РАСТВОРИМАЯ ШИПУЧАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 1999 года по МПК A61K31/60 

Изобретение относится к медицине, а именно к производству готовых растворимых шипучих лекарственных форм противовоспалительных анальгетиков на основе ацетилсалициловой кислоты.

Известна растворимая шипучая лекарственная форма ацетилсалициловой кислоты, содержащая ацетилсалициловую кислоту, лимонную кислоту, карбонаты натрия и водорастворимый сахар, выбранный из ряда: сорбит, маннит, фруктоза, глюкоза, ксилит, сахароза, молочный сахар. Композиция может дополнительно содержать пленкообразующий компонент и связующее [1, 2].

Наиболее близкой к предложенной, является растворимая шипучая лекарственная форма ацетилсалициловой кислоты, содержащая ацетилсалициловую кислоту, органическую кислоту, например, лимонную и/или янтарную кислоту, карбонат и/или бикарбонат щелочного металла и вспомогательное вещество. В качестве вспомогательного вещества композиция содержит поливинилпирролидон с мол.м. 30000 - 200000. Композиция может дополнительно содержать ароматизатор и подсластитель [3].

Настоящее изобретение направлено на решение такой задачи, как создание растворимой шипучей лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты, имеющей более низкое содержание ионов натрия в лекарственной форме. Техническим результатом, который получают при этом, является то, что предложенную лекарственную форму можно с успехом применять пациентам, страдающим различными формами сахарного диабета, гипертонической болезнью и другими патологическими состояниями, требующими ограничения применения ионов натрия.

Решение поставленной задачи достигается тем, что растворимая шипучая лекарственная форма ацетилсалициловой кислоты, содержащая ацетилсалициловую кислоту, лимонную кислоту, янтарную кислоту, карбонат и/или бикарбонат щелочного металла и вспомогательное вещество, в качестве вспомогательного вещества содержит водорастворимый сахар, выбранный из ряда: молочный сахар, глюкоза, сахароза при следующем соотношении компонентов, мас. ч.:
Ацетилсалициловая кислота - 10-20
Лимонная кислота - 6-12
Янтарная кислота - 5-10
Карбонат и/или бикарбонат щелочного металла - 19-40
Водорастворимый сахар - 19-40
Согласно изобретению является предпочтительным, чтобы предложенная растворимая шипучая лекарственная форма ацетилсалициловой кислоты дополнительно содержала аскорбиновую кислоту в количестве 5 - 10 мас. ч. Введение указанного компонента позволяет удовлетворить повышенную потребность организма в витамине С во время гриппозного или псевдогриппозного состояния.

Согласно изобретению предпочтительно, чтобы предложенная лекарственная форма дополнительно содержала связующее вещество - поливинилпирролидон с мол. м. 10000 - 40000 или натрийкарбоксиметил целлюлозу в количестве 0,1- 5 мас. ч. Введение в состав композиции указанных связующих веществ позволяет предотвратить взаимодействие кислотных и щелочных компонентов лекарственной формы с влагой воздуха при хранении.

Является предпочтительным, чтобы предложенная лекарственная форма дополнительно содержала скользящее вещество - фумаровую кислоту или бензоат натрия, в количестве 0,5 - 5 мас. ч. Введение скользящего вещества позволяет прессовать композицию на высокоскоростном таблетирующем оборудовании.

Является предпочтительным также, чтобы предложенная лекарственная форма дополнительно содержала подсластитель, выбранный из ряда: сахарин, сахаринат натрия или аспартам, в количестве 0,1 - 0,8 мас. ч.

Согласно изобретению, также является предпочтительным, чтобы предложенная лекарственная форма дополнительно содержала ароматизатор. В качестве ароматизатора она может содержать ванилин или мятное масло в количестве 0,05 - 0,2 мас. ч.

Введение в состав предложенной композиции лекарственной формы подсластителя и ароматизатора позволяет улучшить органолептические свойства композиции, замаскировав неприятный вкус ацетилсалициловой кислоты.

Предлагаемый состав лекарственной формы и предложенные интервалы соотношений ингредиентов являются оптимальными и обеспечивают получение качественных таблеток шипучей растворимой лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты. Несоблюдение заявляемых количественных соотношений ингредиентов не позволяет достичь положительного эффекта.

Уменьшение содержания ацетилсалициловой кислоты (меньше 10 мас. ч.) приводит к ослаблению фармакологической активности, увеличение (более 20 мас. ч.) к снижению растворимости готовых таблеток.

Уменьшение содержания лимонной кислоты (менее 6 мас. ч.) приводит к сдвигу pH раствора лекарственного средства в область щелочных значений, что нежелательно для пациентов с пониженной кислотностью желудочного сока.

Увеличение содержания лимонной кислоты (более 12 мас. ч.) приводит к сдвигу pH раствора лекарственного средства в область кислых значений, что нежелательно для пациентов с повышенной кислотностью желудочного сока.

Уменьшение содержания янтарной кислоты (менее 5 мас. ч.) приводит к сдвигу pH раствора готового лекарственного средства в область щелочных значений (см. выше), кроме того, приводит к снижению фармакологической активности (см. табл. 3).

Увеличение содержания янтарной кислоты (более 10 мас. ч.) приводит к сдвигу pH раствора готового лекарственного средства в область кислых значений (см. выше), кроме того приводит к усилению побочного действия (снятие спазма гладких мышц сосудистой стенки, перевозбуждение нервной системы).

Уменьшение содержания карбоната и/или бикарбоната щелочного металла (менее 19 мас. ч.) приводит к уменьшению растворимости состава в воде, увеличение содержания карбоната щелочного металла (более 40 мас. ч.) приводит к сдвигу pH раствора готового лекарственного средства в область щелочных значений и увеличению содержания ионов натрия, что нежелательно для пациентов с гипертонической болезнью и диабетом.

Уменьшение содержания водорастворимого сахара (менее 19 мас. ч.), а также увеличение содержания водорастворимого сахара (более 40 мас. ч.) приводит к уменьшению прочности таблетки.

Предлагаемую композицию таблетируют обычным способом, включающим подготовку сырья, получение таблеточной массы, таблетирование.

Были проведены испытания предлагаемого лекарственного средства в экспериментах на животных.

Изучение противовоспалительной активности таблеток предлагаемого лекарственного средства проводилось на белых беспородных половозрелых крысах-самцах. В качестве модели острой воспалительной реакции использована стандартная простагландинзависимая модель воспаления - каррагениновый отек лапы крысы, величину отека регистрировали плетизмометрически с помощью плетизмометра производства фирмы Ugo Basile. Интенсивность отека лап выражали в процентах прироста объема лапы по отношению к исходному объему, который измеряли непосредственно перед началом эксперимента [4]. Результаты эксперимента обработаны статистически и приведены в табл. 3. Статистически обработанные результаты экспериментов показали, что противовоспалительная активность предлагаемых препаратов выше, чем у препарата сравнения (прототип).

Изучение болеутоляющей активности таблеток предлагаемого лекарственного средства проводилось на белых беспородных половозрелых крысах-самцах. О болеутоляющей активности изучаемых препаратов судили по изменению под их влиянием порога болевой чувствительности у животных при электрическом раздражении. Активность изучаемых препаратов оценивали через 30, 40, 50, 60 минут, 2 и 3 часа после их введения по величине порога болевой чувствительности, выраженной в вольтах. Результаты эксперимента обработаны статистически и приведены в табл. 3. Статистически обработанные результаты экспериментов показали, что болеутоляющая активность предлагаемых препаратов выше, чем у препарата сравнения (прототип).

Изучение жаропонижающей активности таблеток предлагаемого лекарственного средства проводилось на белых беспородных половозрелых крысах-самцах. В качестве модели острой лихорадочной реакции использовали стандартную модель - пирогеналовую лихорадку, которую вызывали внутрибрюшинным введением пирогенала. Исследуемые препараты вводили внутрижелудочно зондом одновременно с пирогеналом. Интенсивность лихорадочной реакции оценивали по изменению ректальной температуры крыс, которую регистрировали через 2,5 4 и 5 часов после воспроизведения модели. Статистически обработанные результаты экспериментов показали, что жаропонижающая активность предлагаемых препаратов и препарата сравнения (прототип) находится на одном уровне.

Примеры 1-3.

Приготавливают образцы композиции шипучей лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты путем получения таблеточной массы и прессования ее в таблетки.

Получение таблеточной массы.

Все сухие компоненты (лимонную кислоту безводную, молочный сахар, янтарную кислоту, натрия бикарбонат) измельчают на молотковой мельнице до размера частиц, проходящих сквозь сито с размером отверстий 100 мкм.

В смеситель помещают лимонную кислоту безводную, янтарную кислоту, молочный сахар, натрия бикарбонат. Массу перемешивают в течение 10 минут со скоростью 30 об/мин, затем орошают массу равномерно при перемешивании 30% водным раствором лимонной кислоты, перемешивают еще 10 минут с той же скоростью. После этого массу протирают через сито с размером отверстий 1,20 мм и сушат при температуре 40^oC до остаточной влажности не более 1%. Высушенный гранулят протирают через сито с размером отверстий 1,0 мм. Полученный гранулят в смесителе опудривают ацетилсалициловой кислотой при перемешивании и перемешивают в течение 10 минут.

Получение таблеток.

Готовую таблеточную смесь прессуют на роторной таблеточной машине РТМ-41. Получают таблетки белого цвета плоскоцилиндрической формы. Диаметр таблетки 20,0 мм, средняя масса 2,0 г.

Состав таблетки, технологические и фармакологические свойства приведены в табл. 1, 2 и 3.

Примеры 4 - 6.

Примеры 4 -6 отличаются от примера 1 тем, что перед опудриванием ацетилсалициловой кислотой к таблеточной массе добавляют аскорбиновую кислоту, соотношением компонентов (см. табл. 1), технологическими (см. табл. 2) и фармакологическими (см. табл. 3) свойствами.

Пример 7.

Пример 7 отличается от примера 1 тем, что в таблеточную массу к молочному сахару добавляют глюкозу, а также скользящее вещество - фумаровую кислоту с соотношением компонентов (см. табл. 1), технологическими свойствами (см. табл. 2).

Примеры 8 и 9.

Примеры 8 и 9 отличаются от примера 1 тем, что при опудривании к ацетилсалициловой кислоте добавляют в качестве скользящего вещества натрия бензоат или фумаровую кислоту, соотношением компонентов (см. табл. 1), технологическими свойствами (см.табл. 2).

Примеры 10-12.

Примеры 10-12 отличаются от примера 1 тем, что смесь в смесителе орошают 4%-ным водным раствором поливинилпирролидона с мол. м. 10000-40000 или раствором натрия карбоксиметилцеллюлозы, соотношением компонентов, указанным в табл. 1. Технологические свойства приведены в табл. 2.

Примеры 13 -15.

Примеры 13 - 15 отличаются от примера 1 тем, что в смеситель дополнительно вносят в качестве подсластителя аспартам, сахарин или сахаринат натрия, соотношением компонентов (см. табл. 1), технологическими свойствами (см. табл. 2).

Примеры 16 - 17.

Примеры 16, 17 отличаются от примера 1 тем, что в смеситель дополнительно вносят ванилин или мятное масло в качестве ароматизатора, соотношением компонентов (см. табл. 1), технологическими свойствами (см. табл. 2).

Пример 18.

Пример 18 отличается от примера 1 тем, что в смеситель дополнительно вносят карбонат натрия, соотношением компонентов (см. табл. 1), технологическими свойствами (см. табл. 2).

Пример 19.

Пример 19 отличается от примера 1 тем, что в смеситель дополнительно вносят бикарбонат калия, соотношением компонентов (см. табл. 1), технологическими свойствами.

Пример 20 (прототип).

Пример 20 отличается от примера 10 тем, что не используется молочный сахар, в качестве органических кислот используется смесь лимонной и винной кислот, соотношением компонентов (см. табл. 1), технологическими и фармакологическими свойствами (см. табл. 2 и 3).

Качественные и количественные составы приготовленных образцов таблеток сведены в табл. 1.

Результаты технологических испытаний приготовленных образцов таблеток сведены в табл. 2.

Результаты фармакологических испытаний образцов композиции сведены в табл. 3.

Анализ данных, приведенный в табл. 2 и 3 показывает, что образцы предложенной композиции лекарственной формы при сохранении технологических и органолептических свойств обладают более низким содержанием ионов натрия по сравнению с прототипом, что позволяет применять их больным при диабете, гипертонической болезни и других патологических состояниях, требующих ограничения применения ионов натрия.

Кроме того, из данных табл. 2 и 3 видно, что таблетки растворимой шипучей ацетилсалициловой кислоты по изобретению превосходят таковые по технологическим свойствам (срок годности, прочность на истирание и раздавливание), а также по фармакологическим свойствам (противовоспалительной и болеутоляющей активности).

Литература
1. US патент N 5037657, кл. 424/466, 1991.

2. EPA заявка N 0 219 337, кл. A 61 K 9/46, 1987.

3. US патент N 3136692, кл. 424-44, 1964.

4. Ialenti A., Ianaro A., Moncada S., Di Rosa M. Modulation of acute inflammation by endogenous nitric oxide // Eur. J. Pharmacol. - 1992. - V 211. - P. 177-182.

Изобретение относится к медицине и касается растворимой шипучей лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты. Изобретение заключается в том, что предложенная лекарственная форма ацетилсалициловой кислоты содержит ацетилсалициловую кислоту, лимонную кислоту, янтарную кислоту, карбонат и/или бикарбонат щелочного металла и вспомогательное вещество - водорастворимый сахар, выбранный из ряда: молочный сахар, глюкоза, сахароза при определенном массовом соотношении компонентов. Также состав может дополнительно содержать аскорбиновую кислоту, связующее вещество - поливинилпирролидон с мол.м. 10000-40000 или натрий карбоксиметилцеллюлозы, скользящее вещество - фумаровую кислоту или натрия бензоат, подсластитель - сахарин, натрия сахаринат или аспартам, а также ароматизатор. Изобретение обеспечивает возможность применения лекарственной формы ацетилсалицидовой кислоты пациентам, страдающим различными формами сахарного диабета, гипертонической болезнью и другими патологическими состояниями, требующими ограничения применения ионов натрия. 1 с. и 6 з.п.ф-лы, 3 табл.

1. Растворимая шипучая лекарственная форма ацетилсалициловой кислоты, содержащая ацетилсалициловую кислоту, лимонную кислоту, янтарную кислоту, карбонат и/или бикарбонат щелочного металла и вспомогательное вещество, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательного вещества она содержит водорастворимый сахар, выбранный из ряда: молочный сахар, глюкоза, сахароза, при следующем соотношении компонентов, мас.ч.:
Ацетилсалициловая кислота - 10 - 20
Лимонная кислота - 6 - 12
Янтарная кислота - 5 - 10
Карбонат и/или бикарбонат щелочного металла - 19 - 40
Водорастворимый сахар - 19 - 40
2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит аскорбиновую кислоту в количестве 5 - 10 мас.ч. 3. Лекарственная форма по пп.1 - 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит связующее вещество - поливинилпирролидон с мол.м. 10000 - 40000 или натрий карбоксиметилцеллюлозу в количестве 0,1 - 5 мас.ч. 4. Лекарственная форма по пп.1 - 3, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит скользящее вещество фумаровую кислоту или натрия бензоат в количестве 0,5 - 5 мас.ч. 5. Лекарственная форма по пп.1 - 4, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит подсластитель, выбранный из ряда: сахарин, натрия сахаринат или аспартам в количестве 0,1 - 0,8 мас.ч. 6. Лекарственная форма по пп.1 - 5, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит ароматизатор. 7. Лекарственная форма по пп.1 - 6, отличающаяся тем, что в качестве ароматизатора она содержит ванилин или мятное масло в количестве 0,05 - 0,2 мас.ч.