СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ КОЖНОГО ЗУДА У БОЛЬНЫХ С ХОЛЕСТАЗОМ Российский патент 1999 года по МПК A61K31/685 G01N33/68 

Изобретение относится к медицине, а именно к клинической гастроэнтерологии. Может найти применение при лечении больных, страдающих кожным зудом при синдроме холестаза. Цель изобретения - устранение кожного зуда (одного из основных клинических симптомов), вызванного синдромом холестаза.

Наиболее ранним и постоянным, а иногда и единственным симптомом синдрома холестаза является локальный или диффузный, умеренный или резко выраженный кожный зуд. В этот период больные часто обращаются к дерматологу или аллергологу. Зуд не снимается симптоматическими (антигистаминными, успокаивающими) препаратами и часто вызывает у больных мучительную бессоницу. Последняя приводит к быстрой утомляемости и снижению роботоспособности.

Считается, что возникновение кожного зуда у больных с холестазом обусловлено накоплением в коже свободных желчных кислот, гидроксигруппы которых не связаны с сульфогруппой или с глюкуроновой кислотой, содержащихся в крови этих больных в повышенном количестве [3].

Известен способ устранения кожного зуда с применением ионообменных смол, в частности холестирамина [1, 2], которые связывают желчные кислоты в просвете кишечника и транзитом выводят их из организма, выключая из энтерогепатической циркуляции. Это приводит к снижению содержания желчных кислот в общем кровотоке, что в свою очередь уменьшает их выведение из организма через кожу и снижает интенсивность кожного зуда.

Предпосылками создания предлагаемого способа устранения кожного зуда явились приведенные ниже факты:
1. Фосфолипиды способны связывать желчные кислоты, инактивируя их солюбилизирующее и раздражающее действия. При этом образуются так называемые липидные мицелярноламеллярные структуры, хорошо растворимые в водной среде.

Лецитины, соли желчных кислот и холестерол являются амфифильными соединениями. Поэтому в водной среде, каковыми являются кровь, желчь и межтканевая жидкость, эти соединения не могут существовать в мономолекулярной форме. Включение молекул липидов в мицеллы желчных кислот и образование смешанных мицел - основная форма взаимодействия желчных кислот и липидов. При образовании смешанных мицелл нерастворимые в воде гидрофобные части молекул включаются во внутреннюю гидрофобную полость мицеллы.

2. Сульфатирование и глюкуронирование желчных кислот с одной стороны уменьшает их токсические свойства, а с другой стороны увеличивает их экскрецию с мочой и фекалиями. Сульфатированные ¹⁴C-холат и ¹⁴C-хенодеоксихолат экскретируются в мочу в 10 - 15 раз быстрее, чем несульфатированные желчные кислоты. Процессы сульфатирования и глюкуронирования желчных кислот, отчасти имеющие место при синдроме холестаза, являются ответной реакцией на токсическое действие избыточных желчных кислот и направлены на усиление выведения их из организма через почки и кишечник, а также на уменьшение их детергентного и раздражающего действия на клетки, ткани и органы. В зависимости от соотношения сульфатированных (глюкуронированных) и несульфатированных (неглюкуронированных) желчных кислот, накапливающихся в коже, и зависит интенсивность кожного зуда.

Таким образом для нейтрализации раздражающего и детергентного действия желчных кислот необходимо провести их сульфатирование и глюкуронирование, а также связать их с фосфолипидами (в частности, с лецитином).

Реализация способа лечения
Предлагаемый способ заключается в нейтрализации желчных кислот, откладывающихся в эпидермисе и вызывающих кожный зуд, путем их сульфатирования и глюкуронирования, а также за счет связывания их лецитином с образованием мицеллярноламеллярных структур, не обладающих раздражающим действием на кожу и солюбилизирующим действием на мембранные структуры клеток.

Способ осуществляют следующим образом. К 10 мл 10%-ного спиртового раствора лецитина и 100 мл вазелинового или растительного масла добавляют 2 мл фосфатного буфера pH 7,4, содержащего 1 мг таурина, 1 мг сульфотрансферазы, 1 мг глюкуронилтрансферазы и 10 мг УДФ-глюкуроновой кислоты, и производят озвучивание с помощью ультразвукового дезинтеграгтора. Полученную эмульсию тонким слоем наносят и втирают в кожу в места с интенсивным зудом и следами расчесов. Для лучшего всасывания составных ингредиентов эмульсии эпидермисом пораженные участки кожи предварительно промывают теплой водой. Эмульсию перед употреблением взбалтывают.

Способ был апробирован на 15 больных с первичным билиарным циррозом печени. Все больные отмечали значительное уменьшение интенсивности кожного зуда вплоть до его полного исчезновения на фоне применения в течение месяца и более предлагаемой эмульсии.

Предложенный способ позволяет облегчить состояние больных: практически снять мучительный кожный зуд, нормализовать сон, сделать кожу более эластичной.

Пример 1. Выписка из истории болезни N 1536/97. Больная И., 42 лет. Наблюдается в ЦНИИ гастроэнтерологии с 1989 года с диагнозом первичный билиарный цирроз печени. Одним из первых клинических признаков, появившихся у больной, был кожный зуд. Больной назначено лечение преднизолоном в дозе 30 мг/сутки, которое проводилось в течение 1 года. В 1991 году преднизолон отменен из-за отсутствия терапевтического эффекта. В 1992 году больной было произведено 3 двухнедельных курса лечения рифампицином с перерывом между курсами 1 месяц. Во время приема рифампицина отмечалось уменьшение кожного зуда. Эффективность от повторного курса была ниже, чем от первого курса лечения рифампицина. Начиная с 1994 года больная получает урсофальк (препарат, содержащий в качестве действующего начала урсодеоксихолевую кислоту). Интенсивность кожного зуда несколько уменьшилась. С 1996 года больная не получает препараты урсодеоксихолевой кислоты в связи с появлением аллергической реакции в виде покраснений, преимущественно на ногах. При очередном поступлении в отделение хронических заболеваний печени института в марте 1997 года больная предъявила жалобы на интенсивный кожный зуд (особенно в вечернее и ночное время), сухость кожи. При осмотре отмечалась сухость кожных покровов, следы расчесов на коже ног, рук и живота. Применение лецитинсодержащей эмульсии, полученной по вышеописанной методике, привело к значительному уменьшению интенсивности кожного зуда. Кожные покровы стали более эластичные, исчезли следы расчесов. Улучшился сон больной.

Пример 2. Выписка из истории болезни N 2476/97. Больная К., 57 лет. Наблюдается в ЦНИИ гастроэнтерологии с 1990 года, когда впервые был выявлен хронический холестатический гепатит, подтвержденный гистологическим исследованием ткани печени. В 1994 году проведено лечение препаратом гептрал (S-аденозил-L-метионин). В 1995 году проводилось лечение преднизолоном с положительным эффектом: снижение уровня билмрубина, уменьшение интенсивности кожного зуда. С 1996 года проводится терапия урсофальком. При очередном поступлении в отделение хронических заболеваний печени института в марте 1997 года больная предъявляла жалобы на интенсивный кожный зуд (особенно в вечернее и ночное время), сухость кожи. При осмотре отмечалась сухость кожного покрова, следы расчесов на коже ног, рук и живота. Применение в течение 2 месяцев лецитинсодержащей эмульсии с ферментами привело к исчезновению кожного зуда и полной нормализации сна. Кожные покровы стали более эластичные, исчезли следы расчетов.

Пример 3. Выписка из истории болезни N 2586/97. Больная Ф., 47 лет. Наблюдается в ЦНИИ гастроэнтерологии с 1989 года, когда впервые был выявлен первичный билиарный цирроз печени, подтвержденный гистологическим исследованием ткани печени. С 1994 года принимает урсольфальк. Поступила в связи с усилением кожного зуда. При поступлении состояние удовлетворительное. Склеры субиктеричны. Кожа гиперпигментирована, сухая, со следами расчесов на животе, руках и ногах. Применение в течение месяца лецитинсодержащей эмульсии с ферментами привело к значительному уменьшению интенсивности кожного зуда и полной нормализации сна. Кожные покровы стали более эластичные, исчезли следы расчесов.

Литература
1. Логинов А.С., Маркова М.Н., Куваева И.Б. и др. Влияние холестирамина на содержание липидов в сыворотке крови у больных с хроническими заболеваниями печени. Терапевтический архив. - 1973, N 2, с. 85 - 95.

2. Логинов А.С., Амиров Н.Ш., Крюкова Л.В., Ярцева А.М. Желчные кислоты сыворотки крови больных с внутрипеченочным холестазом и их изменение при лечении холестирамином. Клиническая медицина. - 1973, N 12, с. 57 - 61.

3. Логинов А.С. Обмен желчных кислот при заболевании печени с внутрипеченочным холестазом Сб.: Механизмы повреждения резистентности, адаптации и компенсации.-Ташкент: 1976, т. 2, с. 51 и 52.

Способ устранения кожного зуда, вызванного синдромом холестаза, проводят за счет удаления раздражающего и детергентного действия желчных кислот, откладывающихся в эпидермисе, путем сульфатирования, глюкуронирования и связывания их лецитином. Для этого готовят эмульсию, состоящую из 10 мл 10%-ного спиртового раствора лецитина; 100 мл вазелинового или растительного масла; 2 мл фосфатного буфера, содержащего таурин, сульфотрансферазу, глюкуронилтрансферазу и УДФ-глюкуроновую кислоту. Все это озвучивают с помощью ультразвукового дезинтегратора. Предложенный способ позволяет облегчить состояние больных - практически снять мучительный кожный зуд, нормализовать сон, сделать кожу более эластичной. 1 з.п.ф-лы.

1. Способ лечения кожного зуда у больных с холестазом, отличающийся тем, что на кожу наносят эмульсию, состоящую из липосом, содержащих в качестве действующего начала лецитин, сульфотрансферазу, глюкуронилтрансферазу и субстрат этого фермента - УДФ-глюкуроновую кислоту. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что эмульсию готовят следующим образом: к 10 мл 10%-ного спиртового раствора лецитина и 100 мл вазелинового или растительного масла добавляют 2 мл фосфатного буфера pH 7,4 содержащего 1 мг таурина, 1 мг сульфотрасферазы, 1 мг глюкуронилтрансферазы и 10 мг УДФ-глюкуроновой кислоты, и производят обработку с помощью ультразвукового дезинтегратора.