МАЗЬ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ КОЖИ Российский патент 1999 года по МПК A61K9/06 A61K31/07 

Изобретение относится к медицине и касается создания мази бета-каротина, которая может быть использована для лечения социально-значимой проблемы - воспалительных и аллергических поражений кожи.

Известны способы лечения воспалительных и аллергических поражений кожи веществами различной химической структуры, из которых наиболее известны лекарственные вещества группы стероидных и нестероидных противовоспалительных препаратов (Базисная и клиническая фармакология. Под ред. Б.Катцунга. Пер. с англ. СПб. Невский диалект 1998). Однако многочисленные мази, имеющие в качестве активного ингредиента указанные вещества, имеют много различных недостатков (атрофия кожи, повышенная чувствительность, местные реакции и др.).

Известны также способы лечения воспалительных и аллергических заболеваний кожи мазью Радевит^®, содержащей жирорастворимые витамины A, E, D (Патент RU N 2004234, 1993). Препарат обладает репаративным, смягчающим и противозудным действием, нормализует процессы ороговения, усиливает защитную функцию кожи. Основные показания к применению: профилактика и лечение старения кожи, ихтиоз, себорейный дерматит, неинфицированные раны и язвы, аллергодерматозы вне стадии обострения. Однако Радевит^® противопоказан в остром периоде воспаления, гипервитаминозах A, E и D, а также при беременности.

Известна также мазь Айрол Рош, содержащая в качестве активного вещества витамин A (третиноин, полностью транс-ретиноевая кислота), обладающая отшелушивающим, стимулирующим митотическую активность клеток кожи действием и применяемая преимущественно для лечения угрей обыкновенных, с преобладанием комедонов (СПРАВОЧНИК ВИДАЛЬ "Лекарственные препараты в России" © ЗАО "АстраФармСервис" 1998).

Однако препарат не обладает выраженными противовоспалительным и антиаллергическим действием, а также имеет ряд противопоказаний к применению (острые воспалительные поражения кожи, ожоги, беременность). Препарат следует применять с осторожностью у больных, чья работа связана с длительным пребыванием на солнце, а также у лиц, которые в силу наследственности отличаются большой чувствительностью к свету и имеют склонность к кожным поражениям под воздействием солнечного света. При рентгенотерапии мазь может усиливать раздражение и покраснение кожи.

Известна мазевая композиция для лечебных и косметический целей, содержащая: липиды, β- каротин, витамин C, хинозол, гидрокарбонат натрия, полиэтиленсилан, полиглицерин и воду (Патент RU, 2082386, A 61 K 7/00, 1997).

Действие известной мази основано на включении β- каротина в липидные мембраны, что обеспечивает доставку витамино-лечебных добавок во внутренние слои кожного покрова.

Известная мазь обладает смягчающим, увлажняющим и заживляющим действием, однако при аллергических заболеваниях она малоэффективна.

Известна композиция, содержащая в качестве активного вещества β- каротин в количестве 0,001-10% и носитель. Композиция используется в виде крема, геля, лосьона, пены, аэрозоля и для перорального применения в виде суспензий, таблеток, капсул. Композиция используется, в основном, для ингибирования образования черных угрей из-за избытка окисленных жиров (Патент Fr, 2558372, A 61 K 31/07, 1985). Однако при лечении воспалительных и аллергических поражений кожи ее эффективность является недостаточной.

Задачей настоящего изобретения является разработка мази, содержащей β- каротин для эффективного лечения воспалительных и аллергических поражений кожи.

Поставленная задача решается описываемой мазью для лечения воспалительных и аллергических поражений кожи, содержащей β- каротин 1-8% и 0,5-1,5% облепихового масла и фармацевтического носителя. В качестве носителя использовалась смесь, содержащая в 1 мл носителя - 0,1 мл воды, 0,7 мл 8% метилцеллюлозы, 0,2 мл пропиленгликоля. Конкретный состав носителя может быть изменен в зависимости от требуемой консистенции. Состав готовят путем смешения наполнителя с бета-каротином и облепиховым маслом либо путем предварительного смешения облепихового масла с наполнителем и затем добавлением бета-каротина.

Эффективность заявленной мази основана на том, что в присутствии облепихового масла в количестве 0,5-1,5%, β- каротин обладает более выраженным антиаллергическим и противовоспалительным действием.

Использование в качестве компонента состава мази облепихового масла определяется прежде всего усилением фармакологической активности бета-каротина, а также улучшением химико-фармацевтических свойств заявленной мази. За пределами как нижнего, так и верхнего значения содержания каждого из компонентов эффективность заявленной мази снижается до уровня прототипа.

Ниже приведены эксперименты предложенной мази при заявленном соотношении. Поскольку в заявленном материале компонентов эффективность мази одинакова, то приведены данные экспериментов при среднем значении содержания компонентов.

Модель ПАФ-индуцированного отека у крыс
В эксперименте использовались белые беспородные крысы-самцы весом 200-300 г. Полный адъювант Фрейда (ПАФ) вводился субплантарно по 0,1 мл в правую лапу. Исследуемые мази, в том числе и заявленная мазь (содержащая бета-каротин 5% и облепиховое масло 1%, носитель 94%) наносились тонким равномерным слоем непосредственно после введения флогогенного агента. Объем лап измерялся через 24 часа после инициации процесса с помощью плетизмометра. Величину относительного отека рассчитывали по формуле:
(П-Л/Л)•100%,
где П - объем правой лапы; Л - объем левой лапы.

Эффект терапевтического воздействия мази оценивали по степени угнетения воспалительной реакции (выраженный в %) по сравнению с контролем (не леченные животные), 5% мазью - прототипом, 5% мазью облепихового масла, а также с эталоном - 10% мазью индометацина и аналогом - 0,05% мазью Aйрол^® Рош. Результаты исследования представлены ниже.

Торможение ПАФ индуцированного отека (в %) под влиянием 5% мази прототипа; заявленной 5% мазью бета-каротина, содержащей 1% облепихового масла; 10% мази индометацина; 0,05% мази Айрол^® Рош; 5%-го облепихового масла.

Контроль - 0%
5% мазь бета-каротина - прототип - 20%^*
5% мазь бета-каротина, содержащая 1% облепихового масла, носитель - 94% - 26%^*
10% мазь индометацина - 28%^*
0,05% мазь Айрол^® Рош - 0%
5% облепиховое масло, носитель 95% - 5%
Примечание: ^* - p<0,05 по сравнению с контролем
Таким образом, 5% мазь бета-каротина, содержащая 1% облепихового масла, обладает выраженным противовоспалительным действием на модели ПАФ индуцированного отека, сравнимым с действием эталонного препарата - индометацина. 0,05% мазь Айрол^® Рош на этой модели воспаления не оказывает противовоспалительного действия, а мазь по прототипу, обладает меньшей эффективностью.

Модель каррагенин-индуцированного отека у крыс
В эксперименте использовались белые беспородные крысы-самцы весом 200-300 г. В правую лапу крыс субплантарно по 0,1 мл вводился 2% раствор каррагенина. Схема, условия проведения эксперимента и исследуемые вещества были аналогичны описанным выше (см. Модель ПАФ индуцированного отека у крыс). Измерение объема лап проводилось через 3 после введения каррагенина. Результаты исследования представлены ниже.

Торможение каррагенин-индуцированного (в %) отека под влиянием 5% мази прототипа, заявленной 5% мазью бета-каротина, содержащей 1% облепихового масла, 10% мази индометацина, 0,05% мази Айрол^® Рош, мази, содержащей облепиховое масло 5%, носитель - остальное.

Контроль - 0%
5% мазь бета-каротина - прототипа - 12%^*
5% мазь бета-каротина, содержащая 1% облепихового масла, носитель - 96% - 19%^*
10% мазь индометацина - 30%^*
0,05% мазь Айрол^® Рош - 2%
5% облепиховое масло, носитель 95% - 5%
Примечание: ^* - p<0,05 по сравнению с контролем
Таким образом, 5% мазь бета-каротина, содержащая 1% облепихового масла, обладает противовоспалительным действием на модели каррагенин индуцированного отека. Однако этот эффект является менее выраженным, чем у 10% мази индометацина, но более выраженным, чем у мази-прототипа, и мази, содержащей только облепиховое масло, 0,05% мазь Айрол^® Рош на этой модели, как и при ПАФ индуцированном отеке не оказывает противовоспалительного действия.

Модель реакции пассивной кожной анафилаксии у крыс
В эксперименте использовались белые беспородные крысы-самцы весом 200-300 г.

Получение сыворотки с реагиноподобными антителами. Животные получают внутрибрюшинно 1 мл смеси, содержащей 100 мкг овальбумина и 30 мг гидрата окиси алюминия. Через 10 дней животных анестезировали эфиром и забирали у них кровь, из которой готовили сыворотку, содержащую антитела в разведении 1:64.

Полученную сыворотку вводили внутрикожно в области спины животного. Место инъекции обрабатывали мазями исследуемых лекарственных веществ один раз в сутки (два раза в ходе эксперимента). Через 48 ч животным в хвостовую вену вводили разрешающую дозу антигена и красителя (синьки Эванса). После этого через 1 час животных забивали и вырезали участки кожи спины в месте инъекции сыворотки. Интенсивность реакции пассивной кожной анафилаксии оценивали по диаметру образовавшегося пятна. Результаты эксперимента статистически обрабатывали.

Эффективность исследуемого препарата на данной модели оценивали, сравнивая интенсивность реакции пассивной кожной анафилаксии у животных опытной и контрольной групп.

Результаты исследования представлены ниже.

Торможение реакции пассивной кожной анафилаксии (в %) под влиянием 5% мази прототипа, заявленной 5% мазью бета-каротина, содержащей 1% облепихового масла, 10% мази индометацина, 0,05% мази Айрол^® Рош и 5%-го облепихового масла.

Контроль - 0%
5% мазь бета-каротина - прототип - 40%^*
5% мазь бета-каротина, содержащая 1% облепихового масла, носитель - 94% - 98%^*
10% мазь индометацина - 89%^*
0,05% мазь Айрол^® Рош - 55%^*
5% облепиховое масло, носитель - остальное - 8%
Примечание: ^* - p<0,05 по сравнению с контролем
Таким образом, заявленная мазь обладает более выраженным антиаллергическим действием по сравнению с прототипом на модели реакции пассивной кожной анафилаксии.

Испытаны также мази с нижним и верхним значением компонентов, полученные результаты аналогичны, приведенным выше.

Способ отработан на 60 белых беспородных крысах самцах. Все результаты исследования обработаны с помощью методов вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента-Фишера. Было показано, что заявленная мазь тормозит развитие каррагенин и ПАФ индуцированных отеков лап крыс и проявлений реакций пассивной кожной анафилаксии. Из анализа этих эффектов следует, что β- каротин в виде 1-8% мази, содержащей дополнительно 0,5-1% облепихового масла и в качестве носителя смесь метилцеллюлозы, пропиленгликоля и воды, предпочтительно: 0,1 мл воды, 0,7 мл 8% метилцеллюлозы и 0,2 мл пропиленгликоля на 1 мл носителя, обладает противовоспалительным и антиаллергическим действием. Согласно рекомендациям Фармакологического комитета МЗ России по экспериментальному изучению противоаллергической активности фармакологических препаратов можно сделать выводы о наличии у исследованной мази противовоспалительной и антиаллергической активности на основании того, что она подавляет каррагенин и ПАФ индуцированные отеки и реакции пассивной кожной анафилаксии более эффективно, чем мазь - прототип, а, кроме того заявленная мазь сравнима по своему терапевтическому действию с эталоном (индометацином).

Способ лечения заявленной мазью оказался простым и эффективным и, по существу, новым на сегодняшний день методом лечения воспалительных и аллергических заболеваний кожи. Данные об эффективности заявленной мази тормозить каррагенин и ПАФ индуцированные отеки, реакцию пассивной кожной анафилаксии получены нами впервые. Учитывая многочисленные данные о безопасности этого препарата можно говорить о том, что предложенная нами мазь окажется в арсенале остро необходимых средств, используемых для лечения воспалительных и аллергических заболеваний кожи.

Изобретение относится к медицине, а именно касается создания мази для лечения воспалительных и аллергических поражений кожи. Сущность изобретения состоит в том, что мазь содержит бета-каротин - 1 - 8%, облепиховое масло - 0,5 - 1,5% и в качестве носителя содержит суспензию метилцеллюлозы и пропиленгликоля в воде. Мазь подавляет каррагенин и ПАФ индуцированные отеки, а также реакцию пассивной кожей анафилаксии.

Мазь для лечения воспалительных и аллергических поражений кожи, содержащая бета-каротин и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит облепиховое масло, в качестве носителя содержит суспензию метилцеллюлозы и пропиленгликоля в воде при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Бета-каротин - 1 - 8
Облепиховое масло - 0,5 - 1,5
Носитель - Остальное