СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ХЛОР-4-АМИНОЗАМЕЩЕННОГО ПРОИЗВОДНОГО 3(2Н)-ПИРИДАЗИНОНА Российский патент 2003 года по МПК C07D237/22 C07D237/20 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть) Те

Изобретение относится к новому способу получения 5-хлор-4-аминозамещенного производного 3(2Н)-пиридазинона формулы (I) и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей. Соединение формулы (I) обладает антиаритмическими свойствами и предотвращает желудочковые и аурикулярные фибриляции. Предложенный способ включает в себя реакцию 3,4,5-трихлорпиридазина формулы (V) с 3-амино-1-пропанолом, реакцию полученного таким образом соединения формулы (IV) с агентом, подходящим для введения низшей алканоильной группы, реакцию полученного таким образом соединения общей формулы (III), где R означает низший алканоил, с агентом, вводящим отщепляемую галогеновую группу, и реакцию полученного таким образом соединения общей формулы (II), где Х означает галоген, с соединением формулы (VI), и если желательно, превращение полученного таким образом соединения формулы (I) в его кислотную аддитивную соль. Объектами изобретения являются также новые промежуточные соединения формул (IV), (III) и (II). Технический результат: повышение региоселективности процесса получения соединения формулы (I). 4 с. и 14 з.п.ф-лы.

1. Способ получения 5-хлор-4-{ 3-[N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил] -N-метиламино] -пропиламино} -3(2Н)-пиридазинона формулы (I)

и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, включающий в себя реакцию 3,4,5-трихлорпиридазина формулы (V)

с 3-амино-1-пропанолом, реакцию полученного таким образом соединения формулы (IV)

с агентом, подходящим для введения низшей алканоильной группы, реакцию полученного таким образом соединения общей формулы (III)

где R означает низший алканоил,
с агентом, вводящим отщепляемую галогеновую группу, и реакцию полученного таким образом соединения общей формулы (II)

где Х означает галоген,
с соединением формулы (VI)

и, если желательно, превращение полученного таким образом соединения формулы (I) в его кислотную аддитивную соль. 2. Способ по п. 1, который включает реакцию соединения формулы (IV) с агентом, подходящим для введения ацетильной группы. 3. Способ по п. 2, который включает проведение реакции со смесью уксусной кислоты и ацетата натрия. 4. Способ по п. 3, который включает проведение реакции при температуре в интервале от 80 до 120^oС. 5. Способ по п. 1, который включает реакцию соединения общей формулы (III) с агентом, вводящим атом хлора или брома. 6. Способ по п. 5, который включает реакцию соединения общей формулы (III) с бромистым водородом. 7. Способ по п. 6, который включает проведение реакции при температуре в интервале от 80 до 110^oС. 8. Способ по п. 1, который включает реакцию соединения формулы (IV) без очистки с агентом, подходящим для введения низшей алканоильной группы. 9. Способ по п. 1, который включает проведение реакции соединений формул (II) и (VI) в диполярном апротонном растворителе в присутствии кислотосвязующего агента. 10. Способ по п. 9, который включает использование в качестве растворителя ацетона, ацетонитрила или диметилформамида и в качестве кислотосвязующего агента - карбоната щелочного металла, бикарбоната щелочного металла или амина, предпочтительней, триэтиламина или избытка реагента формулы (VI). 11. Способ по п. 1, который включает проведение реакции соединения формулы (V) с 3-амино-1-пропанолом в низшем спирте или диполярном апротонном растворителе в присутствии кислотосвязующего агента. 12. Способ по п. 11, который включает использование в качестве растворителя этанола, ацетонитрила или диметилформамида и в качестве кислотосвязующего агента - карбоната щелочного металла, бикарбоната щелочного металла, органического амина, предпочтительней, триэтиламина или избытка 3-амино-1-пропанола. 13. Способ по п. 12, который включает проведение реакции при температуре в интервале от 50 до 100^oС. 14. 4-(3-Гидроксипропиламино)-3,5-дихлорпиридазин формулы (IV)

15. 4-N-Алканоил-4-N-(3-алканоилоксипропиламино)-5-хлор-3(2Н)-пиридазинон общей формулы (III)

где R означает низший алканоил. 16. 4-N-Алканоил-4-N-(3-алканоилоксипропиламино)-5-хлор-3(2Н)-пиридазинон общей формулы (III) по п. 15, где R означает ацетил. 17. 4-(3-Галогенпропиламино)-5-хлор-3(2)-пиридазинон общей формулы (II)

где Х означает галоген. 18. 4-(3-Галогенпропиламино)-5-хлор-3(2)-пиридазинон общей формулы (II) по п. 17, где Х означает бром.