СУЛЬФОНАМИДОКАРБОКСАМИДЫ, ИХ ГИДРАТЫ И ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 1999 года по МПК C07D211/26 C07D265/06 A61K31/18 A61K31/435 

Изобретение касается новых сульфонамидокарбоксамидов формулы

где X является группой формулы X¹ или X²

T является CH₂ или O,
R¹ является водородом или -COO низшим алкилом;
R², R¹¹ и R²¹ обозначают водород;
Y является водородом;
A обозначает низший алкил; фенил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, трифторметильной группой, группой -COOH или -COO-низшим алкилом, трифторметоксигруппой, цианогруппой, циклопентилом, фенилом, CONH₂, тетразолилом; нафтил, гетероцикл, в том числе гетероарил, состоящий из одного или двух колец, содержащие по меньшей мере один атом азота, и которые могут нести заместители, такие как низший алкил;
Q является водородом, низшим алкилом, незамещенным или замещенным гидроксилом, -COOH или -COO-низшим алкилом;
M является группой M¹ или M² формул

где R³ представляет собой водород, низший алкил или акленил, фенил, гетероарил, состоящий из 6-членного кольца с одним атомом азота, C₃-C₆-циклоалкил, низший алкил, замещенный C₃-C₆-циклоалкилом, фенилом, необязательно замещенным галогеном или низшим алкоксилом, гетероарилом, состоящим из 6-членного кольца с одним атомом азота;
R₄ обозначает водород или низший алкил;
R⁵ обозначает водород, низший алкил или необязательно, связанный через низший алкилен COOH, COO-низший алкил, низший алканоил, OH, низший алканоилокси, низший алкоксил, фенил-низший алкоксил, CONH₂, NHCOO-низший алкил, CONHCH₂CH₂OH, CONHOH, CONHOCH₃, CONHO-бензил, CONHSO₂-низший алкил, CONHCH₂CH₂-фенил, который может быть замещен двумя OH-группами, CONH-циклоалкил, NH₂, NHCOO-бензил, NHSO₃H, (NHSO₂ или NHSO₃)-низший алкил, NH-низший алканоил, NHCOCOOH, NHCOCOO-низший алкил, NH-циклоалкил, NH-(3,4-диоксо-2-оксициклобут-1-енил), NH-[2-низший-(алкокси или -алкенилокси)-3,4-диоксоциклобут-1-енил], NHCH₂-гетероарил, NHCOCO-(фенил или низший алкил), NHCOCH₂Cl, NHCOCH₂O-фенил, NHCOCH₂-фенил, NHCO-арил или гетероарил, состоящий из 6-членного кольца с одним или двумя атомами азота, причем один такой атом азота может быть в виде N-оксида, NHPO₃(R⁹, R¹⁰), гетероарил или необязательно разомкнутый кислородом -CON(CH₂)_4-9;
R⁹ и R¹⁰ обозначают водород, низший алкил или фенил;
N(R⁶) - бензиламино или -N(CH₂)_4-9;
а также гидраты и их физиологически приемлемые соли.

Кроме того, изобретение касается способа получения вышеуказанных соединений, фармацевтической композиции, содержащей эти соединения, а также использование этих соединений для получения фармацевтической композиции.

Примерами физиологически пригодных солей соединения формулы I являются соли с физиологически приемлемыми минеральными кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, сернистая или фосфорная кислота; или с органическими кислотами, такими как метансульфокислота, n-толуолсульфокислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота. Соединения формулы I с кислыми группами, такими как карбоксигруппа, могут образовать также соли с физиологически пригодными основаниями. Примерами таких солей являются соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, соли аммония и алкиламмония, как, например, соли натрия, калия, кальция или тетраметиламмония. Соединения формулы I могут также иметь форму амфотерных ионов.

Соединение формулы I могут быть также сольватированы, в частности гидратированы. Гидратация может осуществляться в ходе способа получения или появляться постепенно как следствие гигроскопических свойств вначале безводного соединения формулы I.

Соединение формулы I содержит по меньшей мере два асимметричных атома C и поэтому могут быть представлены в виде смеси диастереометров или в виде оптически чистого соединения.

В рамках изобретения выражение "низший" обозначает группы, содержащие 1-6, предпочтительно 1-4, атомов углерода. Так, низший алкил обозначает группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие 1-6, предпочтительно 1-4, атомов углерода, как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, 2-бутил и пентил. Примером для низшего алкенила является аллил.

Фенил и 1- или 2-нафтил при определенных условиях может нести один или несколько заместителей, таких как галоген, например хлор, или низший алкил или алкокси, например CH₃, трет-бутил, OH, OCH₃, фенил, CF₃, OCF₃, циклопентил, CN, COOH, COOCH₃, COOC₂H₅, CONH₂ или тетразолил.

Гетероарилгруппами являются 5-10-членные ароматические группы, состоящие из одного или 2 колец и содержащие по меньшей мере один атом азота. Примерами этих групп являются 2-, 3- или 4-пиридил, также в виде их N-оксидов, тетразолил, оксидиазолил, пиразинил и хинолил. Они могут быть замещены, например, низшим алкилом, таким как, например, CH₃, или галогеном, как, например, хлором.

Циклоалкильные группы содержат 3-6 атомов углерода. Примерами являются циклопропил, циклопентил и циклогексил.

Гетероциклил обозначает 5-10-членные неароматические, частично или полностью насыщенные группы, как, например, тетрагидрохинолил, содержащие 1 или 2 кольца, и по меньшей мере один гетероатом, например, один атом азота и при определенных условиях замещенные одним или несколькими заместителями, как, например, низшим алкилом, например, метилом.

Примерами групп N(CH₂)_4-9, необязательно разомкнутых O, являются гексагидроазепин и морфолин.

Примерами соединений формулы I являются те соединения, где: X является группой X¹, в которой R¹ и R² обозначают водород, Y обозначает водород, A, Q имеют значения, указанные выше, M обозначает группу M¹, в которой R³ и R⁴ имеют значения, указанные выше, причем, если Q, R³ и R⁵ одновременно обозначают водород, то R⁴ не может быть водородом; R⁵ обозначает водород, низший алкил или необязательно связанный через низший алкилен COOH, COO-низший алкил, OH, низший алканоил, низший алканоилокси, NH₂, NHCOO-низший алкил, NHSO₃H, (NHSO₂ или NHSO₃)-низший алкил, NH-низший алканоил, NHCOCOOH, NHCOCOO-ниший алкил или NHPO₃(R⁹, R¹⁰), или в случае, если Q не обозначает H, то M также может быть группой M², в которой N(R⁶) обозначает N(CH₂)_4-9.

Другими примерами соединений формулы I являются те соединения, где Y обозначает H, X является группой X² и M является группой M¹ или M².

Предпочтительными являются соединения, где A обозначает нафтил, метилхинолил, метилтетрагидрохинолил, метил, пиридил или фенил, замещенный трет-бутилом, трифторметильной группой, фенилом, циклопентилом, группой -COOH, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, трифторметоксигруппой, CN, CONH₂ или тетразолилом.

Предпочтительны соединения, где Q обозначает H, CH₃, CH₂COOH, CH₂CH₂OH или CH₂COOC₂H₅.

Предпочтительными являются также соединения, где X обозначает группу X¹, T обозначает CH₂, один из R¹ обозначает H или COO-(метил, этил, изобутил или трет-бутил), а R² обозначает H.

Другой предпочтительной группой соединений являются соединения, где X обозначает группу X¹, T обозначает O, один из R¹ обозначает H или COOC₂H₅, R² обозначает H.

Кроме того, предпочтительны соединения, где X обозначает группу X² и R¹¹ и R²¹ обозначают H.

Предпочтительны также соединения, где M обозначает группу M¹, R³ обозначает H, CH₃, пропил, изопропил, бутил, пентил, аллил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, а R⁴ обозначает H, изопропил, 2-бутил, изобутил, и соединения, где R⁵ имеет значения R⁵⁰, или -CH₂R₅₀, или -CH₂CH₂R⁵⁰, где R⁵⁰ обозначает H, OH, COO-(H, CH₃ или C₂H₅), NHCOOCH₃, CONH₂, COCH₃, NHCOCH₃.

Кроме того, предпочтительны соединения, где M обозначает группу M² и N(R⁶) обозначает гексаметиленимино.

Примерами предпочтительных соединений также являются:
N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил] метил]-N2-(2-нафтил-сульфонил)- L-аспаригинил]-N-циклопропилглицин,
(S)-[[3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2-(нафталин- 2-сульфониламино)пропионил]циклопропиламино]пропионовая кислота,
[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил]-2-(4- трифторметилфенилсульфониламино)пропионилциклопропиламино]уксусная кислота.

Примерами других предпочтительных соединений являются соединения, представляющие собой:
(S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил]-N1-карбоксиметил-N1- циклопентил-2-(нафталин-2-сульфониламино)сукцинамид,
(S)-3-[(S)-2-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2-(нафталин-2- сульфониламино)пропионил]пропиламиноуксусную кислоту,
N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил] метил] -N2-(2-нафтил-сульфонил)-L- аспарагинил]-N-(o-хлорбензил)глицин,
[2-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидинил-3-илметил-карбамоил] 2-(нафталин- 2-сульфониламино)пропионил]бутиламино]этил]оксаминовую кислоту,
(S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил] -N1-бутил-2- (нафталин-2-сульфониламино)-N1-(2-сульфоаминоэтил)сукцинамид,
[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] 2- (4-трет-бутилфенилсульфониламино)-пропионилциклопропиламино]уксусную кислоту.

Предпочтительны также соединения, представляющие собой:
3-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илкарбамоил] -2- (4-карбамилфенилсульфониламино)пропионил]циклопропиламино]пропионовую кислоту.

(S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил-2- (нафталин-2-илсульфониламино)-N1-[2-пиразин-2-илкарбониламино)этил] сукцинамид,
(S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил-N1- [2-(3,4-диоксифенил)этилкарбамоилметил] -2-(2-нафтилсульфониламино)сукцинамид.

Кроме того, предпочтительны следующие соединения:
2-[(S)-2-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] -1-[циклопропил (2-этоксикарбонилэтил)карбамоил]этилсульфамоил]бензойная кислота,
3-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илкарбамоил] -2-4-цианофенилсульфониламино)пропионил]циклопропиламино]пропионовая кислота,
(S)-N(4)-[4-(аминоиминометил)морфолин-2-илметил] -N(1)-циклопропил-N(1)- (тетразол-5-ил)этил]-2-(нафталин-2-илсульфонил)сукцинамид,
сложный этиловый эфир [[(S)-3-[4-(аминоиминометил)морфолин-2-илметилкарбамоил] -2-(нафталин-2- илсульфонил)пропионил] циклопропиламино]ускусной кислоты,
[[(S)-3-[4-(аминоиминометил)морфолин-2-илметилкарбамоил] -2-(нафталин- 2-илсульфонил)пропионилциклопропиламино]уксусная кислота,
2-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2-(нафталин- 2-илсульфониламино)пропионил] циклопропиламино] этилсульфаминокислота,
(S)-N4-[(S)-1(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил] -N1(2-хлорацетиламиноэтил)- N1-циклопропил-2-(нафталин-2-илсульфониламино)сукцинамид,
(S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил-2- (нафталин-2-илсульфониламино)-N1-(2-феноксиацетиламиноэтил)сукцинамид,
(S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил-2- (нафталин-2-илсульфониламино-N1-[2-(2-оксо-2-фенилацетиламино)этил] сукцинамид,
(S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил-2- (нафталин-2-илсульфониламино)-N1-[2-(2-оксопропиониламино)этил]сукцинамид,
(S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил-2- (нафталин-2-илсульфониламино)-N1-[2-(пиридин-3-илкарбониламино)этил]сукцинамид,
(S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил-2- (нафталин-2-илсульфониламино)-N1-[2-(1-оксиникотиноиламино)этил]сукцинамид.

Вышеохарактеризованные сульфонамидокарбоксамиды обладают свойством подавлять амидолитическую активность тромбина.

Соединения формулы I могут быть получены известным способом, заключающимся в том, что
а) кислоту формулы

подвергают взаимодействию с амином формулы
Q - NHCH₂ - X
или его солью, используя защиту функциональных групп, содержащихся в группах A, Y и M (во II) и Q (в III) или
б) амин формулы

где X³ является группой X³¹ или X³².

подвергают взаимодействию с амидинирующим агентом и
в) при необходимости реакционноспособную группу, содержащуюся в группе M или Q соединения формулы I, превращают в другую функциональную группу;
г) при необходимости соединение формулы I превращают в физиологически пригодную соль или соль соединения формулы I превращают в свободную кислоту или основание.

Целесообразно процесс взаимодействия кислоты II вести в растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ) или хлористый метилен, в присутствии основания, такого как, например, 4-этилморфолин, триэтиламин, этилдиизопропиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ), используя соль соединения формулы III, например, трифторацетат, бисульфит, нитрат, гидрохлорид или гидройодид, и бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат (БОФ), при комнатной температуре. Содержащиеся в соединениях II и III промежуточно защищаемые функциональные группы, как, например, COOH, NH₂ и OH могут быть защищены в виде низших алкилOCO-групп, бензилOCO- или азидогрупп или соответственно бензилоксигрупп. Расщепление защищенной карбоксигруппы, как, например, COOCH₃ или COOC₂H₅, для получения COOH может осуществляться гидроокисью натрия в этаноле. Перевод бензилOCONH- или N₃-группы в свободную аминогруппу можно осуществлять путем каталитического (Pd/C) гидрирования в этаноле.

По варианту способа б) соединение IV в растворителе, таком как, например, ДМФ или метанол, в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, подвергают взаимодействию с формамидинсульфокислотой или 3,5-диметил-1-пиразолилформамидинийнитратом, предпочтительно при температуре до 50^oC.

В качестве функциональных превращений по варианту в) можно назвать следующие:
1. Омыление группы сложного эфира, как, например, этоксикарбонила, например, в этаноле или метаноле с помощью основания, как, например, водным NaOH, или омыление группы сложного эфира, как, например, ацетокси, например, в ТГФ с помощью основания, например, водным LiOH.

2. Гидрирование двойной связи в алкиленгруппе, например в этаноле и воде в присутствии Pd/C.

3. Гидрирование арилгруппы до получения соответствующих циклоалкилгрупп, например, в этаноле в присутствии уксусной кислоты и Рd/C.

4. Расщепление простого эфира, такого как, например, простого бензилового эфира до получения соответствующего спирта, например, с помощью раствора трибромида бора в хлористом метилене.

5. Этерификация спирта, например, низшим алкилгалогенидом, например метилйодидом, в присутствии раствора ДБУ в ТГФ.

6. Превращение карбоновой кислоты в амид карбоновой кислоты путем реакции с амином, таким как, например, морфолин, например, в ДМФ в присутствии БОФ и 4-этилморфолина.

7. a) Преобразование при необходимости амина в четвертичное производное кислоты, например, путем реакции с 3,4-бис(2-пропенилокси)-3-циклобутен-1,2-дионом в ТГФ при температуре 0^oC.

b) Каталитическое отщепление 2-пропенилгруппы от полученного в a) четвертичного производного кислоты, например, с помощью палладий (II)-ацетата в ацетонитриле и воде в присутствии триэтилфосфита и затем натрий-2-этилкапроната.

N-Сульфирование аминокислоты формулы II могут быть получены путем реакции соответствующего реакционноспособного производного сульфокислоты, как, например, сульфохлорида A-SO₂Cl, с соответствующим промежуточно защищенным производным аминокислоты HN(Y)-M-COO-трет-бутилом, как, например, описано в EP-468231A. Расщепление сложного трет-бутилового эфира для получения требуемой кислоты II можно осуществить трифторуксусной кислоты в CH₂Cl₂ или соляной кислотой в этилацетате.

Кроме того, можно получить аминокислоты II, где M является группой M¹ по следующей схеме реакции (1), (2), (3);


где tBu = трет-бутокси; Boc = трет-Bu-OCO

Реакцию (1)можно проводить в растворителе, таком как, например, толуол, при повышенной температуре. Реакцию (2) целесообразно проводить, как вышеописанную реакцию II с III. Реакцию VI -> VII осуществляют таким образом, что сначала полученную в VI Boc-группу отщепляют от атома N, например, в ацетонитриле или диоксане, n-толуолсульфокислотой, и полученное соединение преобразуют сульфохлоридом A-SO₂Cl в диоксане. Гидролиз сложного эфира VII для получения кислоты II можно осуществить с помощью трифторуксусной кислоты в хлористом метилене.

Получение сложного эфира VII, в котором R⁵ является тетразолилом, проходит через соответствующий сложный эфир, в котором R⁵ обозначает циано. Превращение цианогруппы в тетразолилгруппу можно осуществлять в ДМФ с помощью хлорида аммония и азида натрия.

Исходные гуанидины III, в которых X является группой X¹ и R¹, R² и Q являются H, могут быть получены, как описано в EP-468231A, например, исходя из 3-пиколиламина или 2-аминометил-4-бензилморфолина в зависимости от того, желательны ли гуанидины III с T=CH₂ или T=O. Получение оптически активного гуанидина III можно проводить, как описано в примере 36B. N-(3-пиридилметил)бензамид гидрируют в присутствии Pd/C в этаноле и соляной кислоте для получения (RS)-N-пиперидин-3-илметилбензамида. Путем солеобразования с D-миндальной кислотой в хлористом метилене после добавления простого диэтилового эфира может кристаллизоваться соль миндальной кислоты и (R)-N-пиперидин-3-илметилбензамида. Эта соль затем может подвергаться амидинированию в ДМФ триэтиламином и формамидинсульфокислотой. Путем нагревания раствора полученной соли в концентрированной соляной кислоте может получаться (S)-гуанидин формулы III, где X является группой X¹ и Q=R¹=R²=H.

Гуанидин III, где X=X² и Q, R¹¹ и R²¹ означают H, можно получать аналогично соединению, где X=X¹, T=CH₂ и Q, R¹ и R² означают H, например, по следующей схеме реакции (4) и как описывается в нижеследующем примере 67 а) б):

Гуанидины III, где один из R¹ и R² или R¹¹ и R²¹ означают H, могут получаться, например, через соединения типа VIII, IX, X по следующей схеме реакции (S) и как описывается в примере 48 а) б) в):

Таким образом амин III в гексане и воде преобразуется с помощью тетрабутиламмонийгидросульфата и 1H гидроокиси натрия и затем с помощью бензилхлорформиата. Из полученного соединения IX Boc-группа отщепляется раствором соляной кислоты в уксусном эфире. Продукт переводится в ДМФ триэтиламином в формамидинсульфокислотой в соединение X. Для защиты амидиногруппы в соединении X последняя преобразуется, например, в хлористом метилене с помощью сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Путем гидрокаталитического отщепления Z-группы получают производное пиперидина III, где X является группой X¹ и один из R¹ и R² является этоксикарбонилом. Аналогичным образом можно получить соответствующее производное морфолина III (T=O).

Для защиты амидиногруппы, полученной в гуанидине III, Boc-группой можно гуанидин типа X преобразовать с помощью ди-трет-бутилдикарбоната (вместо сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты) в диоксане.

Гуанидины III с Q≠H могут быть получены, например, следующими реакциями (6) и (7), как описывается в нижеследующем примере 9 от а) до г):


Гуанидины III с Q≠H и T=O получают путем а) преобразования 2-аминометил-4-бензилморфолина (J. Med.Chem. 33, 1990, 1406-1413) дитрет-бутилдикарбонатом в диоксане,
б) преобразования полученного BOC-защищенного амина посредством NaH и бромида Q-Br в ДМФ,
в) отщепления бензилгруппы в полученном продукте путем гидрирования в этаноле в присутствии Pd/C, и
г) амидинирования полученного производного морфолина, как описано выше для соединения IV, и отщепления Boc-группы.

Исходные амины IV получают, например, следующей реакцией (8), где W является защитной группой, как, например, Boc или Z.

Для получения соединения IV, где Q≠H, первичный амин XII [может быть получен из 3-гидроксиметилпиперидина, как описывается в EP-468231A и в нижеследующем примере 12 от а) до ж)] преобразуется в растворителе, таком как, например, хлористый метилен, во вторичный амин XIII с помощью основания, как, например, основания Гюнига и бромида Q-Br. Затем кислота II реагирует с этим амином XIII (как описано в вышеуказанной реакции II+III). После чего защитную группу Boc отщепляют с помощью трифторуксусной кислоты в хлористом метилене, n-толуолсульфокислоты в ацетонитриле или раствора хлористого водорода в этилацетате. Отщепление защитной группы Z осуществляют путем гидрирования в этаноле в присутствии Pd/C. Для получения соединения IV, где Q= H, кислота II реагирует с амином XII (вместо XIII).

Получение исходного амина IV, в котором M является группой M¹ и R⁵ является NHCOCOO-низшим алкилом, осуществляется через соединение формулы IV, в которой R⁵ обозначает азидогруппу. Преобразование азидо в NHCOCOO-низший алкил может осуществляться путем каталитического гидрирования Pd/C в метаноле), затем путем преобразования полученной аминогруппы в NHCOCOO-низший алкил путем реакции с моно(низшим)алкиловым эфиром хлорангидрида щавелевой кислоты в присутствии пиридина в метиленхлориде. Если вместо моно(низшего)алкилового эфира хлорангидрида щавелевой кислоты используется пиразинкарбоновая кислоты в присутствии основания Гюнига в метиленхлориде, то получают соединение IV, в котором M=M¹ и R⁵=NHCO-пиразинил.

Кроме того, некоторые из нижеследующих примеров содержат подробные сведения относительно получения определенных соединений формул II, III и IV. Соединения формулы III, в которой X является группой X¹ и по меньшей мере один из R¹, R² и Q не является H, или в которой X является группой X², а также соединения формулы IV, в которой M является группой M¹ или у случае если X³ является группой X³², или если X является группой X³¹ и одновременно Q не является H и/или если A является алкилом, то M также может быть группой M², являются новыми и в качестве таковых также являются предметом настоящего изобретения.

Соединения формулы I, их сольваты и соли замедляют скопление тромбоцитов, вызванных тромбином, а также вызванное тромбином свертывание фибриногенов в плазме крови. Указанные соединения влияют как на образовавшиеся тромбоциты, так и на плазматическое свертывание крови. Таким образом, они предотвращают, в частности, возникновение тромбов при свертывании, а также тромбов, снабженных тромбоцитами, и могут использоваться в борьбе с болезнями, как, например, тромбозом, апоплексией, инфарктом, воспалением и атеросклерозом, а также для их профилактики. Кроме того, эти соединения воздействуют на опухолевые клетки и предотвращают образование метастаз. Таким образом, они могут использоваться также как противоопухолевые средства.

Различная степень подавления тромбина и других серин-протеаз достигнута благодаря возможно высокой специфичности указанных соединений и тем самым предотвращения возможных побочных явлений. Наряду с другими испытанными серин-протеазами для оценки общей массы специфичности соединения было принято соотношение подавления трипсина к подавлению тромбина (q в нижеследующей таблице), так как трипсин, как самая неспецифичная серин-протеаза, может легко подавляться самыми различными ингибиторами. Для сравнения подавления тромбина и трипсина, несмотря на использование различных субстратов, в качестве подавления была установлена константа подавления K_i, независимая от концентрации субстрата и фермента.

Для доказательства подавления каталитической активности вышеуказанных протеаз могут использоваться специфические хромогенные субстраты пептидов.

Подавление амидолитической активности тромбина и трипсина вышеуказанными соединениями было доказано нижеследующим примером.

Измерения проводились на микротитропластинах при комнатной температуре. Для этого в углублении пластины смешивали 150 мкл буферного раствора (50 мМ Триса, 100 мМ NaCl, 0,1% полиэтиленгликоля, pH 7,8) с 50 мкл растворенного в диметилсульфоксиде (DMSO) и разбавленного в буферном растворе ингибитора и добавляли 25 мкл человеческого тромбина (0,5 нМ конечная концентрация). Через 10 минут инкубационного периода начиналась реакция путем подачи хромогенного субстрата S-2238 (H-D-Phe-Pip-Arg-паранитроанилин кабивитрия; 10 или 50 мкМ конечная концентрация) и прослеживали гидролиз субстрата спектрофотометрическая способом на кинетическом устройстве считывания микротитроплат в течение 5 минут. По графическому изображению кривой подавления были определены величины K_i по методу, описанному в Biochem. J. 55, 1955, 170-171. Подавление трипсина осуществлялось аналогично, но при использовании субстрата S-2251 (H-D-Val-Leu-Lys-паранитриоанилин) в 200 и 750 мкМ конечной концентрации.

Результаты отражены в следующей таблице.

Соединение формулы I имеют незначительную токсичность. Таким образом соединения приведенных в таблице примеров при внутривенном введении имеют LD₅₀ от 125-500 мг/кг мыши.

Фармацевтическая композиция, обладающая антиагрегантной и антикоагулянтной активностью, содержащая соединение формулы I, его сольват или соль также является предметом настоящего изобретения. Способ получения такой композиции состоит в том, что используют одно или несколько других терапевтических пригодных веществ в галеновой форме изготовления. Применяются драже, твердые и мягкие желатиновые капсулы, растворы, эмульсии или суспензии, либо, например, в виде ректальных суппозиториев, либо в виде распылителей. Однако, введение может осуществляться также парентерально, например, в виде инъекционных растворов.

Для получения таблеток, таблеток с лаковым блеском, драже и твердых желатиновых капсул биологически активное вещество может смешиваться с фармацевтически инертным, неорганическим или органическим эксципиентами. В качестве таких эксципиентов можно использовать для таблеток, таблеток с лаковым блеском, драже и твердых желатиновых капсул, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли. Для мягких желатиновых капсул в качестве эксципиентов подходят, например, растительные масла, воск, жиры, полутвердые или жидкие многоатомные спирты. В зависимости от свойств биологически активного вещества для мягких желатиновых капсул вообще могут не требоваться эксципиенты. Для получения растворов и сиропов в качестве эксципиентов подходят, например, вода, многоатомные спирты, сахароза, инвертный сахар и глюкоза. Для инъекционных растворов подходят, например, вода, спирты, многоатомные спирты, глицерин, растительные масла. Для суппозиториев подходят натуральные или отвержденные масла, воск, жиры, полужидкие или жидкие многоатомные спирты. Наряду с этим фармацевтические композиции могут содержать еще консерванты, агенты растворения, стабилизаторы, смачиватели, эмульгаторы, сладкие вещества, красители, ароматизирующие вещества, соли для изменения осмотического давления, буферные растворы, покрывающие вещества или антиокислители.

Для борьбы с вышеуказанными болезнями или для их профилактики можно варьировать дозировку биологически активного вещества в широких пределах и, естественно, в каждом отдельном случае необходимо соблюдать индивидуальные данные. Обычно при оральном или парентеральном, например, внутривенном или подкожном введении, можно применять дозу, примерно от 0,1 до 20 мг/кг, предпочтительно примерно от 0,5 до 4 мг/кг, ежедневно для взрослого, причем указанные верхние границы могут подниматься или опускаться в зависимости от показаний.

Пример 1. Раствор 0,85 г трет-бутил-(S)-N-циклогексил-N- [(этоксикарбонил)метил]-3-(2-нафтилсульфониламидо) сукцинамата в 21 мл метиленхлорида смешивают при 0^oC с 2,4 мл трифторуксусной кислоты и размешивают при комнатной температуре. Пену, полученную после выпаривания раствора, растворяют в 13 мл ДМФ, затем смешивают с 0,98 мл 4-этиленморфолина, 0,68 г бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата и 0,43 г дигидрохлорида (S)-1-амидино-3-(аминометил)пиперидина и перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и остаток с помощью этилацетата, затем этилацетата-ацетона-уксусной кислоты-воды, 16:2:1:1 подвергают хроматографическому разделению на силикагеле. Выделяют диацетат сложного этилового эфира N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил]метил]-N-2-(2-нафтилсульфонил)- L-аспарагинил]-N-циклогексилглицина.

FAB-MS: 629,3 (N+H)⁺.

Получение исходного материала:
а) К раствору 2,89 г сложного β- трет-бутилового эфира N-Boc-L-аспарагиновой кислоты в 50 мл ДМФ добавляют 3,78 мл 4-этилморфолина, 4,42 г бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата (БОФ) и раствор 2,25 г сложного этилового эфира N-циклогексилглицина (J. Hetetocycl. Chem. 23, 1986, 929-933) в 8 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, затем выпаривают и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу высушивают, выпаривают и остаток хроматографируют с помощью этилацетата-гексана 1:1 на силикагеле. Таким образом получают 4,5 г трет-бутил-(S)-3-(1-трет-бутоксиформамидо-N-циклогексил-N- [(этоксикарбонил)метил]сукцинамата.

FAB-MS: 457 (M+H)⁺.

б) Раствор 2,1 г продукта со стадии а) в 22 мл ацетонитрила объединяют с 2,2 г моногидрата n-толуолсульфокислоты при помешивании. Затем раствор выпаривают и высушивают, 2,4 г остатка растворяют в 45 мл диоксана и смешивают с раствором из 1,56 г β- нафтилсульфохлорида в 15 мл диоксана. К смеси добавляют 1,9 г бикарбоната натрия в 19 мл воды. После перемешивания реакционную смесь выливают на лед и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, затем высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют смесью гексана и этилацетата 4:1 на силикагеле. Получают 0,85 г трет-бутил-(S)-N-циклогексил-N-[(этоксикарбонил)метил] -3-(2- нафтилсульфонамидо)сукцинамата.

FAB-MS: 547 (M+H)⁺
Пример 2.

2A) Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:
а) ацетат сложного этилового эфира N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил] метил] -N2-(2-нафтилсульфонил)-L- аспарагинил] -N-циклопропилглицина; MS (ионное распыление): 587,3 (M+H)⁺;
б) ацетат сложного этилового эфира [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2- (2-нафтилсульфониламино)пропионил] бензиламино] уксусной кислоты; MS (ионное распыление): 637,3 (M+H)⁺;
в) ацетат сложного метилового эфира N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил] метил] -N2-(2-нафтилсульфонил)-L- аспарагинил] -N-циклопропилглицина; MS (ионное распыление): 629,4 (M+H)⁺;
г) гидрохлорида сложного этилового эфира N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил] метил] -N2-(2-нафтилсульфонил)- L-аспарагинил] -N-метилглицина; MS (ионное распыление): 561,5 (M+H)⁺;
д) гидрохлорид сложного этилового эфира N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил]метил]-N2-(2-нафтилсульфонил)-L- аспарагинил]-N-изопропилглицина; MS (ионное распыление): 589,0 (M+H)⁺;
е) гидрохлорид сложного этилового эфира (S)-[N-аллил-[3-(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2-(2- нафтилсульфониламино)пропионил]амино]уксусной кислоты; MS (ионное распыление): 587,0 (M+H)⁺;
ж) гидрохлорид сложного этилового эфира N-[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2-(нафталин-2- илсульфониламино)пропионил] бутиламино]уксусной кислоты; MS (ионное распыление): 603,2 (M+H)⁺;
з) гидрохлорид сложного этилового эфира N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил]метил]-N2-(2-нафтилсульфонил)- L-аспарагинил]-N-(циклопропилметил)глицина; MS (ионное распыление): 601,2 (M+H)⁺;
и) гидрохлорид (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил]-N1-этоксикарбонилметил- N1-циклопентил-2-(нафталин-2-илсульфониламино)сукцинамида; MS (ионное распыление): 615,2 (M+H)⁺;
к) гидрохлорид сложного этилового эфира N-[N4-[[(S)-1-амидино-3- пиперидинил]метил]-N2-(2-нафтилсульфонил)-L-аспарагинил]-L-лейцина; MS (ионное распыление): 603,0 (M+H)⁺;
л) гидрохлорид сложного этилового эфира N-[N4-[[(S)-1-амидино-3- пиперидинил]метил]-N2-(2-нафтилсульфонил)-L-аспарагинил]-N-циклопропил- β аланина; MS (ионное распыление): 601,3 (M+H)⁺;
м) гидрохлорид сложного этилового эфира (S)-3-[аллил-[3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2-(2- нафталин-2-илсульфониламино)пропионил] пропионовой кислоты; MS (ионное распыление): 601,2 (М+Н)⁺;
н) гидрохлорид (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил]-N1-бутил-N1- (2-этоксикарбонилэтил)-2-(нафталин-2-илсульфониламино)сукцинамида; MS (ионное распыление): 617,5 (M+H)⁺;
о) гидрохлорид сложного этилового эфира (S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2-(нафталин-2- илсульфониламино)-N-пентилпропиониламиноуксусной кислоты; MS (ионное распыление): 617,1 (M+H)⁺.

2Б) Получение исходных материалов:
2Б) а) К раствору 15,4 мл циклопропиламина в 100 мл толуола добавляют 14,0 мл сложного этилового эфира 3-бромпропионовой кислоты и нагревают реакционную смесь 3 часа до 90^oС. Затем фильтруют выпавшую в осадок соль и фильтрат дистиллируют. Получают 9,5 г сложного этилового эфира N-циклопропил-β-аланина, FAB-MS: 157 (M+H)⁺.

2Б) б) Аналогично способу 2Б) а) при использовании аллиламина или бутиламина вместо циклопропиламина получают следующие соединения:
1) сложный этиловый эфир N-аллил-β-аланина, FAB-MS: 157 (M⁺);
2) сложный этиловый эфир 3-бутиламинопропионовой кислоты, FAB-MS: 173 (M⁺).

2Б) в) Аналогично примеру 1а), но при использовании N-замещенного сложного эфира глицина вместо сложного этилового эфира N-циклогексилглицина получают следующие сложные триэфиры:
2Б)в)1) трет-бутил(S)-2-(2-трет-бутоксиформамидо)-N-циклопропил-N- [(этоксикарбонил)метил]сукцинамат, FAB-MS: 415 (M⁺);
2Б)в)2) сложный бутиловый эфир (S)-N-бензил-3-трет-бутоксикарбониламино-N-этоксикарбонилметилсукцинаминовой кислоты, MS (ионное распыление): 546,2 (M+H)⁺;
2Б)в)3) сложный бутиловый эфир (S)-3-трет-бутоксикарбониламино-N- циклогексилметил-N-метоксикарбонилметилсукцинаминовой кислоты, MS (ионное распыление): 457,3 (M+H)⁺.

2Б) г) Аналогично примеру 1б) получают следующие соединения:
2Б)г)1) сложный трет-бутиловый эфир (S)-N-циклопропил-N-этоксикарбонилметил-3-(нафталин-2-илсульфониламино)сукцинаминовой кислоты, FAB-MS: 505 (M + H)⁺;
2Б)г)2) сложный трет-бутиловый эфир (S)-N-бензил-N-этоксикарбонилметил-3-(нафталин-2-илсульфониламино)-сукцинаминовой кислоты, MS (ионное распыление): 555,2 (M + H)⁺;
2Б)г)3) сложный трет-бутиловый эфир (S)-N-циклогексилметил-N-метоксикарбонилметил-3-(нафталин-2-илсульфониламино)-сукцинаминовой кислоты, MS (ионное распыление): 547,2 (M + H)⁺;
2Б)д) К раствору 5,78 г сложного бета-трет-бутилового эфира N-Boc-L-аспарагиновой кислоты в 100 мл метиленхлорида поочередно добавляют 10,6 мл 4-этилморфолина, 4,6 г гидрохлорида N-(диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида, 244 мг 4-диметиламинопиридина и 3,1 г гидрохлорида сложного этилового эфира саркозина. После перемешивания реакционную смесь выливают в ледяной раствор 5%-ного гидросульфата калия - 10%-ного сульфата калия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, затем высушивают, выпаривают и остаток хроматографируют смесью н-гексана и этилацетата (3 : 1) на силикагеле. Получают 6,8 г сложного трет-бутилового эфира (S)-3-трет-бутоксикарбониламино-N-этоксикарбонилметил-N-метилсукцинаминовой кислоты, MS (ионное распыление): 389,4 (M + H)⁺;
2Б)е) Аналогично 2Б)д), но при использовании N-замещенных сложных глициновых эфиров вместо сложного этилового эфира саркозина, получают следующие сложные триэфиры:
2Б)е)1) сложный трет-бутиловый эфир (S)-3-трет-бутоксикарбониламино-N-этоксикарбонилметил-N-изопропилсукцинаминовой кислоты, MS (ионное распыление): 417,1 (M + H)⁺;
2Б)е)2) трет-бутил-(S)-N-аллил-N-[(этоксикарбонил)метил] -3-(1-трет-бутоксиформамидо)сукцинамат, MS (ионное распыление): 415,2 (M + H)⁺;
2Б)е)3) сложный этиловый эфир N-[N,3-бис-трет-бутоксикарбонил-L-аланил] -N-бутилглицина, MS (ионное распыление): 431,2 (M + H)⁺;
2Б)е)4) сложный этиловый эфир N-[N,3-бис(трет-бутоксикарбонил)-L-аланил] -N-(циклопропилметил)глицина, MS (ионное распыление): 428,2 M⁺;
2Б)е)5) сложный трет-бутиловый эфир (S)-3-трет-бутоксикарбониламино-N-циклопентил-N- этоксикарбонилметилсукцинаминовой кислоты, MS (ионное распыление): 443,3 (M+H)⁺;
2Б)е)6) сложный трет-бутиловый эфир (S)-3-трет-бутоксикарбониламино-N4-циклобутил-N4- этоксикарбонилметилсукцинаминовой кислоты, MS (ионное распыление): 429,2 (M+H)⁺;
2Б)е)7) сложный трет-бутиловый эфир (S)-3-трет-бутоксикарбониламино-N-трет-бутил-N- этоксикарбонилметилсукцинаминовой кислоты, MS (ионное распыление): 431,2 (M+H)⁺;
2Б)е)8) сложный трет-бутиловый эфир (S)-3-трет-бутоксикарбониламино-N-этоксикарбонилметил-N- пентилсукцинаминовой кислоты, MS (ионное распыление): 445,3 (M+H)⁺;
2Б) ж) Аналогично 2Б) д), но при использовании сложного этилового эфира L-лейцина вместо сложного этилового эфира саркозина получают сложный этиловый эфир N-[N, 3-бис(трет-бутоксикарбонил)-L-аланил] -L-лейцина, FAB-MS: 431,2 (M+H)⁺;
2Б) з) Аналогично 2Б) д), но при использовании полученных по примеру 2Б) а) и б) сложных эфиров, получают следующие сложные триэфиры:
2Б)з)1) сложный трет-бутиловый эфир (S)-3-трет-бутоксикарбониламино-N-циклопропил-N-(2-этоксикарбонилэтил)- сукцинаминовой кислоты, MS: 429 (M+H)⁺;
2Б)з)2) сложный трет-бутиловый эфир (S)-3-трет-бутоксикарбониламино-N-аллил-N-(2-этоксикарбонилэтил)- сукцинаминовой кислоты, MS: 429 (M+H)⁺;
2Б)з)3) сложный трет-бутиловый эфир (S)-3-трет-бутоксикарбониламино-N-бутил-N-(2-этоксикарбонилэтил)- сукцинаминовой кислоты, MS (ионное распыление): 445,6 (M+H)⁺;
2Б) и) Раствор 6,7 г сложного трет-бутилового эфира (S)-3-трет-бутоксикарбониламино-N-этоксикарбонилметил-N-метилсукцинаминовой кислоты в 80 мл диоксана смешивают с 8,2 г моногидрата n-толуолсульфокислоты. После перемешивания добавляют 43,1 мл 1H гидроокиси натрия, 4,34 г бикарбоната натрия и раствор 7,8 г 2-нафтилсульфохлорида в 37 мл диоксана. После перемешивания реакционную смесь выливают в ледяной раствор 5%-ного гидросульфата калия - 10%-го сульфата калия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают разбавленным раствором хлорида натрия, затем высушивают и выпаривают. После хроматографического разделения на силикагеле смесью гексана и этилацетата (3: 1) выделяют 2,0 г трет-бутил-(S)-N-[(этоксикарбонил)метил]-N-метил-3-(2-нафтилсульфонамидо) сукцинамат, MS (ионное распыление): 479,9 (M+H)^-.

2Б) к) Аналогично 2Б) и), но при использовании сложных триэфиров примеров 2Б) е), ж) и з) вместо сложных триэфиров примера 2Б) д), получают сложные диэфиры:
2Б)к)1) сложный этиловый эфир N-[3-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-нафтилсульфонил)-L-аналил]-N-изопропилглицина, FAB-MS; 433 (M-трет-бутокси);
2Б)к)2) сложный этиловый эфир N-аллил-N-[3-трет-бутоксикарбонил-N2-(2-нафтилсульфонил)-L-аланил]глицина, MS (ионное распыление): 505,0 (M+H)^-;
2Б)к)3) сложный трет-бутиловый эфир (S)-N-бутил-N-этоксикарбонилметил-3-(нафталин-2-илсульфониламино)- сукцинаминовой кислоты, MS (ионное распыление): 504 (M+H)⁺;
2Б)к)4) сложный этиловый эфир N-(циклопропилметил-N-[4-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-нафтилсульфонил)-L- аланил]глицина, FAB-MS: 445 (M-трет-бутокси);
2Б)к)5) сложный трет-бутиловый эфир (S)-N-циклопентил-N-этоксикарбонилметил-3-(нафталин-2-илсульфониламино)- сукцинаминовой кислоты, MS (ионное распыление): 533,0 (M+H)⁺;
2Б)к)6) сложный трет-бутиловый эфир (S)-N-циклобутил-N-этоксикарбонилметил-3-(нафталин-2-илсульфониламино)- сукцинаминовой кислоты, MS (ионное распыление): 519,1 (M+H)⁺;
2Б)к)8) сложный этиловый эфир (S)-2-[(S)-3-трет-бутоксикарбонил)-2-(нафталин-2-илсульфониламино- пропиониламино]-4-метилпентановой кислоты, MS (ионное распыление): 521,0 (M+H)⁺;
2Б)к)9) сложный этиловый эфир N-[3-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2- нафтилсульфонил)-L-аланил] -N-циклопропил -β- аланина, MS (ионное распыление): 517,1 (M-H)⁺;
2Б)к)10) сложный этиловый эфир N-аллил-N-[O-(трет-бутил)- N-(нафталин-2-илсульфонил)-L-аспартил] -β- аланина, MS (ионное распыление): 519,4 (M+H)⁺;
2Б)к)11) сложный трет-бутиловый эфир (S)-N-бутил-N-(2- этоксикарбонилэтил)-3-(нафталин-2-илсульфониламино)-сукцинаминовой кислоты, FAB-MS: 479 (M-сложный изобутиловый эфир);
2Б)к)12) сложный трет-бутиловый эфир (S)-N-этоксикарбонилметил- 3-(нафталин-2-илсульфониламино)-N-пентилсукцинаминовой кислоты, FAB-MS: 479 (M-сложный изобутиловый эфир).

Пример 3. Раствор 0,85 г диацетата сложного этилового эфира N-[N4-[[(S)-2-амидино-3-пиперидинил] метил-N2-(2-нафтилсульфонил-L- аспарагинил]-N-циклогексилглицина (пример 1) в 6 мл этанола смешивают с 6,0 мл 1Н гидроокиси натрия. После перемешивания добавляют 6,0 мл 1Н соляной кислоты, раствор выпаривают и остаток хроматографируют водным ацетонитрилом на колонке RP-18. Получают 0,25 г N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил]метил-N2-(2-нафтилсульфонил)-L- аспарагинил] -N-циклогексилглицина, MS (ионное распыление): 601,3 (M+H)^-.

Пример 4. Аналогично примеру 3, но исходя из сложных эфиров примера 2А) получают следующие кислоты:
а) N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил]метил]-N2-(2- нафтилсульфонил)-L-аспарагинил]-N-циклопропилглицин, MS (ионное распыление): 559,0 (M+H)⁺;
б) [[(S)-3-[(S)-1-аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] - 2-(нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил] -бензиламино] -уксусную кислоту, MS (ионное распыление): 609,1 (M+H)⁺;
в) N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил]метил]-N2-(2- нафтилсульфонил)-L-аспарагинил]-N-циклогексилглицин, MS (ионное распыление): 615,4 (M+H)⁺;
г) N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил]метил]-N2-(2- нафтилсульфонил)-L-аспарагинил]-N-метилглицин, MS (ионное распыление): 532,9 (M+H)⁺;
д) N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил]метил]-N2-(2- нафтилсульфонил)-L-аспарагинил]-N-изопропилглицин, MS (ионное распыление): 561,2 (M+H)⁺;
е) [[(S)-3-[(S)-1-аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] - 2-(нафталин-2-илсульфониламино)пропионил] аллиламино] -уксусную кислоту, MS (ионное распыление): 557,2 (M-H)⁺;
ж) [[(S)-3-[(S)-1-аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] - 2-(нафталин-2-илсульфониламино)пропионил] бутиламино] -уксусную кислоту, MS (ионное распыление): 575,3 (M+H)⁺;
з) N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил]метил]-N2-(2- нафтилсульфонил)-L-аспарагинил] -N-(циклопропилметил)глицин, MS (ионное распыление): 573,3 (M+H)⁺;
и) (S)-N4-[(S)-(1-аминоиминометил)пиперидин-3-илметил]-N1- карбоксиметил-N1-циклопентил-2-(нафталин-2-илсульфониламино)сукцинамид, MS (ионное распыление): 587,2 (M+H)⁺;
к) N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил]метил]-N2-(2- нафтилсульфонил)-L-аспарагинил]-L-лейцин, MS (ионное распыление): 575,1 (M+H)⁺;
л) (S)-[[3-[(S)-(1-аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] - 2-(нафталин-2-илсульфониламино)пропионил]циклопропиламино]пропионовую кислоту, MS (ионное распыление): 573,3 (M+H)⁺;
м) (S)-3-[аллил-[3-[(S)-(1-аминоиминометил)пиперидин-3- илметилкарбамоил]-2-(нафталин-2-илсульфониламино)пропионил]амино]пропионовую кислоту, MS (ионное распыление): 573,3 (M+H)⁺;
н) 3-[(S)-3-[(S)-[1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил]- N-бутил-2-(нафталин-2-илсульфониламино)пропиониламино] пропионовую кислоту, MS (ионное распыление): 589,4 (M+H)^o;
о) [(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] - 2-(нафталин-2-илсульфониламино)пропионил] пентиламиноуксусную кислоту, MS (ионное распыление): 589,5 (M+H)⁺.

Пример 5. Раствор 50 мг [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин- 3-илметилкарбамоил] -2-(нафталин-2-илсульфониламино)пропионил] аллиламино]уксусной кислоты, (пример 4е) в 4 мл этанола и 1 мл воды смешивают с 10 мг Pd/C и гидрируют в нормальных условиях. Через 4 часа отфильтровывают катализатор и фильтрат выпаривают. Получают 50 мг [(S)-3-[(S)-2-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] - 2-(нафталин-2-илсульфониламино)пропионил] пропиламиноуксусной кислоты, MS (ионное распыление): 561,3 (M+H)^o.

Пример 6. Аналогично примеру 5 получают из (S)-3-[аллил-[3-[(S)- [1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2-(нафталин-2- илсульфониламино)пропионил] амино] пропионовой кислоты (пример 4 м), 3-[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2- (нафталин-2-илсульфониламино)пропионил] пропиламинопропионовую кислоту, MS (ионное распыление): 575,2 (M+H)⁺.

Пример 7.

А) Аналогично примеру 1 получают из сложных диэфиров примеров 2Б)и) и к), с одной стороны, и вместо дигидрохлорида (S)-1-амидино-3-(аминометил)пиперидина из трифторацетата рацемического 2-аминометил-4-морфолинкарбоксамидина, с другой стороны, следующие сложные эфиры:
а) трифторацетат сложного этилового эфира 3-[N-[(S)-3-[(R, S)- 4-(аминоиминометил)-морфолин-2-илметилкарбамоил] -2-(нафталин-2- илсульфониламино)-пропионил] -циклопропиламино] пропионовой кислоты (1:1), MS (ионное распыление): 603,4 (M+H)⁺;
б) трифторацетат сложного этилового эфира 3-[N-аллил-[(S)-3- [(R,S)-4-(аминоиминометил)-морфолин-2-илметилкарбамоил]-2-(нафталин- 2-илсульфониламино)-пропионил] -амино] пропионовой кислоты (1:1), MS (ионное распыление): 603,5 (M+H)^o.

Б) Исходный трифторацетат получают следующим образом:
а) Раствор 23,3 г рацемического 2-(аминометил)-4-бензилморфолина в 250 мл диоксана смешивают с 27,1 г ди-трет-бутилдикарбоната в 250 мл диоксана. После перемешивания растворитель выпаривают и остаток хроматографируют смесью метиленхлорида и этилацетата 3:1 на силикагеле. Продукт перекристаллизуется из метиленхлорида-гексана. Получают 25,6 г трет-бутилрацемического [(4-бензил-2-морфолинил)метил]карбамата.

б) Раствор продукта из а) в 500 мл этилацетата и 50 мл уксусной кислоты смешивают с 2,6 г Pd/C и гидрируют в течение 5 часов при нормальных условиях. После фильтрации и выпаривания остаток растворяют в 230 мл ДМФ, смешивают с 46 мл триэтиламина и 10,8 г формамидинсульфокислотой. После перемешивания реакционную смесь выпаривают и остаток распределяют между этилацетатом и водой. После высушивания органической фазы и выпаривания получают гемисульфит трет-бутил рацемического [(4-амидино-2-морфолинил)метил]карбамата.

в) 6,5 г полученного в стадии б) соединения суспендируют в 50 мл метиленхлорида и смешивают при 0⁺C с 20 мл трифторацетата (ТФА). Затем реакционную смесь выпаривают и азеотропируют этиленхлоридом и толуолом. Выделяют трифторацетат рацемического 2-(аминометил)-4-морфолинкарбоксамидина.

Пример 8. Аналогично примеру 3 из сложных эфиров примера 7а получены следующие кислоты:
а) 3-[(S)-3-[(R, S)-4-аминоиминометилморфолин-2-илметилкарбамоил] - 2-(нафталин-2-илсульфониламино)-N-циклопропилпропиониламино]пропионовая кислота, MS (ионное распыление): 575,5 (M+H),
б) 3-[N-аллил-[(S)-3-[(R,S)-4-(аминоиминометил)-морфолин-2- илметилкарбамоил]-2-(нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил]амино] пропионовая кислота, MS (ионное распыление): 575,4 (M+H)⁺.

Пример 9. Раствор 1,4 г сложного этилового эфира N-[3-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-нафтилсульфонил)-L-аланил] -N-циклопропил-β-аланина (пример 2Б)к)9) в 23 мл метиленхлорида смешивают при 2^oC с 4,1 мл трифторуксусной кислоты. Через 5 часов перемешивания раствор выпаривают при комнатной температуре, остаток растворяют в 23 мл ДМФ, смешивают с 1,7 мл 4-этилморфолина, 1,2 БОФ и 0,8 г дигидрохлорида рацемического 3-[[(2-гидроксиэтил)амино]метил]-1- пиперидинкарбоксамидина. После перемешивания реакционный раствор выпаривают и остаток хроматографируют водным ацетонитрилом на колонке RP-18. Получают 0,7 г гидрохлорида сложного этилового эфира 3-[(S)-3-[(R, S)-N-(1-аминоиминометилпиперидин-3-илметил)-2- гидроксиэтилкарбамоил] -2-(нафталин-2-илсульфониламино)-N- циклопропилпропиониламино] пропионовой кислоты (1:1), MS (ионное распыление): 645,5 (M+H)⁺.

Получение исходных пиперидинкарбоксамидинов:
а) К раствору 20 г N-(2-гидроксиэтил)-3-пиколиламина в 250 мл диоксана добавляют раствор 31,6 г ди-трет-бутилдикарбоната в 100 мл диоксана. После перемешивания реакционную смесь выпаривают и остаток хроматографируют этилацетатом на силикагеле. Получают 29,8 г трет-бутил-(2-гидроксиэтил)-(3-пиридилметил)карбамата, EI-MS: 253 (M+H)⁺.

б) Полученное на стадии а) соединение растворяют в 150 мл этанола, смешивают с 3 г рутения на окиси алюминия и гидрируют в течение 24 часов при 60^oC и 100 атм. После фильтрации получают количественно трет-бутил рацемического (2-гидроксиэтил)-(3-пиперидинилметил)карбамата, EI-MS: 259 (M+H)⁺.

в) Раствор продукта стадии б) в 500 мл ДМФ смешивают с 51 мл триэтиламина и 12,1 формамидинсульфокислоты. После перемешивания выпавший в осадок продукт отфильтровывают, растворяют в этаноле-воде 1:1, фильтруют и выпаривают фильтрат, и подвергают азеотропированию с этанолом. Остаток взмучивают простым эфиром и фильтруют. Получают 24 г гемисульфата трет-бутил рацемического [(1-амидино-3-пиперидинил)метил] -(2-гидроксиэтил)карбамата, FAB-MS: 301 (M+H)⁺.

г) 10,0 г полученного на стадии в) продукта растворяют в 90 мл метиленхлорида и 10 мл метанола, при 0⁺C смешивают со 100 мл 4-молярного раствора соляной кислоты в этилацетате. После перемешивания реакционную смесь выпаривают, получают количественно дигидрохлорид рацемического 3-[[(2-гидроксиэтил)-амино]метил]-1- пиперидинкарбоксамидина, FAB-MS: 201 (M+H)⁺.

Пример 10. Аналогично примеру 3 сложного эфира примера 9 получают (S)-N4-[(R, S)- 1-аминоиминометилпиперидин-3-илметил]-N1-(2-карбоксиэтил)-N1-циклопронил -N4-(гидроксиэтил)-2-(нафталин-2-илсуфониламино)-сукцинамид, MS (ионное распыление): 617,5 (M+H)^o.

Пример 11. Раствор 0,45 г трет-бутил-(S)-гексагидро-β-(2-нафтилсульфонамидо)-γ-оксо-1H-азепин-1-бутирата в 3 мл метиленхлорида смешивают при 0^oC 1,5 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания раствор выпаривают, подвергают азеотропированию с толуолом и высушивают. Остаток растворяют в 8 мл ДМФ, смешивают с 0,38 мл 4-этилморфолина, 0,49 г БОФ и 0,3 г дигидрохлорида рацемического 3-[[(2-гидроксиэтил)амино]метил]-1-пиперидинкарбоксамидина (пример 9 г). После перемешивания реакционную смесь выпаривают и хроматографируют смесью этилацетата, ацетона, уксусной кислоты и воды (6:2:1:1) на силикагеле. Фракции, содержащие продукт, выпаривают и остаток фильтруют с метанолом-водой (9:1) через дауэкс (форма ацетата). Получают 0,4 г диацетата (S)-N-[[RS)-1-амидино-3-пиперидинил] метил]-N-(2-гидроксиэтил)гексагидро -β- 2-нафтилсульфонамидо-1H-1-азепинбутирамида, MS (ионное распаление): 587,2 (M+H)^o.

Получение исходного материала:
а) К раствору 2,89 г β- сложного трет-бутилового эфира N-Boc-L-аспарагиновой кислоты в 50 мл метиленхлорида добавляют 1,37 мл гексаметиленимина, 2,3 г гидрохлорида N-(диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида и 122 мг диметиламинопиридина. После перемешивания реакционную смесь выливают в ледяной раствор 5%-ного гидросульфата калия -10%-ного сульфата калия и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают водой, затем высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют гексаном-этилацетатом. Получают 2,9 трет-бутил(S)- -β- (1-трет-бутоксиформамидо)гексагидро -γ- оксо-1H-азепин-1-бутирата, FAB-MS: 371,2 (M+H)^o.

б) Раствор 1,02 г продукта стадии а) в 10 мл диоксана смешивают с 1,31 г моногидрата п-толуолсульфокислоты. После перемешивания при охлаждении льдом последовательно добавляют 6,9 мл 1H гидроокиси натрия, раствор 0,93 г 2-нафтилсульфохлорида в 5 мл диоксана и 0,7 г бикарбоната натрия. После перемешивания реакционную смесь выливают в ледяной раствор 5%-ного гидросульфата калия 10%-ного сульфата калия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и выпаривают. После хроматографического разделения гексана и этилацетата (2:1) на силикагеле получают 0,55 г трет-бутил-(S)-гексагидро -β- (2-нафтилсульфамидо) -γ- оксо-1H-азепин-1-бутирата, MS (ионное распыление): 483,1 (M+H)₄.

Пример 12. К раствору 1,9 сложного трет-бутилового эфира (S)-3-[N-[(S)-4-(азепан -1-ил)-3-(нафталин-2-сульфониламино)-4-оксобутирил] -N- этоксикарбониламинометил] -пиперидин-1-карбоновой кислоты в 20 мл ацетонитрила добавляют 1,3 г моногидрата п-толуолсульфокислоты. После перемешивания раствор выпаривают, остаток высушивают, растворяют в 25 мл ДМФ и смешивают с 1,9 мл триэтиламина и 450 г формамидинсульфокислоты. После перемешивания реакционную смесь выпаривают и остаток хроматографируют водным ацетонитрилом на колонке RP-18. Получают 0,7 г гемисульфита сложного этилового эфира [[(R)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -[(S)-4-(азепан-1-ил)-3- (нафтил-2-сульфониламино)-4-оксобутирил] амино] уксусной кислоты, MS (ионное распыление): 629,2 (M+H)^o.

Получение исходного сложного эфира:
а) К раствору 92,9 г рацемического 3-гидроксиметилпиперидина в 1500 мл диоксана добавляют раствор 211,2 г ди-трет-бутилдикарбоната в 500 мл диоксана, так чтобы температура не превышала 25^oC. Реакционную смесь перемешивают и затем выпаривают. Остаток взмучивают в 800 мл гексана и отфильтровывают. Получают 120,7 г рацемического N-трет-бутилоксикарбонил-3-гидроксиметилпиперидина, т.пл. 78^oC.

б) Раствор 100 г продукта стадии а) в 4000 мл метиленхлорида смешивают с 56,2 мл пиридина и охлаждают до 0₄C. К раствору по каплям добавляют 58,3 мл хлорангидрида масляной кислоты, так чтобы температуры не превышала 10^oC. После перемешивания суспензию отфильтровывают, фильтрат выпаривают и остаток разбавляют этилацетатом. Органическую фазу промывают водным 10%-ным раствором CuSO^o, высушивают и выпаривают. Остаток фильтруют через силикагель и элюируют гексан-этилацетатом (8:2). Получают 119,7 г сложного трет-бутилового эфира рацемического 3-(бутироксиметил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты.

в) 116,6 г продукта стадии б) эмульгируют в 2 л 0,1М растворе хлорида натрия и 80 мл 0,1 М буферного раствора фосфата натрия, pH 7,0. Величину pH с помощью 1,0 H гидроокиси натрия доводят до 7,0 и путем подачи 1,0 г липопротеинлипазы, полученной из Pseudomonas fluorescens, (липаза P-30, амино) в 10 мл 0,1 М раствора хлорида натрия начинают реакцию. При помешивании путем подачи 2,0 H гидроокиси натрия величину pH удерживают 7,0. Через 14 часов путем подачи 500 мл метиленхлорида реакцию завершают. Реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом и органическую фазу высушивают и выпаривают. Хроматографическое разделение остатка через силикагель смесью гексана и этилацетата дает 36,6 г сложного трет-бутилового эфира (S)-3-гидроксиметил-1-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 89-90^oC, [α]25365/

г) 65,7 г фракции сложного эфира стадии в) эмульгируют в 1,15 л 0,1М раствора хлорида натрия и 45 мл 0,1М буферного фосфата натрия (pH 7,0) и смешивают с 0,50 г липазы P-30 в 5 мл 0,1 раствора хлорида натрия. Величину pH путем подачи 2,0H гидроокиси натрия при перемешивании удерживают на уровне 7,0. Через 40 часов путем подачи 400 мл метиленхлорида реакцию завершают. Реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом и органическую фазу высушивают и выпаривают. Хроматографическое разделение остатка через силикагель смесью гексана и этилацетата дает 49,5 г сложного трет-бутилового эфира (R)-3-(бутирилоксиметил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты. Его растворяют в 250 мл этанола, смешивают с 88 мл 2H гидроокиси натрия, перемешивают в течение ночи и затем выпаривают. Остаток помещают в 200 мл метиленхлорида и промывают водой, водную фазу экстрагируют метиленхлоридом и органическую фазу высушивают и концентрируют. Хроматографическое разделение остатка через силикагель смесью гексана и этилацетата дает 33,7 г сложного трет-бутилового эфира (R)-3-гидроксиметил-1-пиперидинкарбоновой кислоты, [α]25365

д) Раствор 5,0 г продукта стадии г) в 100 мл пиридина смешивают с 5,4 г п-хлорсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают, затем выпаривают, помещают в 200 мл этилацетата и промывают водой и водным 10%-ным раствором CuSO⁺. Органическую фазу высушивают и выпаривают. Остаток фильтруют через силикагель и элюируют смесью гексан-этилацетат (8:2). Получают 6,5 г сложного трет-бутилового эфира (R)-3-(п-хлорфенилсульфонилоксиметил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты.

е) Раствора продукта стадии д) в 50 мл ДМВ смешивают с 3,25 г азида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при температуре 50⁺C и выпаривают. Остаток помещают в воду и простой эфир, и промывают водой. Эфирную фазу высушивают и выпаривают. Получают 4,0 г сложного трет-бутилового эфира (R)-3-азидометил-1-пиперидинкарбоновой кислоты.

ж)1) Раствор продукта стадии е) в 100 мл этанола гидрируют водородом в присутствии 0,6 г окиси платины при давлении 1 атм. Затем реакционную смесь фильтруют через силикагель и элюируют метанолом. Получают 3,4 г сложного трет-бутилового эфира (S)-3-аминометил-1-пиперидинкарбоновой кислоты, [α]25D

ж)2) Аналогично д), е) и ж)1) из сложного трет-бутилового эфира (S)-3-гидроксиметил-1-пиперидинкарбоновой кислоты получают сложный трет-бутиловый эфир (R)-3-аминометил-1-пиперидинкарбоновой кислоты [α]25D

з) Раствор 4,0 г продукта стадии ж) в 300 мл метиленхлорида смешивают под аргоном с 9,6 мл основания Гюнига и 2,08 мл сложного этилового эфира бромуксусной кислоты. После перемешивания раствор выпаривают, остаток взмучивают в этилацетате, фильтруют и фильтрат встряхивают от воды. Органическую фазу высушивают, выпаривают и остаток хроматографируют смесью гексана и этилацетата (1: 1) на силикагеле. Получают 2,3 г сложного этилового эфира N-[[(S)-1-трет-бутоксикарбонил)-3-пиперидинил] метил] глицина, EI-MS: 243 (M-трет-бутил).

и) Раствор 1,65 г трет-бутил-(S)-гексагидро -β- (2-нафтилсульфонамидо) -γ- оксо-1H-азепин-1-бутирата (пример 11б) в 50 мл метиленхлорида смешивают при 0⁺C с 5,5 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания выпаривают. Остаток растворяют в 31 мл ДМФ, смешивают с 2,3 мл 4-этилморфолина, 1,60 г БОФ и раствором 1,3 г продукта стадии з) в 2 мл ДМФ. После перемешивания реакционную смесь выпаривают, остаток помещают в этилацетат и встряхивают от воды. После высушивания органической фазы выпаривания и хроматографического разделения остатка смесь гексана и этилацетата на силикагеле получают 2,0 г сложного трет-бутилового эфира (S)-3-[N-[(S)-4-азепан-1-ил)-3-(нафталин-2-сульфониламино)-4-кособутирил] -N- этоксикарбонилметиламинометил] -пиперидимн-1-карбоновой кислоты. MS (ионное распыление): 687,3 (M+H)⁺.

Пример 13. Раствор 1,0 продукта сложного эфира примера 12 в 10 мл метанола смешивают с 9,0 мл 1H гидроокиси натрия. После перемешивания добавляют 9,0 мл 1H соляной кислоты, раствор выпаривают, хроматографируют остаток водным ацетонитрилом на колонке RP-18 и получают 0,5 г [[(R)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил] -[(S)-4-(азепан-1-ил-3- (нафтил-2-сульфониламино)-4-оксобутирил] амино] уксусной кислоты, MS (ионное распыление): 601,2 (M+H)⁺.

Пример 14.

А) Аналогично примеру 1 получают:
а) из сложного трет-бутилового эфира (S)-N-циклопропил-N-этоксикарбонилметил-3-(4-трифторметилфенилсульфониламино) -сукцинаминовой кислоты,
ацетат сложного этилового эфира [(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2- (4-трифторметилфенилсульфониламино)пропионилциклопропиламино] уксусной кислоты (1:1), MS (ионное распыление): 605,4 (M+H)⁺.

б) из сложного бутилового эфира (S) -3-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-N-циклопропил-N- этоксикарбонилметилсукцинаминовой кислоты,
ацетат сложного этилового эфира [(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2- (4-трет-бутилфенилсульфониламино) пропионилциклопропиламино] уксусной кислоты (1:1), MS (ионное распыление): 593,5 (M+H),
в) из трет-бутилового эфира (S)-3-(бифенил-4-илсульфониламино)-N-циклопропил-N- этоксикарбонилметилсукцинаминовой кислоты,
гидрохлорид сложного этилового эфира (S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2- (бифенил-4-илсульфониламино)-N-циклопропиопропиониламиноуксусной кислоты (1:2), MS (ионное распыление): 613,4 (M+H)⁺,
г) из сложного трет-бутилового эфира (S)-N-циклопропил-N-этокси-карбонилметил-3-(3-метилхинолин-8- илсульфониламино)сукцинаминовой кислоты,
ацетат сложного этилового эфира (S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] -N-циклопропил -2-(3-метилхинолин-8-илсульфониламино)-пропиониламиноуксусной кислоты (1:1), MS (ионное распыление): 602,2 (M+H)⁺.

Б. Исходные сложные диэфиры получают из трет-бутил-(S)-2-(1-трет-бутоксиформамидо)-N-циклопропил-N- [(этоксикарбонил)метил]сукцинамата (пример 2Б)в), аналогично примеру 1б), но при использовании соответствующих арилсульфохлоридов вместо β- нафтилсульфохлорида:
а) трет-бутиловый эфир (S)-N-циклопропил-N-этоксикарбонилметил- 3-(4-трифторметилфенилсульфониламино)-сукцинаминовой кислоты, MS (ионное распыление): 523,0 (M + H)⁺,
б) трет-бутиловый эфир (S)-3-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)- N-циклопропил-N-этоксикарбонилметилсукцинаминовой кислоты, MS (ионное распыление): 511,1 (M + H)⁺,
в) трет-бутиловый эфир (S)-3-(бифенил-4-илсульфониламино)- N-циклопропил-N-этоксикарбонилметилсукцинаминовой кислоты, MS (ионное распыление): 531,4 (M + H)⁺,
г) сложный трет-бутиловый эфир (S)-N-циклопропил- N-этоксикарбонилметил-3-(3-метилхинолин-8-илсульфониламино)- сукцинаминовой кислоты, MS (ионное распыление): 520,2 (M + H)⁺.

Пример 15. Аналогично примеру 3 получают из сложных эфиров примера 14А) следующие кислоты:
а) [(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил]- 2-(4-трифторметилфенилсульфониламино)-пропионил] - циклопропиламиноуксусную кислоту, MS (ионное распыление): 577,4 (M + H)^o,
б) [(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил]- 2-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-пропионил] -N- циклопропиламиноуксусную кислоту, MS (ионное распыление): 565,2 (M + H)^o,
в) [(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] - 2-(бифенил-4-илсульфониламино)-N- циклопропилпропиониламиноуксусную кислоту, MS (ионное распыление): 585,4 (M + H)⁺,
г) [(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] - N-циклопропил-2-(3-метилхинолин-8-илсульфониламино)-пропиониламино- уксусную кислоту, MS (ионное распыление): 574,4 (M + H)⁺.

Пример 16. Раствор 0,34 г продукта из примера 15А)д) в 25 мл этанола смешивают с 1 мл уксусной кислоты и 0,1 г Pd/C и гидрируют при нормальных условиях. После фильтрации и выпаривания фильтрата получают 0,12 г ацетата N-[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2- (3-метил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-8-илсульфониламино)-пропионил] -N-циклопропиламино- уксусной кислоты (1:1), MS (ионное распыление): 578,4 (M + H)⁺.

Пример 17. Аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира (S)-N-циклопропил-3-(нафталин-2-илсульфониламино)-N-(3-оксобутил)- сукцинаминовой кислоты получают гидрохлорид (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил] -N1-2-(нафталин- 2-илсульфониламино)-N1-(3-оксобутил)сукцинамида (1:1), MS (ионное распыление): 571,2 (M + H)⁺.

Получение исходного материала:
а) К раствору 10 г сложного этилового эфира N-циклопропил -β- аланина в 100 мл диоксана по каплям при охлаждении добавляют раствор 13,9 г ди-трет-бутилдикарбоната в 140 мл диоксана. После перемешивания реакционную смесь выпаривают. После высушивания остатка получают 16 г сложного этилового эфира 3-(трет-бутоксикарбонил-N-циклопропиламино)пропионовой кислоты, FAB-MS: 201 (M-изобутилен).

б) К раствору 15,7 г продукта стадии а) в 160 мл ТГФ при 0-3⁺C по каплям добавляют 42 мл 1,6-молярного раствора метиллития в простом эфире. После перемешивания при комнатной температуре раствор охлаждают до 0⁺C и по каплям добавляют 34,5 мл 1,6-молярного раствора метиллития в простом эфире. После перемешивания реакционный раствор выливают в ледяной 5%-ный раствор гидросульфата калия - 10%-ный раствор сульфата калия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают раствором поваренной соли, затем высушивают и выпаривают, остаток хроматографируют смесью гексана и этилацетата 4:1 на силикагеле. В первой фракции получают 8,3 г сложного трет-бутилового эфира циклопропил-(3-гидрокси-3-метилбутил)карбаминовой кислоты, FAB-MS: 187 (M-изобутилен).

в) Хроматографией из б) во второй фракции выделяют 1,7 г сложного трет-бутилового эфира циклоропил-3-оксобутилкарбаминовой кислоты, FAB-MS: 171 (M-изобутилен).

г) Раствор 18,2 г продукта стадии б) в 80 мл этилацетата смешивают с 40 мл 4-молярного раствора соляной кислоты в этилацетате. После перемешивания отфильтровывают продукт, выпавший в осадок, и промывают этилацетатом. После высушивания получают 3,6 г гидрохлорида 4-циклопропиламино-2-метилбутан-2-ола. FAB-MS: 143 M⁺.

д) Раствор 3,1 г продукта стадии в) в 30 мл этилацетата смешивают с 30 мл 4-молярного раствора соляной кислоты в этилацетате. После перемешивания раствор выпаривают и высушивают. Получают 2,3 г 4-циклопропиламинобутан-2-она.

е) Раствор 3,9 сложного β- трет-бутилового эфира N-Boc-L-аспарагиновой кислоты в 40 мл метиленхлорида смешивают с 5,5 мл 4-этилморфолина, 3,1 г гидрохлорида N-(диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида и 0,17 г 4-диметиламинопиридина. К этому раствору добавляют продукт, полученный на стадии д), растворяют в 20 мл метиленхлорида. После перемешивания реакционный раствор выливают в ледяной 5%-ный раствор гидросульфата калия - 10%-ный раствор сульфата калия и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают раствором хлорида натрия, затем высушивают и выпаривают, и остаток хроматографируют смесью гексана и метилацетата 2:1 на силикагеле. Получают 3,7 г сложного трет-бутилового эфира (S)-N-(2-ацетилэтил)-3-трет- бутилоксикарбониламино-N-циклопропилсукцинаминовой кислоты, MS (ионное распыление): 399,3 (M + H)⁺.

ж) Из продукта стадии е) аналогично примеру 2Б)и) получают сложный трет-бутиловый эфир (S)-N-циклопропил-3-(нафталин-2-илсульфониламино)-N-(3-оксибутил) сукцинаминовой кислоты, FAB-MS: 433 (M-изобутилен).

Пример 18. Аналогично примеру 17 из гидрохлорида 4-циклопропиламино-2-метилбутан-2-ола (пример 17г) через
а) сложный трет-бутиловый эфир (S)-3-трет-бутоксикарбониламино-N-циклопропил-N-(3-гидрокси-3- метилбутил)сукцинаминовой кислоты, MS (ионное распыление): 415,4 (M + H)⁺ и
б) сложный трет-бутиловый эфир (S)-N-циклопропил-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-2-(нафталин-2- сульфониламино)-сукцинаминовой кислоты, MS (ионное распыление): 505,3 (M + H)⁺ получают:
гидрохлорид (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил]- N1-циклопропил-N1-(3-гидрокси-3-метилбутил)-2-(нафталин-2- илсульфониламино)-сукцинамида (1:1), MS (ионное распыление): 587,4 (M + H)⁺.

Пример 19. Аналогично примеру 7А), но исходя из сложных диэфиров примера 14Б)а), б) или д), получают следующие сложные эфиры:
а) ацетат сложного этилового эфира [(S)-3-[(R,S)-4-(аминоиминометил)морфолин-2-илметилкарбамоил] -2-(4-трифторметилфенилсульфониламино)-пропионил-N- циклопропиламино]уксусной кислоты (1:1), MS (ионное распыление): 607,2 (M + H)⁺,
б) трифторацетат сложного этилового эфира [(S)-3-[(R,S)-4-(аминоиминометил)морфолин-2-илметилкарбамоил] -2-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-пропионил-N- циклопропиламино] уксусной кислоты (1:1), MS (ионное распыление): 595,3 (M + H)⁺,
в) трифторацетат сложного этилового эфира [(S)-3-[(R,S)-4-(аминоиминометил)морфолин-2-илметилкарбамоил] -2-(бифенил-4-илсульфониламино)-N- циклопропилпропиониламино] уксусной кислоты (1:1), MS (ионное распыление): 615,3 (M + H)⁺.

Пример 20. Аналогично примеру 3 исходя из сложных эфиров примера 19 получают следующие кислоты:
а) [(S)-3-[(R,S)-4-(аминоиминометил)морфолин-2-илметилкарбамоил]-2-(4-трифторметилфенилсульфониламино)-пропионил-N- циклопропиламино] уксусную кислоту, MS (ионное распыление): 579,1 (M + H)⁺,
б) [(S)-3-[(R, S)-4-(аминоиминометил)морфолин-2-илметилкарбамоил] -2-(трет-бутилфенилсульфониламино)-N- циклопропилпропиониламино]уксусную кислоту, MS (ионное распыление): 567,4 (M + H)⁺,
в) [(S)-3-[(R, S)-4-(аминоиминометил)морфолин-2-илметилкарбамоил] -2-(бифенил-4-илсульфониламино)-N- циклопропилпропиониламино]уксусную кислоту, MS (ионное распыление): 587,3 (M + H)⁺.

Пример 21. Аналогично примеру 9, но исходя из N-метил-пиколиламина (вместо N-(2-гидроксиэтил)-3-пиколиламина через
трет-бутилметил-(3-пиридинилметил)карбамат,
трет-бутил-рацемический метил-(3-пиперидинилметил)карбамат,
бисульфит трет-бутил-рацемического [(1-амидино-3- пиперидинил)метил]метилкарбамата и
дигидрохлорид рацемического 3-[(метиламино)метил] -1- пиперидинкарбоксамидина, FAB-MS: 171 (M + H)^o
а) при использовании сложного трет-бутилового эфира (S)-N-бутил-N-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(нафталин-2-илсульфониламино) сукцинаминовой кислоты (пример 2Б)к)11) получают:
гидрохлорид сложного этилового эфира 3-[(S)-3-[(R,S)-[1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил)- N-метилкарбамоил] -N-бутил-2-(нафталин-2-илсульфониламино)пропиониламино] пропионовой кислоты (1:1), MS (ионное распыление): 631,5 (M + H)^o,
б) при использовании N-[3-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2- нафтилсульфонил)-L-аланил]-N-циклопропил -β- аланина (пример 2Б)к)9) получают:
гидрохлорид сложного этилового эфира 3-[[(S)-3-[[(R,S)-(1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил)] - метилкарбамоил] -2-(нафталин-2-илсульфониламино)пропионил] циклопропиламино] пропионовой кислоты (1:1), MS (ионное распыление): 615,4 (M + H)⁺.

Пример 22. Аналогично примеру 3 из сложных эфиров примера 21 получают следующие кислоты:
а) 3-[(S)-3-[(R, S)-[1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил] -N- метилкарбамоил] -N-бутил-2-(нафталин-2-илсульфониламино)пропиониламино] пропионовую кислоту, MS (ионное распыление): 603,5 (M + H)⁺,
б) 3-[[(S)-3-[[(R, S)-2-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил)] - метилкарбамоил]-2-(нафталин-2-илсульфониламино) пропионил]циклопропиламино]пропионовую кислоту, MS (ионное распыление): 587,4 (M + H)^-.

Пример 23. Раствор сложного трет-бутилового эфира (S)-3-[(S)-3-[(4-хлорбензил)-метоксикарбонилметилкарбамоил] -3- (нафталин-2-илсульфониламино)-пропиониламинометилпиперидин-1- карбоновой кислоты в 20 мл метиленхлорида смешивают с 4 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания раствор выпаривают, остаток растворяют в 2,7 мл метанола и смешивают с 0,93 мл триэтиламина и 330 мг формамидинсульфокислоты. Затем еще раз добавляют 165 мг формамидинсульфокислоты и 0,19 мл триэтиламина. После перемешивания реакционную смесь концентрируют и хроматографируют остаток на силикагеле смесью этилацетата, ацетата, уксусной кислоты и воды 6:2:1:1. Получают 516 мг сложного метилового эфира N-[(N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил]метил]-N2-(2- нафтилсульфонил)-L-аспарагинил] -N-(4-хлорбензил)глицина (1: 1), MS (ионное распыление): 657 (M + H)⁺.

Получение исходного материала:
а) К суспензии 10 г β- сложного трет-бутилового эфира L-аспарагиновой кислоты и 11,98 г нафталин-2-сульфохлорида в 100 мл диоксана по каплям при температуре 6-10⁺C добавляют 52,85 мл 2H гидроокиси натрия. После перемешивания по каплям добавляют 53 мл 1H соляной кислоты. Реакционную смесь помещают в 800 мл простого эфира и фазу простой эфир/диоксан промывают водой. После высушивания и выпаривания органических фаз остаток кристаллизуют в простом эфире. После отфильтровывания кристаллов получают 13,7 г сложного 4-трет-бутилового эфира N-(2-нафтилсульфонил)-L-аспарагиновой кислоты, т.пл. 141⁺С.

б) К 20 г гидрохлорида сложного глицинметилового эфира и 34,8 г ди-трет-бутилдикарбоната в 300 мл метиленхлорида и 10 мл воды по каплям добавляют 22,2 мл триэтиламина. После перемешивания реакционную смесь концентрируют. Остаток помещают в простой эфир и эфирную фазу после подачи 5 мл 1H соляной кислоты промывают водой. После высушивания и выпаривания получают 30,2 г N-Boc-сложного глицинметилового эфира. Rf = 0,33 (простой эфир/гексан 1:1).

в) К 1,0 г сырого продукта стадии б) и 937 мг 4-хлорбензилхлорида в 10 мл ДМФ при охлаждении льдом добавляют 242 мг гидрида натрия (55% в масле). После перемешивания реакционную смесь помещают в 100 мл простого эфира и промывают водой. После высушивания и выпаривания эфирной фазы остаток хроматографируют через силикагель смесью простого эфира и гексана 1:2. Получают 1,27 г N-BOC-N-(4-хлорбензил)-сложного глицинметилового эфира, Rf = 0,33 (простой эфир/гексан 1:2).

г) 1,275 г продукта стадии в) смешивают с 5 мл 10H соляной кислоты в метаноле. Метанол выпаривают и остаток помещают в 20 мл простого эфира и отфильтровывают. После промывания остатка простым эфиром получают 0,93 г гидрохлорида N-(4-хлорбензил)-сложного глицинметилового эфира, Rf = 0,59 (этилацетат/ацетон/вода/ледяная уксусная кислота, 6:2:1:1).

д) Растворяют 567 мг продукта стадии а), 394 мг продукта стадии г), 636 мг БОФ и 0,5 мл основания Гюнига в 8 мл метиленхлорида. После перемешивания реакционную смесь экстрагируют 100 мл простого эфира и эфирную фазу промывают соляной кислотой и водой. После высушивания и выпаривания эфирной фазы остаток хроматографируют через силикагель простым эфиром/гексаном 2:1. Получают 926 мг сложного трет-бутилового эфира (S)-N-(4-хлорбензил)-N-метоксикрабонилметил-3-(нафталин-2- илсульфониламино)-сукцинаминовой кислоты, MS (ионное распыление): 575 (M⁺).

е) 926 мг продукта стадии д) смешивают с 6 мл 5-молярной соляной кислоты в диоксане. После перемешивания реакционную смесь экстрагируют 100 мл простого эфира и эфирную фазу промывают водой. После высушивания и выпаривания получают 877 мг (S)-N-(4-хлорбензил)-N-метоксикрабонилметил-3-(нафталин-2-сульфониламино)-сукцинаминовой кислоты, Rf = 0,7 (этилацетат/ледяная уксусная кислота, 99:1).

ж) 877 мг продукта предыдущей стадии, 435 мг трет-бутилового эфира (S)-3-аминометил-1-пиперидинкарбоновой кислоты, 785 мг БОФ и 0,58 мл основания Гюнига смешивают в 12 мл метиленхлорида. Реакционную смесь экстрагируют 100 мл простого эфира и эфирную фазу промывают 1H соляной кислоты и водой. После высушивания и выпаривания фазы простого эфира остаток хроматографируют через силикагель смесью этилацетат/гексан 4: 1. Получают 951 мг сложного трет-бутилового эфира (S)-3-[(S)-3-[(4-хлорбензил)-метоксикарбонилметилкарбамоил] -3- (нафталин-2-илсульфониламино)пропиониламинометилпиперидин]-1- карбоновой кислоты, MS (ионное распыление): 715 (M + H)⁺.

Пример 24. Раствор 300 мг сложноэфирного продукта из примера 23 в 3 мл ТГФ смешивают с 1,25 мл 1H LiOH. После перемешивания и подачи 2 мл уксусной кислоты выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью этилацетата-ацетона-уксусной кислоты-воды, 6:2:1:1. Получают 154,5 мг N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил] метил]-N2-(2-нафтилсульфонил)- L-аспарагинил] -N-(4-хлорбензил)глицина, MS (ионное распыление): 641 (M - H)^-.

Пример 25. Аналогично примеру 23 получают следующие сложные эфиры:
а) ацетат N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил]метил]-N2-(2-нафтилсульфонил)- L-аспарагинил] -N-(м-хлорбензил)глицинметилового эфира (1: 1), MS (ионное распыление): 657 (M + H)^-,
б) ацетат N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил]метил]-N2-(2-нафтилсульфонил)- L-аспарагинил] -N-(о-хлорбензил)глицинметилового эфира (1: 1), MS (ионное распыление): 657 (M + H)⁺,
в) ацетат метилового эфира [N-[(S)-3-[(S)-1-амидинопиперидинил-3-илметилкарбамоил] -2- (нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил]-N-(4-метоксибензил) амино]уксусной кислоты (1:1), MS (ионное распыление): 653 (M + H)⁺,
г) ацетат метилового эфира [N-[(S)-3-[(S)-1-амидинопиперидинил-3-илметилкарбамоил] -2- (нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил]-N-(пиридин-2-илметил) амино]уксусной кислоты (1:2), MS (ионное распыление): 624 (M + H)⁺,
д) ацетат метилового эфира [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2- (нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил] -(3-метоксибензил) амино] уксусной кислоты (1:1), MS (ионное распыление): 653 (M + H)⁺.

Пример 26. Аналогично примеру 24 из сложных эфиров примера 25 получают следующие кислоты:
а) N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил] метил] -N2-(2-нафтилсульфонил)- L-аспарагинил]-N-(м-хлорбензил)глицин, MS (ионное распыление): 641 (M - H)⁺,
б) N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил] метил] -N2-(2-нафтилсульфонил)- L-аспарагинил]-N-(о-хлорбензил)глицин, MS (ионное распыление): 641 (M - H)⁺,
в) [N-[(S)-3-[(S)-1-амидинопиперидинил-3-илметилкарбамоил]-2- (нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил] -N-(4-метоксибензил) амино]уксусную кислоту, MS (ионное распыление): 639 (M + H)⁺,
г) ацетат [N-[(S)-3-[(S)-1-амидинопиперидинил-3-ил-метилкарбамоил] -2- (нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил]-N-(пиридин-2-илметил) амино]уксусной кислоты, MS (ионное распыление): 610 (M + H)⁺,
д) [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидинил-3-ил-метилкарбамоил] -2- (нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил] -(3-метоксибензил) амино] уксусную кислоту, MS (ионное распыление): 639 (M + H)⁺.

Пример 27. Аналогично примеру 23, но при использовании соответствующих сложных эфиров аминокарбоновых кислот вместо гидрохлорида N-(4-хлорбензил)глицинметилового эфира (пример 23г), получают следующие сложные эфиры:
а) ацетат сложного метилового эфира L-N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил]метил]-N2-(2-нафтилсульфонил)- L-аспарагинил]-1-фенилглицина (1:1), MS (ионное распыление): 609 (M + H)⁺,
б) ацетат сложного метилового эфира N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил] метил]-N2-(2-нафтилсульфонил)- L-аспарагинил]-L-изолейцина (1:1), MS (ионное распыление): 589 (M + H)⁺,
в) ацетат сложного метилового эфира N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил] метил] -N2-(2-нафтилсульфонил)- L-аспарагинил] -L-валина (1:1), MS (ионное распыление): 575 (M + H)⁺,
г) ацетат сложного метилового эфира N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил] метил] -N2-(2-нафтилсульфонил)- L-аспарагинил] -D-лейцина (1:1), MS (ионное распыление): 589 (M + H)⁺,
д) ацетат сложного метилового эфира N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил] метил] -N2-(2-нафтилсульфонил)- L-аспарагинил] -N-метил-L-валина (1:1), MS (ионное распыление): 589 (M + H)⁺,
е) ацетат сложного метилового эфира N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил] метил]-N2-(2-нафтилсульфонил)- L-аспарагинил]-N-метил-L-изолейцина (1:1), MS (ионное распыление): 603 (M + H)⁺,
ж) ацетат сложного метилового эфира (R)-2-[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидинил-3-илметилкарбамоил] -2- (нафталин-2-илсульфониламино)-пропиониламино]-3-фенилпропионовой кислоты (1:1), MS (ионное распыление): 623 (M + H)⁺.

Пример 28. Аналогично примеру 24 исходя из сложных эфиров примера 27 получают следующие кислоты:
а) ацетат L-N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил] метил-N2-(2-нафтилсульфонил)-L- аспарагинил]-2-фенилглицина (1:1), MS (ионное распыление): 595 (M + H)⁺,
б) N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил] метил-N2-(2-нафтилсульфонил)-L- аспарагинил]-L-изолейцин, MS (ионное распыление): 575 (M + H)⁺,
в) N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил] метил-N2-(2-нафтилсульфонил)-L- аспарагинил]-L-валин, MS (ионное распыление): 561 (M + H)^o,
г) N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил] метил-N2-(2-нафтилсульфонил)-L- аспарагинил]-D-лейцин, MS (ионное распыление): 575 (M + H)^o,
д) N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил] метил-N2-(2-нафтилсульфонил)-L- аспарагинил]-N-метил-L-изолейцин, MS (ионное распыление): 589 (M + H)⁺,
е) N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперединил] метил] -N2-(2-нафтил- сульфонил)-L-аспарагинил]-N-мети-L-валин, MS (ионное распыление): 575 (M + H)⁺,
ж) (R)-2-[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3- илметилкарбамоил] -2-(нафталин-2-илсульфониламино)-пропиониламино] -3- фенилпропионовая кислота, MS (ионное распыление): 609 (M + H)₃.

Пример 29. Раствор 1,09 г сложного трет-бутилового эфира (S)-3-[(S)-3-[бутил-[2-(этоксалиламино)этил] карбамоил] -3-(нафталин-2- илсульфониламино)пропиониламинометил]пипередин-1-карбоновой кислоты в 20 мл метиленхлорида смешивают с 4 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания концентрируют, остаток взмучивают простым эфиром и затем после отстаивания удаляют простой эфир. К остатку добавляют 3 мл метанола, 1,06 мл триэтиламина и 377 мг формамидинсульфокислоты. После перемешивания еще раз добавляют по 1 эквиваленту формамидинсульфокислоты и триэтиламина. Смесь концентрируют и хроматографируют на силикагеле с помощью этилацетата-ацетона-уксусной кислоты-воды 6: 2:1:1. Получают 962 мг ацетата сложного метилового эфира [2-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3- илметилкарбамоил] -2-(нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил] бутиламино] этил] оксаминовой кислоты (1:1), MS (ионное распыление): 646 (M + H)₃.

Получение исходного материала:
а) 7,0 г гидрохлорида 2-бутиламиноэтилхлорида (Org. Synth/IV 1963, 333) перемешивают вместе с 7,9 г азида натрия в 50 мл ДМФ при 50₂С. После охлаждения по каплям добавляют 82 мл 1H гидроокиси натрия. Смесь экстрагируют 700 мл простого эфира, промывают водой, после высушивания эфирной фазы смешивают с 25 мл соляной кислоты (5-молярной в диоксане). После выпаривания эфирной фазы остаток взмучивают в простом эфире, отфильтровывают кристаллы и промывают их простым эфиром. Получают 5 г гидрохлорида 2-бутиламиноэтилазида, Rf = 0,14.

б) К 8,85 г 4-трет-бутилового эфира N-(2-нафтилсульфонил)-L- аспарагиновой кислоты (пример 23а) в 120 мл метиленхлорида добавляют 5,0 г гидрохлорида 2-бутиламиноэтилазида, 10,8 г БОФ и 11,98 мл основания Гюнига. После перемешивания добавляют 600 мл простого эфира и эфирную фазу промывают 1H соляной кислотой и водой. После высушивания и выпаривания эфирной фазы остаток хроматографируют через силикагель с помощью метиленхлорида/простого эфира 19: 1 и получают 6,18 г сложного трет-бутилового эфира (S)-[3-[(2-азидоэтил)-бутилкарбамоил]-3- (нафталин-2-илсульфониламино)пропионовой кислоты, Rf = 0,42 (метиленхлорид/простой эфир 9:1).

в) 6,18 г продукта стадии б) смешивают с 60 мл 5H соляной кислоты в диоксане. После перемешивания экстрагируют 400 мл простого эфира и эфирную фазу промывают водой. После высушивания и выпаривания получают 5,58 г (S)-[3-[(2-азидоэтил)-бутилкарбамоил] -3-(нафталин-2-илсульфониламино) пропионовой кислоты, Rf = 0,21 (этилацетат).

г) 5,57 г продукта стадии в), 3,3 г сложного трет-бутилового эфира (S)-3-аминометил-1-пиперидинкарбоновой кислоты, 5,97 г БОФ и 4,4 мл основания Гюнига перемешивают в 80 мл метиленхлорида. Затем смесь экстрагируют простым эфиром и эфирную фазу промывают 1H соляной кислотой и водой. После высушивания и выпаривания продукт хроматографируют на силикагеле с помощью этилацетата/гексана 4: 1 и получают 6,43 г сложного трет-бутилового эфира (S)-[3-[(2-азидоэтил)-бутилкарбамоил] -3-(нафталин-2-илсульфониламино) пропиониламинометил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (этилацетат/гексан 4:1).

д) 6,43 г продукта предыдущей стадии смешивают в 60 мл метанола с 650 мл 5% Pd/C и гидрируют в нормальных условиях. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Получают 5,86 сложного трет-бутилового эфира (S)-3-[(S)-3-[(2-аминоэтил)-бутилкарбамоил] -3-(нафталин-2-илсульфониламино) пропиониламинометил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, Rf = 0,33 (этилацетат/ацетон/вода/уксусная кислота, 6:2:1:1).

е) К 1,2 г продукта стадии д) и 0,32 мл пиридина при 0-5⁺С по каплям добавляют раствор 0,23 мл моноэтилового эфира хлорангидрида щавелевой кислоты в 6 мл метиленхлорида. После перемешивания смесь экстрагируют в 100 мл простого эфира и эфирную фазу промывают 1H соляной кислоты и водой. После высушивания и выпаривания продукт очищают на силикагеле с помощью этилацетата. Получают 1,09 г сложного трет-бутилового эфира (S)-3-[(S)-3-[бутил-[2-(этоксалиламино)этил]карбамоил]-3-(нафталин-2- илсульфониламино)пропиониламинометил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, MS (ионное распыление): 718 (M + H)⁺.

Пример 30. 672 мг сложного эфира из примера 29 в 6,7 мл ТГФ перемешивают с 2,8 мл 1H раствора гидроокиси лития. Затем смесь смешивают с 4 мл уксусной кислоты и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с помощью этилацетата-ацетона-уксусной кислоты-воды 6:2:1:1. Получают 461 мг [2-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2- (нафталин-2-илсулфониламино)пропионил]бутиламино]этилоксаминовой кислоты, MS (ионное распыление): 632 (M + H)⁺.

Пример 31. Аналогично примеру 29, но при использовании стадии а) ацетангидрида, б) метансульфохлорида, в) SO⁺-N(CH⁺)⁺-комплекса или г) сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты, вместо моноэтилового эфира хлорангидрида щавелевой кислоты, использованной в примере 29, получают следующие соединения:
а) ацетат (S)-N1-(2-ацетиламиноэтил)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил) пиперидин-3-илметил]-N1-бутил-2-(нафталин-2-илсульфониламино) сукцинамида (1:1), MS (ионное распыление): 602 (M + H)^o,
б) ацетат (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил]-N1- бутил-N1-(2-метансульфониламиноэтил)-2-(нафталин-2-сульфониламино) сукцинамида (1:1), MS (ионное распыление): 638 (M + H)⁺,
в) (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил] -N1- бутил-2-(нафталин-2-сульфониламино)-N1-(сульфоаминоэтил) сукцинамид, MS (ионное распыление): 640 (M + H)⁺,
г) ацетат сложного метилового эфира 2-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2- (нафталин-2-илсульфониламино) пропионил] бутиламино] этилкарбаминовой кислоты (1:1), MS (ионное распыление): 618 (M + H)⁺.

Пример 32.

А) Аналогично примеру 29 или 30 получают следующие продукты:
а) ацетат сложного пропилового эфира 3-[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2- (нафталин-2-илсульфониламино)пропионил]-N-циклопропиламиноуксусной кислоты (1:1), MS (ионное распыление): 601,3 (M + H)⁺, или
б) ацетат (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил- N1-(3-гидроксипропил)-2-(нафталин-2-илсульфониламино] сукцинамида (1:1), MS (ионное распыление): 559 (M + H)⁺.

Б) Получение исходного амина вместо использованного гидрохлорида 2-бутиламиноэтилазида (пример 29а):
а) К раствору 6,86 N-Boc-циклопропиламина и 13,27 г 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропилбромида в 70 мл ДМФ добавляют при 0-5⁺С 2,0 г гидрида натрия (55% в масле). После перемешивания смесь экстрагируют простым эфиром и эфирную фазу промывают водой. После высушивания и выпаривания эфирной фазы и хроматографии на силикагеле с помощью простого эфира/гексана 1:9 получают 11,73 г сложного трет-бутилового эфира [3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропил] -циклопропилкарбаминовой кислоты, Rf = 0,38 (простой эфир/гексан 1:4).

б) 11,73 г продукта стадии а) растворяют в 42,7 мл 1М раствора фторида тетрабутиламмония в ТГФ. После перемешивания раствор экстрагируют простым эфиром и эфирную фазу промывают водой. После высушивания и выпаривания получают 7,02 г N-Boc-циклопропиламинопропанола, Rf = 0,47 (метиленхлорид/простой эфир 1:1).

в) Раствор 1,92 г продукта стадии б) в 19 мл метиленхлорида смешивают с 1,44 мл пиридина и 0,89 мл ацетангидрида. После перемешивания раствор экстрагируют простым эфиром и эфирную фазу промывают 1H соляной кислотой и водой. После высушивания и выпаривания эфирной фазы и хроматографии на силикагеле с помощью простого эфира/гексана 1:2 получают 2,3 г N-Boc-циклопропиламинопропилацетата, Rf = 0,18 (простой эфир/гексан 1:2).

г) 2,3 г продукта стадии в) смешивают с 23 мл 4,3М соляной кислоты в диоксане. После выпаривания растворителя остаток взмучивают простым эфиром и затем эфир удаляют. После высушивания получают 1,61 г гидрохлорида сложного метилового эфира 3-циклопропиламинопропионовой кислоты (1: 1), Rf = 0,17 (этилацетат, ацетон, уксусная кислота, вода 6:2:1:1).

Пример 33. Аналогично примеру 12 из трет-бутилового эфира (R)-3-[[(S)-3-(бензилметилкарбамоил)-3-(нафталин-2-илсульфониламино)- пропионил] -этоксикарбонилметиламинометил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты получают:
сульфит сложного этилового эфира [[(R)-1-(аминоиминометил)- пиперидин-3-илметил] -(S)-(бензилметилкарбамоил)-3-(нафталин-2- илсульфониламино)-пропионил]-амино]-уксусной кислоты (2:1), MS (ионное распыление): 651,3 (M + H)⁺.

Получение исходного материала:
К раствору 7,6 г 4-сложного трет-бутилового эфира N-(2-нафтилсульфонил)-L-аспарагиновой кислоты (пример 23а) в 80 мл метиленхлорида добавляют 8,1 мл 4-этилморфолина, 4,6 г гидрохлорида N-(диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида, 0,24 г 4-диметиламинопиридина и 2,6 мл N-бензилметиламина. После перемешивания реакционную смесь выливают в ледяной 5%-ный раствор гидросульфата калия - 10%-ный раствор сульфата калия и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают раствором хлорида натрия, высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют с помощью гексана/этилацетата (3:1) на силикагеле. Выделяют 3,4 г сложного трет-бутилового эфира (S)-N-бензил-N-метил-3-(нафталин-2- илсульфониламино)сукцинаминовой кислоты, MS (ионное распыление): 483 (M + H)^o.

б) Из продукта стадии 4 аналогично примеру 12и) получают сложный трет-бутиловый эфир (R)-3-[[(S)-3-(бензилметилкарбамоил)-3-(нафталин-2-илсульфониламино)- пропионил]этоксикарбонилметиламинометил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, MS (ионное распыление): 709,5 (M + H)⁺.

Пример 34. Раствор 0,2 г сложного эфира из примера 33 в 10 мл метанола смешивают с 1,4 мл 1H гидроокиси натрия. После перемешивания реакционный раствор смешивают с 6 мл 1H соляной кислоты и выпаривают. Остаток хроматографируют с помощью водного ацетонитрила на RP-18. Выделяют 0,1 г гидрохлорида [[(R)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3- илметил]-[(S)-3-(бензилметилкарбамоил)-3-(нафталин-2-илсульфониламино)- пропионил] амино]-уксусной кислоты (1:1), MS (ионное распыление): 623,3 (M + H)⁺.

Пример 35. Аналогично примеру 9, но исходя из 1-трет-бутилового эфира (S)-N-бензил-N-метил-3-(нафталин-2-илсульфониламино)сукцинаминовой кислоты (пример 33а) получают гидрохлорид (S)-N4-[(R,S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил] -N1-бензил- N4-(2-гидроксиэтил)-N1-метил-2-(нафталин-2-илсульфониламино)сукцинамида (1: 1), MS (ионное распыление): 609,3 (M + H)^o.

Пример 36. Аналогично примеру 1 из дигидрохлорида сложного трет-бутилового эфира (S)-N-циклопропил-N-(2-тетразол-5-ил-этил)-3-нафталин-2-илсульфониламиносукцинаминовой кислоты и из дигидрохлорида (S)-1-амидино-3-(аминометил)пиперидина получают:
(S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1- циклопропил-N1-(2-тетразол-5-ил-этил)-2-(нафтил-2-илсульфониламино)- сукцинамид, MS (ISP): 597,4 (M + H)₂.

Получение исходных материалов:
Аа) Аналогично примеру 2Б)д), но при использовании 3-циклопропиламинопропионитрила вместо сложного саркозинэтилового эфира получают сложный трет-бутиловый эфир (S)-3-трет-бутоксикарбониламино-N-циклопропил-N-(2-цианоэтил)- сукцинаминовой кислоты, MS (ISP): 382,2 (M + H)^o.

Аб) Аналогично примеру 2Б)и), но при использовании сложного эфира стадии а) вместо сложного трет-бутилового эфира (S)-3-трет-бутоксикарбониламино-N-этоксикарбонилметил-N- метилсукцинаминовой кислоты, получают сложный трет-бутиловый эфир (S)-N-циклопропил-N-(2-цианоэтил)-3-нафталин-2- илсульфониламиносукцинаминовой кислоты, MS (FAB): 414 (M-изобутилен).

Ав) К раствору 2,3 г соединения, полученного на стадии б), в 25 мл ДМФ поочередно добавляют 0,7 г хлорида аммония и 0,86 г азида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 часов при 80⁺С, охлаждают, фильтруют и выпаривают фильтрат. После хроматографического разделения остатка на силикагеле с помощью этилацетата + 0,5% уксусной кислоты получают 0,3 г сложного трет-бутилового эфира (S)-N-циклопропил-N-(2-тетразол-5-ил-этил)-3-нафталин-2- илсульфониламиносукцинаминовой кислоты, MS (ISP): 515,4 (M + H)⁺.

Ба) Раствор 42,5 г N-(3-пиридинилметил)-бензамида в 220 мл этанола и 220 мл 1H соляной кислоты смешивают с 4,2 г палладия на угле и гидрируют водородом в течение 24 часов при комнатной температуре и давлении свыше 100 атм. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток экстрагируют метиленхлоридом и встряхивают с 1H гидроокисью натрия. Органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают. Получают 36,1 г (R)-N-пиперидин-3-илметилбензамида, MS (FAB): 218 M⁺.

Бб) 36,1 г продукта, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 800 мл метиленхлорида и смешивают с 25,2 г D-миндальной кислоты. К образовавшемуся раствору по каплям при помешивании добавляют 380 мл простого эфира. После затравки выкристаллизовывают 32,5 г соли. Повторная перекристаллизация из 420 мл метиленхлорида, 10 мл метанола и 140 мл простого эфира дает 19,5 г (R)-N-пиперидин-3-илметил-безнамид-(R)-гидроксифенилацетата (1:1), т.пл. от 75⁺С, разложение.

Бв) 19,3 г соли миндальной кислоты, полученной на стадии Бб), суспендируют в 193 мл ДМФ, смешивают с 21,7 мл триэтиламина и 7,75 г формамидинсульфокислоты и перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле RP-18 с помощью воды-ацетонитрила. Выделяют 13,4 г (S)-N-[1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -бензамид-(R)- оксифенилацетат (1:1), MS (FAB): 218 M-(H⁺N-CN).

Бг) 13,4 г соли миндальной кислоты, полученной на предыдущей стадии, растворяют в 267 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят с обратным холодильником. После охлаждения раствор экстрагируют с помощью простого эфира, затем водную фазу выпаривают и с помощью этанола подвергают азеотропной отгонке. Остаток взмучивают в 50 мл этанола, охлаждают в ледяной ванне и фильтруют. Получают 4,6 г дигидрохлорида (S)-1-амидино-3-(аминометил)пиперидина, [α]_D = -16,3⁺ (c = 1,0, вода).

Пример 37. Аналогично примеру 1, но при использовании нитрила из примера 36Аб) вместо трет-бутил-(S)-N-циклогексил-N-[(этоксикарбонил)-метил]-3-(2-нафтилсульфамид) сукцинамата, получают гидрохлорид (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил] -N1-(2- карбамоилэтил)-N1-циклопропил-2-(нафтил-2-сульфониламино)сукцинамид, MS (ISP): 572,3 (M + H)⁺.

Пример 38.

38А) Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:
38Аа) из сложного трет-бутилового эфира (S)-3-(4-циклопентилбензосульфониламино)-N-циклопропил-N-(2-этоксикарбонилэтил)сукцинаминовой кислоты -
гидрохлорид сложного этилового эфира 3-[циклопропил-[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил] -2-(4-циклопентилфенилсульфониламино)-пропионил] -амино]пропионовой кислоты, MS (FAB): 619,2 (M + H)⁺.

38 Аб) из сложного метилового эфира (S)-2-[2-трет-бутоксикарбонил-1-[циклопропил-(2-этоксикарбонилэтил)- карбамоил] этилсульфамоил] бензойной кислоты -
гидрохлорид сложного метилового эфира 2-[(S)-2-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил] -1-[циклопропил-(2-этоксикарбонилэтил)карбамоил] - этилсульфамоил]-бензойной кислоты, MS (ISP): 609,4 (M + H)⁺.

38Ав) из сложного трет-бутилового эфира (S)-N-циклопропил-N-этоксикарбонилметил-3-нафталин-1- илсульфониламиносукцинаминовой кислоты -
гидрохлорид сложного этилового эфира [[(S)-3-[(S)-(1-аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2- (нафталин-1-илсульфониламино)-пропионил] циклопропиламино]уксусной кислоты, MS (FAВ): 587,4 (M + H)⁺.

38Аг) из сложного трет-бутилового эфира (S)-N-циклопропил-N-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(4- трифторметоксибензолсульфониламино)сукцинаминовой кислоты -
гидрохлорид сложного этилового эфира 3-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2- (4-трифторметоксибензолсульфониламино)-пропионил]циклопропиламино]пропионовой кислоты, MS (ISP): 635,5 (M + H)⁺.

38Ад) из сложного трет-бутилового эфира (S)-3-(4-цианобензолсульфониламино)-N-циклопропил-N- (2-этоксикрабонилэтил)сукцинаминовой кислоты -
гидрохлорид сложного этилового эфира 3-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2- (4-цианофенилсульфониламино)-пропионил] циклопропиламино] пропионовой кислоты, MS (ISP): 576,7 (M + H)⁺.

38Ае) из сложного трет-бутилового эфира (S)-N-циклопропил-N-(2-этоксикарбонилэтил)-3- метансульфониламиносукцинаминовой кислоты -
гидрохлорид сложного этилового эфира 3-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2- метилсульфониламинопропионил]циклопропиламино]пропионовой кислоты, MS (ISP): 489 (M + H)⁺.

38Аж) из сложного трет-бутилового эфира (S)-N-циклопропил-N-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(пиридин-3- илсульфониламино]сукцинаминовой кислоты -
трифторацетат сложного этилового эфира 3-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2- пиридин-3-илсульфониламинопропионил] циклопропиониламино]пропионовой кислоты, MS (ISP): 552,6 (M + H)⁺.

38Б) Получение исходного материала:
Исходные сложные диэфиры получают аналогично способу в примере 2Б)и) из сложного трет-бутилового эфира (S)-3-трет-бутоксикарбониламино-N-циклопропил-N-(2- этоксикарбонилэтил)сукцинаминовой кислоты (пример 2Б)з)1), используя соответствующие арилсульфохлориды вместо 2-нафтилсульфохлорида:
38Ба) сложный трет-бутиловый эфир (S)-3-(4-циклопентилбензосульфониламино)-N-циклопропил-N- (2-этоксикарбонилэтил)сукцинаминовой кислоты, MS (FAB): 481 (M-изобутилен);
38Бб) сложный метиловый эфир (S)-2-[2-трет-бутоксикарбонил-1-[циклопропил-(2- этоксикарбонилэтил)-карбамоил] этилсульфамоил] бензойной кислоты, MS (FAB): 471 (M-изобутил);
38Бв) сложный трет-бутиловый эфир (S)-N-циклопропил-N-этоксикарбонилэтил-3-нафталин-1- илсульфониламиносукцинаминовой кислоты, MS (ISP): 505,3 (M + H)⁺;
38Бг) сложный трет-бутиловый эфир (S)-N-циклопропил-N-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(4- трифторметоксибензолсульфониламино)сукцинаминовой кислоты, MS (FAB): 497 (M-изобутилен);
38Бд) сложный трет-бутиловый эфир (S)-3-(4-цианобензолсульфониламино)-N-циклопропил-N-(2- этоксикарбонилэтил)сукцинаминовой кислоты, MS (ISP): 494,2 (M + H)⁺;
38Бе) сложный трет-бутиловый эфир (S)-N-циклопропил-N-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(метансульфониламино) сукцинаминовой кислоты, MS (FAB): 361 (M⁺ - OEt);
38Бж) сложный трет-бутиловый эфир (S)-N-циклопропил-N-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(пиридин-3- илсульфониламино)сукцинаминовой кислоты, MS (ISP): 470,2 (M + H)⁺.

Пример 39. Аналогично примеру 3, но исходя из сложных эфиров примера 38А, получают следующие кислоты:
а) 3-[циклопропил-[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил] -2-(4-циклопентилфенилсульфониламино)-пропионил] амино]пропионовую кислоту, MS (FAB): 591,3 (M + H)⁺;
б) 2-[(S)-2-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил]-1-[циклопропил-(2-этоксикарбонилэтил)-карбамоил] этилсульфамоил]безойную кислоту, MS (ISP): 567,2 (M + H)⁺;
в) [[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил]-2-нафталин-1-илсульофниламинопропионил] циклопропиламино] уксусную кислоту, MS (FAB): 559,4 (M + H)⁺;
г) 3-[N-циклопропил-N-[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)- пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2-(4-трифторметоксифенилсульфониламино)- пропионил] амино] пропионовую кислоту, MS (FAB): 607,2 (M + H)^o;
д) 3-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)- пиперидин-3-илметилкарбамоил]-2-(4-цианофенилсульфониламино) пропионил]циклопропиламино]пропионовую кислоту, MS (ISP): 548,5 (M + H)⁺;
е) 3-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)- пиперидин-3-илметилкарбамоил]-2-(4-карбамоилфенилсульфониламино) пропионил] циклопропиламино] пропионовую кислоту, MS (ISP): 566,6 (M + H)⁺;
ж) 3-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)- пиперидин-3-илметилкарбамоил]-2-метилсульфониламинопропионил] циклопропиламино] пропионовую кислоту, MS (ISP): 461,3 (M + H)^-;
з) 3-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)- пиперидин-3-илметилкарбамоил]-2-пиридин-3-илсульфониламинопропионил] циклопропиламино]пропионовую кислоту, MS (ISP): 524,3 (M + H)^-.

Пример 40. Аналогично примеру 1 получают ацетат сложного этилового эфира 3-[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил] -N-циклопропил-2-(4-тетразол-5-илфенилсульфониламино)- пропиониламино] пропионовой кислоты, MS (ISP): 619,4 (M + H)⁺.

Получение исходных материалов:
1,4 г сложного диэфира, полученного в примере 38Бд), растворяют в 14 мл ДМФ, смешивают с 410 мг хлорида аммония и 500 г азида натрия и перемешивают в течение 24 часов при 80⁺С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Выделяют 1,8 г сложного трет-бутилового эфира (S)-N-циклопропил-N-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(4-тетразол-5- илфенилсульфониламино)-сукцинаминовой кислоты, MS (ISP): 537,4 (M + H)⁺.

Пример 41. Аналогично примеру 3 из сложного эфира примера 40 получают 3-[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил] -N- циклопропил-2-[4-(тетразол-5-ил)-фенилсульфониламино] пропиониламино] пропионовой кислоты, MS (ISP): 591,4 (M + H)^o.

Пример 42. Аналогично примеру 1, но при использовании следующих энантиомеров, получают следующие соединения:
а) из β- сложного трет-бутилового эфира N-Boc-D-аспарагиновой кислоты вместо β- сложного трет-бутилового эфира N-Boc-L-аспарагиновой кислоты:
гидрохлорид сложного этилового эфира [[(R)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2- (нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил] циклопропиламино]уксусной кислоты, MS (ISN): 585,4 (M - H)⁺,
б) из дигидрохлорида (R)-1-амидино-3-(аминометил)пиперидина вместо дигидрохлорида (S)-1-амидино-3-(аминометил)пиперидина;
гидрохлорид сложного этилового эфира [[(S)-3-[(R)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2- (нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил] циклопропиламино]уксусной кислоты, MS (ISN): 585,7 (M - H)⁺,
в) из β- сложного трет-бутилового эфира N-Boc-D-аспарагиновой кислоты вместо β- сложного трет-бутилового эфира N-Boc-L-аспарагиновой кислоты и дигидрохлорида (R)-1-амидино-3-(аминометил)-пиперидина вместо дигидрохлорида (S)-1-амидино-3-(аминометил)-пиперидина
гидрохлорид сложного этилового эфира [[(R)-3-[(R)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2- (нафталин-2-илсульфониламино)- пропионил] циклопропиламино]уксусной кислоты, MS (ISP): 587,6 (M + H⁺.

Получение исходного гуанидина примера 42б):
В способе, аналогичном примеру 36Б), но при использовании L-миндальной кислоты вместо D-миндальной кислоты, получают через
а) (S)-N-пиперидин-3-илметилбензамид-(S)-гидроксифенилацетат (1:1), MS (FAB): 218 M⁺, и
б) (R)-N-[1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил]-бензамид- (S)гидроксифенилацетат (1:1), MS (ISP): 261,4 (M + H)⁺
- дигидрохлорид (R)-1-амидино-3-(аминометил)пиперидина, [α]20D

Пример 43. Аналогично примеру 3 из сложных эфиров примера 42 получают следующие кислоты:
а) [[(R)-3-[(S)-1-(амидиноиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2-(нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил] циклопропиламино] уксусную кислоту, MS (ISP): 559,5 (M + H)⁺,
б) [[(S)-3-[(R)-1-(амидиноиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2-(нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил] циклопропиламино] уксусную кислоту, MS (ISP): 559,5 (M + H)⁺,
в) [[(R)-3-[(R)-1-(амидиноиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2-(нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил] циклопропиламино] уксусную кислоту, MS (ISP): 559,5 (M + H)⁺.

Пример 44. Аналогично примеру 1 из соответствующих сложных трет-бутиловых эфиров и при использовании трифторацетата рацемического 2-(аминометил)-4-морфолинкарбоксамидина (пример 7Б)в) вместо дигидрохлорида (S)-амидино-3-(аминометил)-пиперидина получают следующие продукты:
а) из сложного трет-бутилового эфира (S)-N-циклопропил-N-(2-тетразол-5-ил-этил)-3-(нафталин-2- илсульфониламино)сукцинаминовой кислоты (пример 36Ав);
(S)-N(4)-(4-аминоиминометил)-морфолин-2-илметил] -N(1)- циклопропил-N(1)-(2-тетразол-5-ил)-этил] -2-(нафталин-2- илсульфонил)-сукцинамид (1:1) - эпимерная смесь, MS (ISP): 599,5 (M + H)⁺,
б) из сложного трет-бутилового эфира (S)-N-циклопропил-N-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил] -3- (нафталин-2-илсульфониламино)сукцинаминовой кислоты (пример 47д):
гидрохлорид (S)-N(4)-[4-(аминоиминометил)-морфолин-2-илметил] - N(1)-циклопропил-N(1)-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-этил]-2- (нафталин-2-илсульфонил)-сукцинамида (1: 1), (1:1)-эпимерная смесь, MS (ISP): 613,7 (M + H)⁺.

Пример 45. Аналогично примеру 1 из соответствующих сложных эфиров при использовании трифторацетата рацемического 2-(аминометил)-4-морфолинкарбоксиамидина вместо дигидрохлорида (S)-1-амидино-3-(аминометил)пиперидина получают следующие продукты:
а) из сложного трет-бутилового эфира (S)-N-циклопропил-N-этоксикарбонилметил-3-(нафталин-2-илсульфониламино) сукцинаминовой кислоты (пример 2Б)г)1):
гидрохлорид сложного этилового эфира [[(S)-3-[4-(аминоиминометил)-морфолин-2-илметилкарбамоил] -2-(нафталин- 2-илсульфонил)-пропионил] циклопропиламино]уксусной кислоты (1:1), (1:1)-эпимерная смесь, MS (IPS): 589,5 (M + H)^o,
б) из сложных эфиров примера 38Бб:
трифторацетат сложного метилового эфира 2-[(S)-2-[4-(аминоиминометил)-морфолин-2-илметилкарбамоил]-1-(2- этоксикарбонилэтил)циклопропилкарбамоил)этилсульфамоил] бензойной кислоты (1:1), (1:1)-эпимерная смесь, MS (ISP): 611,6 (M + H)⁺.

Пример 46. Аналогично примеру 3, но исходя из сложных эфиров примера 45, получают следующие кислоты:
а) [[(S)-3-[4-(аминоиминометил)-морфолин-2-илметилкарбамоил] -2- (нафталин-2-илсульфонил)пропионил] циклопропиламино] уксусную кислоту, (1: 1)-эпимерная смесь, MS (ISP): 561,4 (M + H)⁺,
б)1) 2-[(S)-2-[4-(аминоиминометил)-морфолин-2-илметилкарбамоил] -1- [циклопропил-(2-этоксикарбонилэтил)карбамоил] этиламиносульфонил] бензойную кислоту, (1:1)-эпимерная связь, MS (ISP): 597,5 (M + H)⁺,
б)2) 2-[(S)-2-[4-(аминоиминометил)-морфолин-2-илметилкарбамоил] -1- [(2-карбоксиэтил)-циклопропилкарбамоил] этиламиносульфонил] бензойную кислоту, (1:1)-эпимерная связь, MS (ISP): 569,4 (M + H)^o.

Пример 47. Аналогично примеру 1 получают гидрохлорид (S)-N4-[(S)-1- (аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N(1)-циклопропил-N(1)-[2- (5-метил-1,2,4-окадиазол-3-ил)этил] -2-(нафталин-2-илсульфониламино) сукцинамида, MS (ISP): 597,4 (M + H)^o.

Получение исходного материала:
а) К раствору 29,2 г 3-циклопропиламинопропионитрила в 300 мл диоксана по каплям при комнатной температуре добавляют раствор 57,8 г ди-трет-бутилдикарбоната в 300 мл диоксана. Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем выпаривают. Получают 58,1 г неочищенного сложного трет-бутилового эфира (2-цианоэтил)-циклопропилкарбаминовой кислоты, MS (FAB): 154 (M-изобутилен).

б) К раствору 20,0 полученного на стадии а) нитрила в 57 мл этанола и 23 мл воды добавляют 6,6 г гидрохлорида гидроксиламина и 13,6 г декагидрата карбоната натрия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником, выпаривают, остаток суспендируют в горячем этаноле и фильтруют. Фильтрат выпаривают и остаток перекристаллизовывают из изопропанол-гексана. Полученные кристаллы растворяют в 100 мл ацетангидрида и перемешивают при 80⁺С. Затем реакционную смесь выпаривают, остаток смешивают с насыщенным раствором карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу выпаривают и остаток хроматографируют с помощью гексана-этилацетата 3:1 на силикагеле. Получают 5,4 г сложного трет-бутилового эфира циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-этилкарбаминовой кислоты, MS (FAB): 211 (M-изобутилен).

в) 5,2 г материала, полученного на стадии б), растворяют в 30 мл этилацетата, смешивают с 4-молярным раствором соляной кислоты в этилацетате и перемешивают при комнатной температуре. Раствор выпаривают, остаток взмучивают в этилацетате и отфильтровывают. Выделяют 3,7 г гидрохлорида циклопропил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-этиламина, MS (FAB): 167 (M⁺).

г) Аналогично способу примера 2Б)д), но при использовании полученного на предыдущей стадии гидрохлорида амина вместо сложного этилового эфира гидрохлорида метиламиноуксусной кислоты, получают сложный трет-бутиловый эфир (S)-3-трет-бутоксикарбониламино-N- циклопропил-N-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]сукцинаминовой кислоты, MS (ISP): 439,6 (M + H)⁺.

д) Аналогично способу примера 2Б)и), но при использовании полученного на стадии г) сложного диэфира вместо сложного трет-бутилового эфира (S)-3-трет-бутоксикарбониламино-N- этоксикарбонилметил-N-метилсукцинаминовой кислоты, получают сложный трет-бутиловый эфир (S)-N-циклопропил-N-[2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]-3- (нафталин-2-илсульфониламино)сукцинаминовой кислоты, MS (FAB): 473 (M-изобутилен).

Пример 48. Аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира (S)-N-циклопропил-N-этоксикарбонилметил-3- (нафталин-2-сульфониламино)сукцинаминовой кислоты (пример 2Б)г)1)) при использовании гидрохлорида сложного этилового эфира (S)-(3-аминометилпиперидин-1-ил)-иминометилкарбаминовой кислоты вместо дигидрохлорида (S)-1-амидино-3-(аминометил)пиперидина получают сложный этиловый эфир [циклопропил-[(S)-[(S)-1-(этоксикарбониламиноиминометил)-пиперидин- 3-илметилкарбамоил]-2-(нафталин-2-илсульфониламино)пропионил)амино] уксусной кислоты, MS (ISP): 659,6 (M + H)⁺.

Получение исходного материала:
а) К раствору 10 г сложного трет-бутилового эфира (S)-3-аминометил-1-пиперидинкарбоновой кислоты в 400 мл гексана и 100 мл воды добавляют 3,7 г тетрабутилгидросульфата аммония и 100 мл 1H гидроокиси натрия. К этой смеси по каплям добавляют 9,3 мл бензилового эфира хлормуравьиной кислоты и перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем отделяют органическую фазу, промывают водой, 10%-ной лимонной кислотой, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают. Получают трет-бутил-(S)-3-[(1-бензилокси)формамидометил]-1-пиперидинкарбоксилат.

б) 11,3 г продукта, полученного на стадии а), растворяют в 120 мл этилацетата, смешивают при 4⁺С со 120 мл 4М раствора соляной кислоты в этилацетате и перемешивают 5 часов при комнатной температуре. Затем реакционный раствор концентрируют, остаток растворяют в 265 мл ДМФ, смешивают с 18 мл триэтиламина и 4,3 г формамидинсульфокислоты и перемешивают в течение 17 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, остаток смешивают с 1H соляной кислотой, снова концентрируют и хроматографируют с помощью воды-ацетонитрила на колонке RP-18. Выделяют 5,4 г гидрохлорида бензил-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил]метил]карбамата.

в) К раствору 2,0 г гидрохлорида бензил-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил] метил]карбамата в 200 мл метиленхлорида по каплям добавляют 0,55 мл сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Реакционную смесь охлаждают до 0⁺С. При перемешивании по каплям добавляют 113 мл 1H гидроокиси натрия. Затем перемешивают в ледяной ванне, фазы разделяют, органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают. Получают 1,5 г сложного бензилового эфира (S)-1-(этоксикарбониламиноиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбаминовой кислоты, MS (FAB): 363,2 (M + H)^o.

г) 1,5 г продукта, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 30 мл этанола и 30 мл 1H соляной кислоты, смешивают с 0,2 г палладия на угле и гидрируют. Получают 1,4 г гидрохлорида сложного этилового эфира (S)-(3-аминометилпиперидин-1-ил)- иминометилкарбаминовой кислоты, MS (ISP): 229,4 (M + H)^o.

Пример 49. Аналогично примеру 48, но при использовании сложного изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты вместо сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты в примере 48в) через сложный изобутиловый эфир [(S)-(3-бензилоксикарбониламинометилпиперидин-1- ил)иминометилкарбаминовой кислоты, MS (FAB): 390 M⁺, и через гидрохлорид сложного изобутилового эфира [(S)-3-аминометилпиперидин-1-ил)иминометилкарбаминовой кислоты (1:1), MS (термораспыление): 257 (M + H)⁺, получают
сложный этиловый эфир [циклопропил-[(S)-3-[(S)-1-(изобутоксикарбониламиноиминометил)- пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2-(нафталин-2-илсульфониламино)- пропионил]амино]уксусной кислоты или таутомер по амидиногруппе, MS (ISP): 687 (M + H)⁺.

Пример 50. Аналогично примеру 48, но при использовании гидрохлорида сложного этилового эфира (RS)-(2-аминометилморфолин-4-ил)-иминометилкарбаминовой кислоты вместо гидрохлорида сложного этилового эфира (S)-3-аминометилпиперидин-1-ил)иминометилкарбаминовой кислоты получают:
сложный этиловый эфир [циклопропил-[(S)-3-[4-(этоксикарбониламиноиминометил)морфолин-2- илметилкарбамоил] -2-(нафталин-2-илсульфониламино)пропионил]амино] уксусной кислоты, (1:1)-эпимерная смесь, MS (ISP): 661,5 (M + H)^-.

Получение исходного материала:
а) К суспензии 10,3 г гемисульфита трет-бутил-рацемического [(4-амидино-2-морфолинил)метил] карбамата (пример 7Б)б) в 1030 мл метиленхлорида добавляют 3,15 мл сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Реакционную смесь охлаждают до 4⁺С и по каплям добавляют 637,2 мл 0,1H гидроокиси натрия. Затем перемешивают при 5⁺С, отделяют органическую фазу, промывают водой, высушивают и выпаривают. Выделяют 10,5 г сложного этилового эфира (RS)-[2- (трет-бутоксикарбониламинометил)-морфолин-4-ил] иминометилкарбаминовой кислоты, MS (ISP): 331,4 (M + H)⁺.

б) 8,9 г полученного на стадии а) продукта растворяют в 50 мл этилацетата, смешивают с 50 мл 4М соляной кислоты в этилацетате и перемешивают при комнатной температуре. После выпаривания полученной суспензии получают 7,3 г гидрохлорида сложного этилового эфира (RS)-(2-аминометилморфолин-4-ил)иминометилкарбаминовой кислоты, MS (ISP): 231,4 (M + H)⁺.

Пример 51. Аналогично примеру 50 из соответствующих сложных эфиров получают следующие соединения:
а) из сложного трет-бутилового эфира (S)-N-циклопропил-N-(2-тетразол-5-ил-этил)-3-нафталин-2- илсульфониламиносукцинаминовой кислоты (пример 36Ав)
сложный этиловый эфир [2-[(S)-3-[циклопропил-2-(тетразол-5- ил)-этилкарбамоил] -3-(нафталин-2-илсульфониламино)пропиониламинометил] морфолин-4-ил]иминометилкарбаминовой кислоты, (1:1)-эпимерная смесь, MS (ISP): 671,6 (M + H)^-.

б) из сложного этилового эфира N-[3-трет-бутоксикарбонил-N-(2- нафтилсульфонил)-L-аланил]-N-циклопропил β аланина (пример 2Б)к)9)
сложный этиловый эфир 3-[[(S)-3-[4-(этоксикарбониламиноиминометил)-морфолин-2- илметилкарбамоил] -2-(нафталин-2-илсульфониламино)пропионил] циклопропиламино] пропионовой кислоты или таутомер по амидиногруппе, (1:1)-эпимерная смесь, MS (ISP): 673,5 (M - H)⁺.

Пример 52. Аналогично примеру 48 из сложного трет-бутилового эфира (S)-N-циклопропил-N-(2-тетразол-5-ил-этил)-3-нафталин-2- илсульфониламиносукцинаминовой кислоты (пример 36Ав) и следующих производных аминометилпиперидина получают соответствующие продукты:
а) из гидрохлорида сложного этилового эфира (S)-(3-аминометилпиперидин-1-ил)иминометилкарбаминовой кислоты (пример 48г)
сложный этиловый эфир [(S)-3-](S)-3-[циклопропил-2-(тетразол- 5-ил)-этилкарбамоил] -3-(нафталин-2-илсульфониламино)пропиониламинометил] - пиперидин-1-ил]иминометилкарбаминовой кислоты, MS (ISP): 669,6 (M + H)⁺;
б) из гидрохлорида сложного изобутилового эфира ((S)-3-аминометилпиперидин-1-ил]иминометилкарбаминовой кислоты (1:1) (пример 49)
(S)-N(1)-циклопропил-N(4)-[(S)-1-(изобутоксикарбониламиноиминометил) пиперидин-3-илметил] -2-(нафталин-2-илсульфониламино)-N(1)-[2- (тетразол-5-ил)-этил]сукцинамид, MS (ISP): 697,5 (M+H)^o.

Пример 53. Аналогично примеру 48 при использовании соответствующих сложных арилсульфонилэфиров вместо сложного трет-бутилового эфира (S)-N-циклопропил-N-этоксикарбонилметил-3- (нафталин-2-илсульфониламино)сукцинаминовой кислоты получают следующие продукты:
а) из сложного этилового эфира N-[3-(трет-бутоксикарбонил)-N- (2-нафтилсульфонил)-L-аланил]-N-циклопропил -β- аланина (пример 2Б)к)9)
сложный этиловый эфир 3-[[(S)-3-[(S)-1-(этоксикарбониламиноиминометил)- пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2-(нафталин-2-илсульфониламино)- пропионил] циклопропиламино] пропионовой кислоты или таутомер по амидиногруппе, MS (ISP): 673,5 (M+H)^o;
б) из сложного метилового эфира (S)-2-[2-трет-бутоксикарбонил- 1-[циклопропил-(2-этоксикарбонилэтил)карбамоил] этилсульфамоил] бензойной кислоты (пример 38Бб)
сложный этиловый эфир 3-[[(S)-3-[(S)-1-(этоксикарбониламиноиминометил)- пиперидин-3-илметилкарбамоил]-2-(2-метоксикарбонилфенилсульфониламино)- пропионил] циклопропиламино] пропионовой кислоты или таутомер по амидиногруппе, MS (ISP): 681,5 (M+H)₃.

Пример 54. Аналогично примеру 3, но при использовании соответствующих сложных эфиров получают:
54а) из сложного эфира примера 51б)
3-[[(S)-3-[4-(этоксикарбониламиноиминометил)-морфолин-2- илметилкарбамоил]-2-(нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил]- циклопропиламино]пропионовую кислоту или таутомер по амидиногруппе, (1:1)-эпимерная смесь, MS (ISN): 645,2 (M-H)₃;
54б) из сложного эфира примера 53б)
54б)1) 2-[(S)-1-[(2-карбоксиэтил)-циклопропилкарбамоил] -2-[(S)- 1-(этоксикарбониламиноиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил] этилсульфамоил]бензойную кислоту или таутомер по амидиногруппе, MS (ISP): 639,5 (M+H)₃ и
54б)2) 2-[(S)-1-[(2-этоксикарбонилэтил)-циклопропилкарбамоил]- 2-[(S)-1-(этоксикарбониламиноиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил] этилсульфамоил] бензойную кислоту или таутомер по амидиногруппе, MS (ISP): 667,6 (M+H)^o.

Пример 55. Аналогично примеру 29 получают через
а) бензилоксикарбониламиноциклопропиламид уксусной кислоты, MS (EI): 248 (M)
б) гидрохлорид сложного бензилового эфира 2-циклопропиламиноэтилкарбаминовой кислоты (1:1), MS (EI): 234 (M)
в) гидрохлорид сложного трет-бутилового эфира (S)-3-[(S)-3-[(2-аминоэтил)-циклопропилкарбамоил] -3-(нафталин-2- илсульфониламино)-пропиониламинометил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1:1) и
г) сложный трет-бутиловый эфир (S)-3-[(S)-3-[циклопропил-(2- пиразин-2-илкарбониламиноэтил)-карбамоил] -3-(нафталин-2-илсульфониламино) пропиониламинометил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты, MS (ISP): 708,8 (M+H)
е) ацетата (S)-N-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил]- N1-циклопропил-2-(нафталин-2-илсульфониламино)-N1-[2-(пиразин-2- илкарбониламино)-этилсукцинамида (1:3), MS (ISP): 650,7 (M+H).

Получение исходного материала:
а) К 24 г N-бензилоксикарбонилглицина и 8 мл циклопропиламина в 240 мл метиленхлорида добавляют при помешивании 23,1 г гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (ДЭК) и перемешивают 4 часа при комнатной температуре. Смесь экстрагируют простым эфиром, промывают 1Н соляной кислотой, раствором бикарбоната натрия и водой. После высушивания и выпаривания эфирной фазы получают 23 г бензилоксикарбониламиноциклопропиламида уксусной кислоты.

б) К 23 г продукта стадии а) в 250 мл ТГФ по каплям добавляют 17,6 мл боран-диметилсульфида при 10-23^oС. Смесь нагревают с обратным холодильником, затем охлаждают до -10^oС. При охлаждении льдом по каплям добавляют 75 мл 2Н соляной кислоты и смесь при комнатной температуре экстрагируют простым эфиром. Эфирную фазу промывают водой. Водные фазы с помощью 90 мл 2Н гидроокиси натрия делают основными и экстрагируют простым эфиром. Эфирные фазы промывают водой, затем с помощью 2Н соляной кислоты (в диоксане) подкисляют до pH 2 и концентрируют. Остаток взмучивают в простом эфире и фильтруют. Получают 11 г гидрохлорида сложного бензилового эфира 2-циклопропиламиноэтилкарбаминовой кислоты.

в) Аналогично примеру 29б)в)г)д) получают гидрохлорид сложного трет-бутилового эфира (S)-3-[(S)-3-[(2-аминоэтил)-циклопропилкарбамоил] - 3-(нафталин-2-илсульфониламино)-пропиониламинометил] -пиперидин-1-карбоновой кислоты.

г) К 400 мг гидрохлорида амина из в) и 0,11 мл основания Гюнига в 4 мл метиленхлорида добавляют 94 мг пиразинкарбоновой кислоты и 127 мг ДЭК. Смесь перемешивают 20 часов при комнатной температуре и затем экстрагируют ее этилацетатом. Фазу этилацетата промывают водой. После высушивания и выпаривания неочищенный продукт хроматографируют через силикагель с помощью этилацетата/метанола (9: 1). Получают 288 мг сложного трет-бутилового эфира (S)-3-[(S)-3-[циклопропил-(2-пиразин- 2-илкарбониламиноэтил)-карбамоил] -3-(нафталин-2-илсульфониламино)- пропиониламинометил] -пиперидин-1-карбоновой кислоты.

Пример 56. Аналогично примеру 55, но при использовании соответствующих кислот или производных кислот вместо использованной в примере 55г) пиразинкарбоновой кислоты, в а именно при использовании
а) сложного монометилового эфира монохлорангидрида щавелевой кислоты,
б) комплекса SO⁺, N(CH⁺)⁺,
в) бензилхлорформиата,
г) хлоруксусной кислоты,
д) хлорангидрида феноксиуксусной кислоты;
е) фенилглиоксиловой кислоты,
ж) пировиноградной кислоты,
з) никотиновой кислоты,
и) никотиновой кислоты-N-оксида, или
к) 3,4-диоксифенилуксусной кислоты
получают следующие соединения:
а) ацетат сложного метилового эфира N-[2-[[(S)-3-[(S)-1- (аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил]-2-(нафталин-2- илсульфониламино)пропионил] циклопропиламино] этил] оксаминовой кислоты (1:1), MS (ISP): 630,5 (M+H),
б) 2-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил]-2-(нафталин-2-илсульфониламино)пропионил] амино] этилсульфаминовой кислоты, MS (ISP): 624,5 (M+H),
в) ацетат сложного бензилового эфира [2-[[(S)-3-[(S)-1- (аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2-(нафталин-2- илсульфониламино)пропионил]циклопропиламино]этилсульфаминовой кислоты, MS (ISP): 624,5 (M+H),
г)) ацетат (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] - N1-(2-хлорацетиламиноэтил)-N1-циклопропил-2-(нафталин-2- илсульфониламино)] сукцинамида (1:1), MS (ISP): 620,4 (M+H),
д) ацетат (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1- циклопропил-2-(нафталин-2-илсульфониламино)-N1-(2-феноксиацетиламиноэтил] сукцинамида (1:1), MS (ISP): 678,6 (M+H),
е) ацетат (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1- циклопропил-2-(нафталин-2-илсульфониламино)-N1-[2-(2-оксо-2-фенилацетиламино) этил]сукцинамида (1:2), MS (ISP): 676,6 (M+H),
ж) (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1- циклопропил-2-(нафталин-2-илсульфониламино)-N1-[2-(2-оксопропиониламино) этил] сукцинамида (1:1), MS (ISP): 614,6 (M+H),
з) ацетат (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил]-N1- циклопропил-2-(нафталин-2-илсульфониламино)-N1-[2-(пиридин-3-илкарбониламино) этил]сукцинамида (1:2), MS (ISP): 649,1 (M+H),
и) ацетат (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] - N1-циклопропил-2-(нафталин-2-илсульфониламино)-N1-[2-(оксиникотиноиламино) этил]сукцинамида (1:1), MS (ISP): 666,5 (M+H),
к) ацетат (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил]-N1-циклопропил-N1-[2-(3,4-дигидроксифенилацетиламино)этил] -2-(нафталин-2-илсульфониламино)сукцинамида (1:1), MS (ISP): 694,6 (М+Н).

Пример 57. Аналогично примеру 3 из сложного эфира примера 56а) получают следующую кислоту:
N-[2-[[(S)-3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил] - 2-(нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил] циклопропиламино]этил]оксаминовую кислоту, MS (ISP): 616,5 (M+H).

Пример 58. Аналогично примеру 29 и 55, но при использовании гидрохлорида сложного метилового эфира [(S)-3-аминометилпиперидин-1-ил] иминометилкарбаминовой кислоты (1:2) вместо сложного трет-бутилового эфира (S)-3-аминометил-1-пиперидинкарбоновой кислоты (пример 29г) получают:
сложный метиловый эфир [(S)-3-[(S)-3-[(2-хлорацетиламиноэтил)- циклопропилкарбамоил]-3-(нафталин-2-илсульфониламино)пропиониламинометил]- пиперидин-1-ил]иминометилкарбаминовой кислоты, MS (ISP): 648,4 (M+H).

Получение исходного материала:
Аналогично примеру 48, но при использовании сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты вместо сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты (пример 48в) получают
гидрохлорид сложного метилового эфира [(S)-3-аминометилпиперидин-1-ил] иминометилкарбаминовой кислоты, (1:2), MS (термораспыление): 215 (M+H).

Пример 59. Аналогично примеру 58 получают следующие соединения:
а) сложный метиловый эфир N-[2-[циклопропил-[[(S)-3-[(S)-1- (иминометоксикарбониламинометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил]-2- (нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил] амино] этил]оксаминовой кислоты, MS (ISP): 702,6 (M+H);
б) сложный бензиловый эфир 2-[циклопропил-[[(S)-3-[(S)-1- (метоксикарбониламиноиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил]-2- (нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил] амино]этил]карбаминовой кислоты, MS (ISP): 736,7 (M+H);
в) сложный метиловый эфир [(S)-3-[(S)-3-[циклопропил-(2- метилсульфониламиноэтил)карбамоил] -3-(нафталин-2-илсульфониламино)- пропиониламинометил] -пиперидин-1-ил]иминометилкарбаминовой кислоты, MS (ISP): 680,5 (M+H).

Пример 60. Аналогично примеру 29, но при использовании сложного этилового эфира N-циклопропилглицина вместо гидрохлорида 2-бутиламиноэтилазида (в примере 29б) из
[[(S)-3-[(S)-1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-илметилкарбамоил] - 2-(нафталин-2-илсульфониламино)пропионил]циклопропиламино]уксусной кислоты и
трет-бутилового эфира (S)-3-[(S)-3- (циклопропилметоксикарбамоилметилкарбамоил)-3-(нафталин-2- илсульфониламино)-пропиониламинометил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
получают:
ацетат (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил]-N1- циклопропил-N1-метоксикарбамоилметил-2-(нафталин-2-илсульфониламино) сукцинамида (1:1), MS (ISP): 588,6 (M+H).

Получение исходного материала:
500 мг [[(S)-3-[(S)-1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3- илметилкарбамоил] -2-(нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил] циклопропиламино]уксусной кислоты перемешивают вместе с 71 мг O-метилоксиламингидрохлорида, 0,28 мл N-метилморфолина и 376 мг БОФ в 10 мл метиленхлорида в течение 20 часов при комнатной температуре. Смесь экстрагируют этилацетатом, промывают 1Н соляной кислотой и затем водой. После высушивания и выпаривания продукт очищают через силикагель с помощью этилацетата/метанола (9:1). Получают 282 мг сложного трет-бутилового эфира (S)-3-[(S)-3-[(циклопропилметоксикарбамоилметил-карбамоил)] -3- (нафталин-2-илсульфониламино)пропиониламинометил] -пиперидин-1-карбоновой кислоты, MS (ISP): 646,6 (M+H).

Пример 61. Аналогично примеру 29 и 60 получают следующие соединения:
а) ацетат (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1- бензилоксикарбамоилметил-N1-циклопропил-2-(нафталин-2-илсульфониламино)- сукцинамида (1:1), MS (ISP): 664,5 (M+H),
б) ацетат (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил]-N1-циклопропил-N1- метилсульфонилкарбамоилметил-2-(нафталин-2-илсульфониламино)-сукцинамида (1:1), MS (ISP): 636,5 (M+H),
в) ацетат (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] - N1-циклопропил-N1-циклопропилкарбамоилметил-2-(нафталин-2-илсульфониламино) -сукцинамида (1:1), MS (ISP): 598,6 (M+H),
г) ацетат (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] - N1-циклопропил-2-(нафталин-2-илсульфониламино)-N-(пиридин-3- илметилкарбамоилметил)-сукцинамида (1:2), MS (ISP): 649,5 (M+H),
д) ацетат (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил]-N1- циклопропил-N1-[2-(3,4-диоксифенил)-этилкарбамоилметил]-2-(нафталин-2- илсульфониламино)-сукцинамида (1:2), MS (ISP): 694,5 (M+H),
е) ацетат (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил]-N1-циклопропил- N1-(2-гидроксиэтилкарбамоилметил]-2-(нафталин-2-илсульфониламино)- сукцинамида (1:1), MS(ISP): 602,2 (M+H).

Пример 62. 2,0 г (S)-N-(3-бензилоксипропил)-N-циклопропил-3-нафталин-2- илсульфониламиносукцинаминовой кислоты и 1,35 г гидрохлорида сложного метилового эфира [(S)-3-аминометилпиперидин-1-ил]-иминометилкарбаминовой кислоты (1: 2) (пример 58), перемешивают при комнатной температуре вместе с 1,91 г БОФ и 2,34 мл 1,8-диазабицикло [5.4.0]-ундец-7-ен (ДБУ) в 20 мл метиленхлорида. После выпаривания и хроматографического разделения через силикагель с помощью этилацетата/метанола (19:1) получают 2,35 г сложного метилового эфира (S)-3-[(S)-3-[(3-бензилоксипропил)-циклопропилкарбамоил] -3-(нафталин- 2-илсульфониламино)-пропионилпиперидин-1-ил]-иминометилкарбаминовой кислоты.

Получение исходного материала:
а) 8,58 г N-BOC-циклопропиламина и 15 г O-бензил-3-бром-1-пропанола в 90 мл ДМФ смешивают при 0-5⁺C с 2,5 г гидрида натрия (55% в масле). Смесь перемешивают 1 час при 0-5⁺C и 3 часа при комнатной температуре, и затем смешивают с раствором хлорида аммония при 0-5^oС. Смесь распределяют в простом эфире/воде, эфирные фазы промывают водой, затем высушивают и концентрируют. После хроматографического разделения через силикагель с помощью простого эфира/гексана (1:4) 11,5 г продукта перемешивают с 120 мл 4,8 М соляной кислоты в диоксане. После концентрирования кристаллизуют остаток в простом эфире, фильтруют кристаллы и промывают их простым эфиром. Получают 9,0 г гидрохлорида (3-бензилоксипропил)циклопропиламина, MS (EI): 206 (M+H).

б) 9,0 г продукта стадии а) и 11,77 г сложного 4-трет-бутилового эфира N-(2-нафтилсульфонил)-L-аспарагиновой кислоты (пример 23а) перемешивают вместе с 14,4 г БОФ и 15,9 мл основания Гюнига в 200 мл метилхлорида. Смесь экстрагируют простым эфиром, эфирную фазу промывают 1H соляной кислотой и затем водой. После высушивания и выпаривания эфирной фазы остаток хроматографируют через силикагель с помощью этилацетата/гексана (1:2). Получают 14,85 г сложного трет-бутилового эфира (S)-N-(3-бензилоксипропил)-N-циклопропил-3-нафталин-2- илсульфониламиносукцинаминовой кислоты, MS (ISN): 565,8 (M-H).

в) 14,85 г продукта стадии б) растворяют в 60 мл диоксана и смешивают этот раствор с 120 мл 4,8 М соляной кислоты в диоксане. Смесь перемешивают при комнатной температуре, экстрагируют простым эфиром и промывают водой. После высушивания и выпаривания эфирной фазы получают 12,87 г (S)-N-(3-бензилоксипропил)-N-циклопропил-3-нафталин-2- илсульфониламиносукцинаминовой кислоты, MS (ISN): 509,2 (M-H).

Пример 63. 970 мл сложного этилового эфира (S)-3-[(S)-[(3-бензилоксипропил)-циклопропилкарбамоил] -3-(нафталин- 2-илсульфониламино)-пропиониламинометил] -пиперидин-1-ил]- иминометилкарбаминовой кислоты растворят в 5 мл метиленхлорида. Полученный раствор смешивают с 5 мл 0,5M раствора трибромида бора в метиленхлориде. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 часов смесь смешивают с 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Смесь распределяют между этилацетатом и водой. После высушивания и выпаривания сырье очищают через силикагель с помощью этилацетата/метанола 9:1. Получают 465 мг чистого сложного метилового эфира [(S)-3-[(S)-3-[циклопропил-(3-гидроксипропил)-карбамоил] -2-(нафталин- 2-илсульфониламино)-пропиониламинометил] -пиперидин-1-ил] иминометилкарбаминовой кислоты, MS (ISP):617,7 (M+H).

Пример 64. 274 мл сложного метилового эфира [(S)-3-[(S)-3- [циклопропил-(3-гидроксипропил)-карбамоил] -2-(нафталин-2- илсульфониламино)-пропиониламинометил] -пиперидин-1-ил] - иминометилкарбаминовой кислоты (пример 63), 1 мл 1H метилйодида в ТГФ, 2 мл 1M раствора ДБУ в ТГФ и 2 мл метиленхлорида смешивают вместе при комнатной температуре. Смесь концентрируют и остаток хроматографируют через силикагель с помощью этилацетата/метанола 9:1. Получают 120 мг (S)-N1-циклопропил-N4-[(S)-1-(иминометоксикарбониламинометил)- пиперидин-3-илметил] -N1-(3-метоксипропил)-2-(нафталин-2-илсульфониламино) -сукцинамид, MS (ISO): 631,6 (M+H).

Пример 65. Аналогично примеру 29, но при использовании а) сложного дифенилового эфира хлорангидрида фосфорной кислоты или б) сложного диэтилового эфира хлорангидрида фосфорной кислоты вместо сложного моноэтилового эфира хлорангидрида щавелевой кислоты (пример 29е) получают:
а) ацетат сложного дифенилового эфира 2-[[(S)-3-[(S)-1- (аминоиминометил)-пипередин-3-илметилкарбамоил] -2-(нафталин-2- илсульфониламино)-пропионил] -бутиламино] этиламида фосфорной кислоты (1:1), MS (ISP): 792,4 (M+H),
б) ацетат (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-ил]-N1-бутил-N1-(2- диэтоксифосфориламиноэтил)-2-(нафталин-2-илсульфониламино)-сукцинамида (1:1), MS (ISP):696,2 (M+H)
Пример 66. Аналогично примеру 48, но при использовании ди-трет-бутилдикарбоната вместо сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты (пример 48в) из сложного трет-бутилового эфира (S)-(бензилоксикарбониламинометилпиперидин-1-ил)- иминометилкарбаминовой кислоты, MS (термораспыление):391 (M+H)⁺, и из
сложного трет-бутилового эфира (S)-(3-аминометилпиперидин-1-ил)- иминометилкарбаминовой кислоты, MS (ISP):257,2 (M+H)⁺ получают
сложный этиловый эфир [[(S)-3-[(S)-3-(трет-бутоксикарбонил-аминоиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил] -2-(нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил]- циклопропиламино]уксусной кислоты, MS (ISP): 687,5 (M+H)⁺.

Пример 67. Аналогично примеру 1, но при использовании дигидрохлорида [(4-аминометилпиперидин-1-ил)-иминометил] -амина вместо дигидрохлорида (S)-1-амидино-3-(аминометил)-пиперидина получают гидрохлорид сложного этилового эфира (S)-3-[[3-[1-(аминоиминометил)пиперидин-4-илметилкарбамоил] -2-(нафталин-2- илсульфониламино)-пропионил]-циклогексиламино]уксусной кислоты, MS (ISP): 629,6 (M+H)⁺.

Получение исходного материала:
а) Раствор 130 г 1,1-сложного диметилэтилового эфира (4-пиперидинилметил)-карбаминовой кислоты в 1300 мл ДМФ смешивают с 138 мл триэтиламина и 61,8 г формамидинсульфокислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Продукт, выпавший в осадок, отфильтровывают, взмучивают в 500 мл этанола, снова фильтруют и высушивают. Получают 65,6 г сложного трет-бутилового эфира-гемисульфита 1-(аминоиминометил)-пиперидин-4-илметилкарбаминовой кислоты, MS (ISP): 257,4 (M+H)⁺.

б) 65,6 г продукта, полученного на стадии а), растворяют в 656 мл 1H соляной кислоты и перемешивают в течение 5 часов при 50⁺С. Растворитель выпаривают, остаток взмучивают в 500 мл этанола, фильтруют на нутч-фильтре и высушивают. Получают 48,5 г дигидрохлорида [(4-аминометилпиперидин-1-ил)-иминометил]амина, MS (ISP): 573,5 (M+H)⁺.

Пример 68. Аналогично примеру 67 из соответствующих сложных трет-бутиловых эфиров получают следующие продукты:
68а) трифторацетат сложного этилового эфира [[(S)-3- (1-аминоиминометил)-пиперидин-4-илметилкарбамоил] -2-(нафталин-2- илсульфониламино)-пропионил]циклопропиламино]уксусной кислоты, MS (ISP): 587,8 (M+H)⁺,
68б) гидрохлорид сложного этилового эфира [[(S)-3-(1-аминоиминометил)-пиперидин-4-илметилкарбамоил] -2-(нафталин-2 илсульфониламино)-пропионил] бензиламино]уксусной кислоты (1:1), MS (ISP): 637,7 (M+H)⁺,
68в) гидрохлорид сложного этилового эфира [[(S)-3-[1-(аминоиминометил)-пиперидин-4-илметилкарбамоил] -2- (нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил] циклогексилметиламино] уксусной кислоты , MS (ISP):643,6 (M+H)⁺,
68г) гидрохлорид сложного этилового эфира [[(S)-3-[1-(аминоиминометил)-пиперидин-4-илметилкарбамоил] -2- (нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил]бутиламино]уксусной кислоты (1:1), MS (ISP):603,4 (M+H)⁺,
68д) гидрохлорид сложного этилового эфира (S)-3-[[3-(1-(аминоиминометил)-пиперидин-4-илметилкарбамоил] -2- (нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил] циклопропиламино] пропионовой кислоты, MS (ISP):601,6 (M+H)⁺,
68е) гексафторфосфат сложного этилового эфира (S)-3-[[3-[1-(аминоиминометил)-пиперидин-4-илметилкарбамоил] -2- (нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил] бензиламино] пропионовой кислоты (1:1), MS (ISP): 651,6 (M+H)⁺,
68ж) гексафторфосфат сложного этилового эфира (S)-3-[[3- [1-(аминоиминометил)-пиперидин-4-илметилкарбамоил]-2-(нафталин- 2-илсульфониламино)-пропионил] -циклогексилметиламино]пропионовой кислоты (1:1), MS (ISP): 657,5 (M+H)⁺,
68з) гидрохлорид (S)-N4-[1-(аминоиминометил)-пиперидин-4-илметил]-N1-циклопропил- 2-(нафталин-2-илсульфониламино)-N1-(3-оксобутил-сукцинамида, MS (ISP): 571,6 (M+H)⁺.

Пример 69. Аналогично примеру 3 из сложных эфиров примеров 67 и 68 получают следующие кислоты:
а) гидрохлорид (S)-3-[[3-[1-(аминоиминометил)-пиперидин-4-илметилкарбамоил]-2- (нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил]циклогексиламино]уксусной кислоты, MS (ISP):601,6 (M+H)⁺,
б) (S)-[[3-[1-(аминоиминометил)-пиперидин-4-илметилкарбамоил] -2- (нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил] циклопропиламино] уксусную кислоту, MS (ISP):559,6 (M+H)⁺,
в) [[(S)-3-[1-(аминоиминометил)-пиперидин-4-илметилкарбамоил] -2- (нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил] бензиламино] уксусную кислоту, MS (ISP):609,5 (M+H)^o,
г) (S)-[[3-[1-(аминоиминометил)-пиперидин-4-илметилкарбамоил] -2- (нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил]-циклогексилметиламино] уксусную кислоту, MS (ISP):615,5 (M+H)⁺,
д) [[(S)-3-[1-(аминоиминометил)-пиперидин-4-илметилкарбамоил] -2- (нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил] бутиламино] уксусную кислоту, MS (ISP): 575,5 (M+H)⁺,
е) гидрохлорид (S)-3-[[3-[1-(аминоиминометил)-пиперидин-4-илметилкарбамоил] -2- (нафталин-илсульфониламино)-пропионил] циклопропиламино]пропионовой кислоты, MS (ISM): 573,5 (M+H)⁺,
ж) (S)-3-[[3-[1-(аминоиминометил)-пиперидин-4-илметилкарбамоил] -2- (нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил] бензиламино]пропионовую кислоту, MS (ISP): 623,6 (M+H)⁺,
з) (S)-3-[[3-[1-(аминоиминометил)-пиперидин-4-илметилкарбамоил] -2- (нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил] циклогексилметиламино] пропионовую кислоту, MS (ISP): 629,5.

Пример 70. 1,0 г N-[N4-[[(S)-1-амидино-3-пиперидинил]метил]-N2- (2-нафтилсульфонил)-L-аспарагинил-N-циклопропилглицина (пример 4a) растворяют в 10 мл ДМФ, смешивают с 0,2 мл морфолина, 0,8 г БОФ и 1,1 мл 4-этилморфолина и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивают с 20 мл 1H соляной кислоты, выпаривают и остаток хроматографируют с помощью градиента вода-ацетонитрил на колонке RP-18. Получают 0,5 г гидрохлорида (S)-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил-N1- морфолин-4-илкарбонилметил-2-(нафталин-2-илсульфониламино)- сукцинамида (1:1), MS (ISP): 628,5 (M+H).

Пример 71. Раствор 0,8 г сложного бензилового эфира 2-[[(S)- 3-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметилкарбамоил] -2-(нафталин- 2-илсульфониламино)-пропионил]-циклопропиламино]-этилкарбаминовой кислоты (пример 56в) в 20 мл метанола гидрируют после подачи 0,2 г палладия на угле в течение 24 часов при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают и остаток высушивают. 0,57 г полученного таким образом продукта в 30 мл ТГФ по каплям добавляют к раствору 0,57 г 3,4-бис(2-пропенилокси)-3-циклобутен-1,2-диона в 20 мл ТГФ при 0С и реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и остаток хроматографируют с помощью этилацетата-ацетона-уксусной кислоты-воды (6:2:1: 1) на силикагеле. Фракции продукта выпаривают и после высушивания остатка получают 0.6 г ацетата (S)-N1-[2-(2-аллилокси- 3,4-диоксоциклобут -1-енил-амино)этил]-N4-[(S)-1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил]-1- циклопропил-2-(нафталин-2-илсульфониламино)-сукцинамида (1:1), MS (ISP):680,6 (M+H)V.

Пример 72. 0,1 г продукта, полученного в примере 71, растворяют в 10 мл ацетонитрила при добавлении 1 капли и этот раствор смешивают с 0,03 г палладий (II)- ацетатом и 0,08 мл тритилфосфита. Затем подают 0,13 мл 2H натрий-2-этилкапроната в воде и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Продукт, выпавший в осадок, отфильтровывают, промывают простым эфиром-гексаном и высушивают остаток на фильтре. Выделят 0,090 г ацетата (S)-N4-[(S)- 1-(аминоиминометил)-пиперидин-3-илметил] -N1-циклопропил-N1-[2- (3,4-диоксо-2-оксициклобут-1-ениламино)-этил] -(нафталин-2- илсульфониламино)-сукцинамида (1:1), MS (ISP): 640,5 (M+H).

Пример 73. Аналогично примеру 3 из соответствующих сложных эфиров получают следующие кислоты:
а) из сложного эфира примера 49 [циклопропил-[(S)-3- [(S)-1-изобутоксикарбониламиноиминометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил] -2-(нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил]амино] уксусную кислоту или таутомер по амидиногруппе, MS (ISP): 659,5 (M+H),
б) из сложного эфира примера 66 [[(S)-3-[(S)-1-(имино-трет-бутоксикарбониламинометил)-пиперидин-3- илметилкарбамоил] -2-(нафталин-2-илсульфониламино)-пропионил]- циклопропиламино]-уксусную кислоту или таутомер по аминогруппе, MS (ISP): 659,7 (M+H)V.

Соединение формулы I, сольват или его соль можно использовать известным способом в качестве биологически активного вещества для получения фармацевтических препаратов, например таблеток и капсул следующего состава, мг (на каждую таблетку).

Пример A:
Биологически активное вещество - 200
Микрокристаллическая целлюлоза - 155
Кукурузный крахмал - 25
Тальк - 25
Оксипропилметилцеллюлоза - 20 - 425
Пример B:
Биологические активное вещество - 100,0
Кукурузный крахмал - 20,0
Молочный сахар - 95,0
Тальк - 4,5
Стеарат магния - 0,5 - 220,0)

Описываются новые сульфонамидокарбоксамиды общей формулы (I), где значения А, У, Х указаны в п.1 формулы изобретения, обладающие антиагрегантной и антикоагулянтной активностью. Описываются их гидраты и физиологически приемлемые соли, обладающие свойством подавлять амидолитическую активность тромбина, а также фармацевтическая композиция на основе соединений формулы (I), обладающая вышеуказанными свойствами. 2 с. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Сульфонамидокарбоксамиды формулы I

где X является группой формулы X¹

или X²

T - CH₂ или O;
R¹ - водород или -COO-низший алкил;
R², R¹¹ и R²¹ - водород;
Y - водород;
A - низший алкил, фенил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, трифторметильной группой, группой -COOH или -COO-низшим алкилом, трифторметоксигруппой, цианогруппой, циклопентилом, фенилом, CONH₂, тетразолилом; нафтил, гетероциклил, в том числе гетероарил, состоящий из одного или двух колец, содержащие по меньшей мере один атом азота, которые могут нести заместители, такие как низший алкил;
Q - водород, низший алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом, -COOH или -COO-низш. алкилом;
M является группой M¹ формулы

или M² формулы

где R³ - водород, низший алкил или алкенил, фенил, гетероарил, состоящий из 6-членного кольца с одним атомом азота, C₃ - C₆-циклоалкил, низший алкил, замещенный C₃ - C₆-циклоалкилом, фенилом, необязательно замещенным галогеном или низшим алкоксилом, гетероарилом, состоящим из 6-членного кольца с одним атомом азота;
R⁴ - водород или низший алкил;
R⁵ - водород, низший алкил или необязательно связанный через низший алкилен COOH, COO-низший алкил, низший алканоил, OH, низший алканоилокси, низший алкоксил, фенил-низший алкоксил, CONH₂, NHCOO-низш.алкил, CONHCH₂CH₂OH, CONHOH, CONHOCH₃, CONHO-бензил, CONHSO₂-низший алкил, CONHCH₂CH₂-фенил, который может быть замещен двумя OH-группами, CONH - циклоалкил, NH₂, NHCOO-бензил, NHSO₃H, (NHSO₂ или NHSO₃)-низший алкил, NH-низший алканоил, NHCOCOOH, NHCOCOO-низший алкил, NH-циклоалкил, NH-(3,4-диоксо-2-оксициклобут-1-енил), NH-[2-низший-(алкокси или -алкенилокси)-3,4-диоксоциклобут-1-енил] , NHCH₂-гетероарил, NHCOCO-(фенил или низший алкил, NHCOCH₂Cl, NHCOCH₂O-фенил, NHCOCH₂-фенил, NHCO-арил или -гетероарил, состоящий из шестичленного кольца с одним или двумя атомами азота, причем один такой атом может быть в виде N-оксида, NHPO₃(R⁹, R¹⁰), гетероарил или необязательно разомкнутый кислородом CON(CH₂)_4-9, где R⁹ и R¹⁰ - водород, низший алкил или фенил;
N(R⁶) - бензиламино или -N(CH₂)_4-9;
а также гидраты и их физиологически приемлемые соли. 2. Соединения по п.1, где X обозначает группу X¹, в которой R¹ и R² - водород; Y - водород; A, Q имеют значения, указанные в п.1; M обозначает группу M¹, в которой R³ и R⁴ имеют значения, указанные в п.1, причем, если Q, R³ и R⁵ одновременно обозначают водород, то R⁴ не может быть водородом; R⁵ - водород, низший алкил или необязательно связанный через низший алкилен COOH, COO-низший алкил, OH, низший алканоил, низший алканоилокси, NH₂, NHCOO-низший алкил, NHSO₃H, (NHSO₂ или NHSO₃)-низший алкил, NH-низший алканоил, NHCOCOOH, NHCOCOO-низший алкил или NHPO₃(R⁹, R¹⁰), или в случае, если Q не обозначает водород, то M также может быть группой M², в которой N(R⁶) обозначает N(CH₂)_4-9. 3. Соединения по п.1, где Y - водород; X - группа X² и M - группа M¹ или M². 4. Соединения по п.1, где A - нафтил, метилхинолил, метилтетрагидрохинолил, метил, пиридил или фенил, замещенный трет-бутилом, трифторметильной группой, фенилом, циклопентилом, группой -COOH, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, трифторметоксигруппой, CN, CONH₂ или тетразолилом. 5. Соединения по п. 1, где Q - водород, CH₃, CH₂COOH, CH₂CH₂OH или CH₂COOC₂H₅. 6. Соединения по п. 1, где X - группа X¹; T - CH₂; R¹ - водород или COO-(метил, этил, изобутил или трет-бутил), а R² - водород. 7. Соединения по п.1, где X - группа X¹, T - кислород, R¹ - водород или COOC₂H₅, R² - водород. 8. Соединения по п.1, где X - группа X² и R¹¹ и R²¹ - водород. 9. Соединения по п. 1, где M - группа M¹, R³ - водород, CH₃, пропил, изопропил, бутил, пентил, аллил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, а R⁴ - водород, изопропил, 2-бутил, изобутил. 10. Соединения по п.1, где R⁵ - R⁵⁰, или CH₂R⁵⁰, или CH₂CH₂R⁵⁰, где R⁵⁰ - водород, OH, COO-(H, CH₃ или C₂H₅), NHCOOCH₃, CONH₂, COCH₃, NHCOCH₃. 11. Соединения по п.1, где M - группа M² и N(R⁶)-гексаметиленимино. 12. Соединения по п.1 или 2, представляющие собой:
N-/N4-//(S)-1-амидино-3-пиперидинил/метил/-N2-(2-нафтилсульфонил)-L-аспарагинил/-N-циклопропилглицин,
(S)-//3-/(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-ил-метилкарбамоил/-2-(нафталин-2-сульфониламино)пропионил/циклопропиламино/пропионовую кислоту,
/(S)-3-/(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-(4-трифторметилфенилсульфониламино)пропионилциклопропиламино/уксусную кислоту. 13. Соединения по п.1 или 2, представляющие собой:
(S)-N4-/(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил/-N1-карбоксиметил-N1-циклопентил-2-(нафталин-2-сульфониламино)сукцинамид,
(S)-3-/(S)-2-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-(нафталин-2-сульфониламино)пропионил/пропиламиноуксусную кислоту,
N-/N4-//(S)-1-амидино-3-пиперидинил/метил/-N2-(2-нафтилсульфонил)-L-аспарагинил/-N-(o-хлорбензил)глицин,
/2-//(S)-3-/(S)-1-(аминоиминометил)пиперидинил-3-илметилкарбамоил/-2-(нафталин-2-сульфониламино)пропионил/бутиламино/-этил/оксаминовую кислоту,
(S)-N4-/(S)-1-аминоиминометил)пиперидин-3-илметил/-N1-бутил-2-(нафталин-2-сульфониламино)-N1-(2-сульфоаминоэтил)сукцинамид,
/(S)-3-/(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-(4-третбутилфенилсульфониламино)-пропионилциклопропиламино/уксусную кислоту. 14. Соединения по п.1, представляющие собой:
3-//(S)-3-/(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илкарбамоил/2-(4-карбамоилфенилсульфониламино)пропионил/циклопропиламино/пропионовую кислоту,
(S)-N4-/(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-ил-метил/-N1-циклопропил-2-(нафталин-2-илсульфониламино)-N1-/2-пиразин-2-илкарбониламино)этил/сукцинамид,
(S)-N4-/(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил/-N1-циклопропил-N1-/2-(3,4-диоксифенил)этилкарбамоилметил/-2-илсульфониламино/сукцинамид. 15. Соединения по п.1 из группы следующих:
2-/(S)-2-/(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил/-1-/циклопропил(2-карбоксиэтил)карбамоил/этилсульфамоил/бензойная кислота,
3-//(S)-3-/(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илкарбамоил/-2-(4-цианофенилсульфониламино)пропионил/циклопропиламино/пропионовая кислота,
(S)-N(4)-/4-(аминоиминометил)морфолин-2-илметил/-N(1)-циклопропил-N(1)-/2-(тетразол-5-ил)этил/-2-(нафталин-2-илсульфонил)-сукцинамид,
сложный этиловый эфир //(S)-3-/4-(аминоиминометил)морфолин-2-илметилкарбамоил/-2-(нафталин-2-илсульфонил)пропионил/циклопропиламино/уксусной кислоты,
//(S)-3-/4-(аминоиминометил)морфолин-2-илметилкарбамоил/-2-(нафталин-2-илсульфонил)пропионилциклопропиламино/уксусная кислота,
2-//(S)-3-/(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметилкарбамоил/-2-(нафталин-2-илсульфониламино)пропионил/циклопропиламино/этилсульфаминокислота,
(S)-N4-/(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил/-N1-(2-хлорацетиламиноэтил)-N1-циклопропил-2-(нафталин-2-илсульфониламино)-сукцинамид,
(S)-N4-/(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-ил-метил/-N1-циклопропил-2-(нафталин-2-илсульфониламино)-N1-(2-феноксиацетиламиноэтил)сукцинамид,
(S)-N4-/(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил/-N1-циклопропил-2-(нафталин-2-илсульфониламино)-N1-/2-(2-оксо-2-фенил-ацетиламино)этил/сукцинамид,
(S)-N4-/(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил/-N1-циклопропил-2-(нафталин-2-илсульфониламино)-N1-/2-(2-оксопропиониламино)этил/сукцинамид,
(S)-N4-/(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил/-N1-циклопропил-2-(нафталин-2-илсульфониламино)-N1-/2-пиридин/-3-илкарбониламино)этил/сукцинамид,
(S)-N4-/(S)-1-(аминоиминометил)пиперидин-3-илметил/-N1-циклопропил-2-(нафталин-2-илсульфониламино)-N1-/2-(1-оксиникотиноиламино)этил/сукцинамид. 16. Сульфонамидокарбоксамиды по любому из пп. 1 - 15, обладающие свойством подавлять амидолитическую активность тромбина. 17. Фармацевтическая композиция, обладающая антиагрегантной и антикоагулянтной активностью, содержащая фармацевтически инертный эксципиент и активное вещество, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит соединение общей формулы I по пп.1 - 16.

Приоритет по пунктам:
06.03.92 - по пп.2, 12 и 13;
21.01.93 по пп.1, 3 - 11, 14 - 17.4