Способ получения производных индолизина или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1989 года по МПК C07D471/04 

Изобретение касается получения овых производных индолизина общей ормулы:

RI

Зч

0-А- ;

л

де В -

R - низший алкил линейный

или разветвленный, цикло- гексил или незамещенный фенил; R и одинаковые или различные

водород или метил; А - линейный или разветвленный С -Су-алкилен; RJ - алкил линейный или разветвленный или радикал Alk-Rj-, где Alk - , алкилен или простая связь, Rj-пиридил или фенил,незамещенный или замещенный одной или двумя алкокси- группами; R - водород или алкил;

или R и R4

- вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пипери- динил, имидазолил,, пипе- разинил, 4-фенилпипера- зинил, 4-фенилпиперидини или 4-дифенилметилпипера зинил;

или В - -S-, при R - низший разветвленный алкил; А - линейный С,-алкилен; R и R« - одинаковые и означают линейный алкил или К - линейный алкил, а R - радикал Alk-Ry, где Alk - С2 -алкилен, а Rj - фенил замешенный двумя алкокси группами,

или их фармацев тически приемлемых солей, обладающих сердечно-сосудистой активностью„

Целью изобретения является разработка на основе известных методов, способа получения новых соединений, обладающих широким спектром фармацевтических свойств, а именно способностью тормозить кальциевую транслокацию, а также брадикарди- альнсй способностью, гипотензивным

0

5

0

5

0

5

и противоадренаргическим действием, , при низкой токсичности.

Пример 1, Получение оксала- та 2-изопропил-1-( 3-ди-н- бутиламино - пропил) -4-оксибензолсульфонилЗ-индолизина CSR 3351 ЗА).

а) 2-Изопропил-1-(4-тозилокси- бензолсульфонил)-индолизин.

Выдерживают при рефлюксе в течение 22 ч смесь 0,05 моль 4- тозилоксифенил-Б-пиколилсульфона, 0,15 моль 1-бром-3-метил-2-бутано- иа и 0,05 моль карбоната кальция в 100 мл метилэтнлкетона. После этого промежутка времени реакционную смесь доводят до температуры окружающей среды, после чего подвергают фильтрованию. Фильтрат тщательно выпаривают в вакууме для того, чтобы отогнать избыток бромкетона. Пастообразный остаток разводят в петро- лейном эфире, перетирают и фильтруют, Таким образом, удаляют последние следы бромкетона.

Полученный остаток обрабатьшают 200 мл смеси ацетон/вода 70/30, подкисляют несколькими каплями соляной кислоты, после чего держат несколько минут при кипении После охлаждения и фильтрования белое твердое вещество вьщеляют и могут его рекристал- лизовать в смеси ацетон/вода,

Таким образом, получают 2-изопро- пил-2-(4-тозилоксибензолсульфонил)- индилизин при выходе 70%, т. пл. 180- 183 С.

0

0

5

Из соответствующих исходных соединений, используя предлагаемый способ, получают следующие соединения:

2-метил-1-(4-тозилоксибензолсуль- фонил)-ИНДолизин, т. пл. 69 с (ацетон);

2-этил-1-(4-тозштоксибензолсуль- фонил)-индолизин, т.пл. 190°С (ацетон);

2-н-пропил-1-(4-тозилоксибензол- сульфонил)-индолизин, т. пл. 189 с (ацетон);

2-этил-1-(З-метил-4-тозилокси- бензолсульфонил)-индолизин, т. пл. 164 С (метанол/хлороформ);

2-н-бутил-1-(4-тозилоксибензол- сульфонил)-индолизин, т. пл. 145 С. (ацетон);

2- фенил-1 - (4-тозилоксибензол- сульфонил)-индолизин, т. пл. (дихлорэтан);

168 с

2-фенил-1-(А-тоэилоксибензолсуль фонил)-индолизин, т. гш, 161 С (ацетон) ;

2-цкклогексил-1-(4-тоэилоксибен- золсульфонил)-индолизин, т. пл. 173- (ацетон/вода);

2-трет-бутил-1-(Д-тозилоксибен- золсульфонил)-индолизин, маслянистое.

б) 2-Изопропил-1-(4-оксибензол- сульфонил)-индолизин.

0,034 моль 2-изопропил-1-(4-този локсибензолсульфонил)-индолизина выливают в смесь 80 мл воды, содержа- щей 0,34 моль гидроокиси натрия и 80 мл этанола, после чего выдерживают реакционную смесь при рефлюксе в течение 24 ч.

После охлаждения раствор разбав- ляют 300 мл воды, а затем подвергают экстрагированию простым этиловым эфиром. После подкисления водно фазы отмечают образование осадка, который обезвоживают и сушат.

Таким образом, получают 2-изопро пил-1-(4-оксибензолсульфонил)-индолизин при выходе 90%, т. пл. 179- 180 С (изопропанол/вода 3/1).

Из соответствующих исходных соединений, используя предлагаемый способ, получают следующие соединения:

2-метил-1-(4-оксибензолсульфо- нил)-индолизин, т. пл. 177 С (метанол/вода) ;

2-этил-1-(4-оксибензолсульфонил) индолизин, т. пл. 204°С (этилацетат

2-н-пропил-1-(4-оксибензолсульфонил )-индолизин, т. пл. 225°С (изо- пропанол);

2-этил-1-(З-метил-4-оксибензол- сульфонил)-индолиз ин, т. пл. 214°с (изопропанол);

2-н-бутил-1-(4-оксибензолсульфо- лил)-индолизин, т. пл. 190°С (изопропанол) ;

2-фенил-1-(4-оксибензолсульфонил) -индолизин, т. пл. 234°С (метанол);

2-этил-1-(3,5-диметил-4-оксибен- золсульфонил)-индолизин, т. пл. 183 (изопропанол);

2-трет-бутил-1-(4-оксибензолсульфонил) -индолизин, т. пл. 169°С (хло роформ/петролейный эфир);

2-циклогексил-1-(4-оксибензолсульфонил ) -индолизин, т. пл. 217 С (изопропанол/петролейный эфир).

0

0 5

0

0

5

0

,

5

16

с) Оксалат-2-изопропил-1-С(3-ди- н-бутиламинопропил)-4-оксибензолсуль- фонил -индолизина.

К 0,012 моль 2-изопропил-1-(4-ок- сибензолсульфонил)-индолизина в 100 мл метилэтилкетона прибавляют 0,015 моль 1-хлор-З-ди-н- бутиламино пропана и 0,018 моль мелко раздробленного карбоната калия. Выдерживают полученную смесь при рефлюксе в течение 24 ч, после чего приводят ее. к температуре окружающей среды. Неорганические соли отфильтровывают, а фильтрат выпаривают в вакуум-насосе Получают масло, которое подвергают очистке с помощью хроматографии, осуществляемой на сухой колонке гидроокиси алюминия.

Таким образом, очищенное целевое соединение в основной форме может быть изолировано в кристаллическом состоянии. Из полученного соединения образуют оксалат путем присоединения с.техиометрического количества щавелевой кислоты к раствору основания, растворенного в ацетоне.

Таким образом получают оксалат 2-изопропил-1-(3-ди-н-бутиламино- пропил)-4-оксибензолсульфонил -ин- долизина при выходе 26%, т. пл. 133 С (изопропанол) (пример 1).

Из соответствую дих исходных соединений, используя предлагаемый спо-- соб, получают следующие соединения:

хлоргидрат 2-этил-1 - ( 3-пипери- динопропил )-4-oкc5IбeнзoлcyльфoнилJ- индолизина (SR 33528А) (пример 2), т. пл. 183°С (ацетон);

хлоргидрат 2-этил-1- ( 3-трет,-бу- тиламинопропил)-4-оксибензолсульфо- нил -индолизина (SE 33511 А), т. пл. 229-231°С (этилацетат/мета- нол) (пример З);

оксалат 2-метил-1-(3-диэтилами- нопропил)-4-оксибензолсульфонил - индолизина (SR 33520 Л) (пример 4), т. пл. 153°С (дихлорэтан/метанол);

2-метил-1-(3-ди-н-пропиламино- пpoпил)-4-oкcибeнзoлcyльфoнилJ-индолизин (SR 33518) {пример 5), т. пл. 107-108°С (метанол);

оксалат 2-метил-1-(3-ди-н-бутил- аминопропил)-4-оксибензолсульфонил 1- индолизина (SR 331ЗЗЛ) (пример б), т. пл. 131°С (этилацетат);

хлоргидрат 2-этил- -(3-ди-н-про- пиламинопропил)-4-оксибензолсульфонил1 -индолизина (SR 33305 А) (пример 7), т. пл. 192 С (ацетон);

хлоргидрат 2-этил-1-( 3-ди-н-бу- тиламинопропил)-4-оксибензолсульфонилJ-индолиЗина (SR 33306 А) (пример 8), т. пл. 153 С (ацетон);

хлоргидрат 2-ЭТИЛ-1- /3-ди-н-бу- тиламинопропил)-4-окси-З-метилбен- золсульфонил -индолизина (SR 33508 А) (пример 9), т. пл. 200-203°С (метил- этилкетон/метанол);

хлоргидрат 2-ЭТИЛ-1-(3-ди-н-бу- тиламинопропил)-4-окси-З,5-диметш1бензолсульфонилЗ-индолизина

(SR 33538 А) (пример 10), т„ пл. 136- 137°С (этилацетат/метанол);

оксалат 2-н-пропил-1-( 3-ди-н-бу- тиламинопропил)-4-оксибезолсульфо- нил -индолизина (SR 33220 А) (при- мер 11), т. пл„ 111 С (изопропанол);

оксалат 2-н-бутил-1- (3-ди-н-про- пиламинопропил)-4-оксибензолсульфо- нил -индолизина (SR 33507 А) (пример 12), т. пл. 110-113°С (изопропа- иол) ;

оксалат 2-н-бутил-1-(3-ди-н-бу- тиламинопропил)-4-оксибензолсульфо- нил -индолизина (SR 33504 А) ( пример 13), То пл. 85-87 с (этилацетат) 1

2-изопропил-1-(3-диметиламино- пропил)-4-ок(1ибензолсульфонил -ин- долизин (SR 33517) (пример 14), т. пл. 90-92 С (простой диизопропи- ловый простой диэтиловый

эфир);

2-изопропил-1 -( З-диэтиламинвпро- пил)-4-oкcибeнзoлcyльфoнилJ-индoли- зин (SR 33516) (пример 15),т.пл.90- (простой диизопропиловый эфир);

2-трет-бутил-1-(3-ди-н-бутил- аминопропил)-4-оксибензолсульфош1п - индолизин (SR 33541) (пример 16), т. пл.. 90-92°С (гексан);

оксалат-2-изопропил-1- ( 3-ди-н- пропиламинопропил)-4-оксибензол- сульфоншт -индолизина (SR 33512 А) (пример 17), т. пл. 164-165°С (ме- тилэтилкетон/метанол);

хлоргидрат 2-фенил-1-(3-ди-н- бутиламинОпропил)-4-оксибензолсуль- фонил -индолизина (SR 33369 А) (пример 18),-т. пл. 158°С (ацетон);

хлоргидрат 2-фенил-1-(3-ди-н-

бутиламинопропил)-4-окси-3-метил- бензолсульфонил -индолизина (SR 33486А) (пример 19), т.пл. метанол);

оксалат 2-этил-l-(N-мeтил-3-N-бy- тиламинопропил)-4-оксибензолсульфо- нил -индолизина (SR 33533 А) (пример 20), т. пл. (ацетон);.

оксалат 2-этил-1-(3-н-бутилами- нопропил)-4-оксибензолсульфонил -ин- до:Ьизина,(SR 33534 А) (пример 21), т. пл. 141°С (ацетон);

хлоргидрат 2-этил-1-(2-ди-н-бу- тиламиноэтил)-4-оксибензолсульфо- нил/-индолизина (SR 33547 А) (пример 22), т. пло 153 С (этилацетат);

гемиоксалат 2-этш1-1-(4-ди-н- бутиламинобутил)-4-оксибензолсуль- фонил -индолиэин (SR 33548 А) (пример 23), т. пл. 150 С (этилацетат);

хлоргидрат 2-фенил-1-Ц3-трет- бутиламинопропил)-4-оксибензолсуль- фонил -индолизина (SR 33370.А) (пример 24), т. пл. 228°С (ацетон);

хлоргидрат 2-фенил-1-С(3-трет- Г)утиламинопропил)-4-окси-3-метилбен- золсульфонил -индолизина (SR 33485 А) (пример 2. i), т. пл. (метанол);

хлоргидрат 2-этил-1-(3-ди-н-пен- тиламинопропил)-4-оксибензолсульфо- нил -иидолизина (SR 33550 А) (пример 26), т. пл. 132-133°С (этилаце- тат/метанол);,оксалат 2-этил-1-| 3-( 3,4-диме- токси-В-фенетиламин)-пропил -4-окси- бензолсульфонилf-индолизина (SR 33544 А) (пример 27), т. пл. 179 181 С (метанол);

2-ЭТИЛ-1- Г 3- к-метил-К-(3,4-ди- метокси-р-фенетил)амин пропилj-4-ок- сибензолсульфонил -индолизина; (SR 33549) (пример 28), т. пл. 78- 80°С (простой диизопропиловый эфир);

оксалат 2-н-бутил-1-РЗ-трет-бу- тиламинопропил)-4-oкcибeнзoлcyльфo- нил i-индoлизинa (SR 33503 А) (пример 29), т. пл. 207-208°С (метанол);

2-ИЗОПРОПШ1-1- {3- N-мeтил-N- (3,4-диметокси-Р)-фенетил)-амин -про- пил |-4-оксибензолсульфонил | -индолизин (SR 33557) (пример 30), т. пл. 82-83 С (диизопропиловый эфир/дихлор метан); 1р

хлоргидрат 2-изопропил-1-|(3-р- фенетш1аминопропил)-4-оксибензолсуль фонил -индолизина (SR 33577 А) (пример 31), т. пл. 209-210°С (этилаце- тат/метанол);

хлоргидрат 2-изопропил-1-( 3-бен- зиламинопропил)-4-оксибензолсульфо- нил1-индолизина (SR 33578 А) (прн

мер 32), т. пл. 193-195 С (этилаце- тат/метанол) ;

2-изопропил-1 - ( З-И-фенилпипера- зин пропил) -4-оксибензолсульфонил1 - индолизина (SR 33579) (пример 33), То пл. 135-136 С (метанол/дихлорме- тан);

диоксалат 2-изопропил-1- 3-(2- пиридилэтиламин)-пропил -4-оксибен- золсульфонилА-индолизина (SR 33582 А (пример 34), т. пл. 154-156°С (мета нол);

2-изопропил-1- (4-фенилпипери дин)-пропил -4-оксибензолсульфонил 1 индолизин (SR 33583) (пример 35), То пл. 79-80 С (метанол);

2-изопропи.п-1 - ( 3-ди-н-октилами- нопропил)-4- оксибензолсульфонил - индолизин (SR 33584 ) (пример 36),,

т. пл. 50 С (тестообразное вещество);

хлоргидрат 2-изопропил-1 - ( 3-ди- н-пентиламинопропил)-4-оксибензол- сульфонил -индолизина (SR 33603 А) (пример 37), т. пл. 138°С (метилэтил кетон/простой этиловый эфир 2:1);

2-ЭТИЛ-1- I (3- (l-имидазолил)-пропил -4-оксибензолсульфонил1-индолизин (SR 33590) (пример 38), т. пл. 130-131° С (этилацетат/метанол/этиловый эфир);

2-изопропил-1-(4-ди-н-бутилами- нобутил)-4-оксибензолсульфонил -индолизин (SR 33606) (пример 39), То пл. 96°С (н-гексан);

2-этил-1-( 5-ди-н бутиламинопен- тил )-4-aкcибeнзoлcyльфoнил -индoли- (SR 33607) (пример 40),

ЗИН

т. пл,

89-90 0 (н-гексан2-изопропил-1 - З- N-мeтил-N- ( 3,4-диметоксибензил)-амин -пропил - 4-оксибензолсульфонил I -индолизин (SR 3361l) (пример 41), т. пло 96- 100 С (простой диизопропиловый зфир/дихлорметан);

.-изопропил- 1 - 11 4- и-метил-Н- (3,4-диметокси-| -фенетил)-амин -бу- тил|-4-оксибензолсульфонил -индо- лидин (SR 33620) (пример 42), То пл. 84-86 0 (гекс.

2-изопропил-J- З-Q 3,4-диметок- сибензил) -амин -пропил1-4- 1 сибен- золсульфонил Т-индолизин (SR 33621) (пример 43), т. пл. 109-111 С( простой диизопропиловый эфир/дихлорэтан)

хлоргидрат 2-изопропил-1-| 3-3,4- диметоксиапилин)-пропил -4-оксибен- золсульфонил -индолизина (SR 33624 А

0

r

0

5

(пример 44), т. пл. 200-203 С (метИт ленхлорид);

2-изопропил-1- (З- К-н-бутил-Н- (3,4-диметокси-р-фенетил)-амин 1-про- пил1-4-оксибензолсульфонил 1 -индолизин (SR 33629 А) (пример 45), I т. пл. 108-110 С (этилацетат/мета- нол) ;

кислый оксалат 2-изопропил-1- 11 З- к-метил-Н-(З-метокси- -фене- тил)-амин -пропил -4-оксибензолсуль- фонилД -индолизина (SR 33632 А) (пример 46), То пл. 111-113 С (этил- ац тат/метанол);

кислый оксалат 2-изопропил-1- К-метил-К-(4-метокси-Б-фене- тил)-аминП-пропилУ-4-оксибензолсуль- фонил) -индолизина (SR 33638) (пример 47), т. пл. 140-144 С (этилаце- тат/метанол);

2-изопропил-1-j 3-(4-дифeнилмe- тилпипepaзин)-пpoпилJ-4-oкcибeнзoл- cyльфoнилj -индолизин (SR 33663 А) (пример 48), т. пл. 170° С (метанол/ дихлорметан) ;

2-изопропил-1-|( З-диметиламино- 2-метил-пропил)-4-oкcибeнзoлcyльфo- нилJ -индолизин , т, пл. 131 С (пример 49);

2-циклогексил-1-(З-ди-н-бутил- аминопропил)-4-оксибет13олсульфонил- индолизин (SR 33641), to пл. 130- 1 31 / метанол/ (пример 50).

Пример 51. Получение окса- лата -(3-ди-н-бyтилaминoпpoпил)- -4-oкcифeнилтиoJ -2-изопропилиндоли- зина (SR 33650 А).

а) Бро№1д-1-(З-метил-2-оксобу- тил)-2- |(4-оксифенил)-тио -метил - пиридиния.

Нагревают до кипения в течение 24 ч смесь 0,02 моль 2-- | f4-oкcифe- иил)-тиol -MeTHj пиридина и 0,03 моль бром метилизопропилкетона в 160 мл ацетона. По истечении этого периода доводят реакционную смесь до температуры окружающей среды и отмечают образование осадка, который увеличивается при присоединении сухого этилового эфира. Этот осадок отфильтровывают, промывают в сухом этиловом эфире и сушат в вакууме.

0

0

5

0

Таким образом, получают бромид 1-(3-метил-2-оксобутил)-2-{(4-окси- фенил )-тио }-метил 1-пиридиния, который используют в неочищенном виде, Выхол 65%, т. пл.

175°С.

в) 1- |( 4-Оксифенил )-тио -2-изо- пропилиндолизин.

Растворяют в воде бромид пириди- ния, полученный на предьщущей стадии, и прибавляют к этому раствору бикарбонат натрия, взятый в избытке Смесь нагревают в течение 25 мин при 90°С, после чего доводят до температуры окружающей среды. Таким образом, получают масло, которое промывают путем декантации. Это масло растворяют в метаноле, после чего проводят фильтрование, а затем выпаривают досуха метанолсодержащий раствор. Очистку неочищенного полученного продукта проводят путем хроматографии на колонке с двуокисью кремния (элюант:дихлорметан/гек- сан 1/1).

Таким образом, получают 1-|(4-ок сифенил)-тио -2-изопропилиндолизин при выходе 90%, т. пл. 100°С.

с) Оксалат 1-( 3-ди-н-бутиламин- пропил)-4-оксифенилтио -2-изопропи- линдолизина.

К раствору 0,01 моль 1-((4-окси- фенил)-TnoJ-2-изопропилиндолизина в 80 мл диметилсульфоксида прибавляют 5 г безводного карбоната калия и 0,015 моль 1-хлор-ди-н-бут11памин- пропана. Поддерживают реакционную смесь при перемешивании в течение 24 ч, после чего промывают ее 500 мл воды. Раствор экстрагируют простым этиловым эфиром и промывают органическую фазу водой. После высушивания на сульфате натрия осуществляют фильтрование и выпаривание досуха с получением целевого продукта в неочищенной форме. Затем этот неочищеный продукт растворяют в сухом этилвом эфире и прибавляют к полученному раствору щавелевую кислоту в протом этиловом эфире.

Таким образом, получают оксалат 1-( 3-ди-п-бутиламинопропил)-4-окси фенилтиет -2-изопропилиндолизина при выходе 65%, т.пл. 118 С (этанол/простой диизопропиловый эфир).

Используя, аналогичную методику, но исходя из соответствующих исходных продуктов, получают следующее соединение:

оксалат 1- | 3- К-метил N-(3,4- диметокси-Р)-фенетил )-лмин -пропил/- 4-оксифенилтио j -2-и эопропилиндоли- зин (SR 33651) (пример 52), 110°С.

пл.

0

5

0

5

8321

0

35

40

12

Проводят фармакологический тест для определения сердечно-сосудистой активности соединений.

Эффект кальциевого торможения,

Ингибирующие свойства по кальциевой транслокации на мембранном ; уровне предлагаемых соединений определены по измерению их противодействия сокращательным реакциям на деполяризацию, .вызванную калием в выделенной аорте крысы. Установлено, что деполяризация мембраны гладкой мышцы с помощью калия делает мембрану проницаемой к внеклеточному кальцию и вызывает мьщ1ечное сокращение.

Таким образом, измерение торможения сократительной реакции на деполяризацию с помощью калия или измерение ослабления тонического сокращения на кальциевую деполяризацию дает представление об активности соединения в качестве ингибитора мембранной проницаемости ионов Са

Используют следующую методику,

У самца крысы породы Вистар, весящего примерно 300 г, выделяют аорту, из которой отсекают полости примерно 40 мм длиной и 3 мм шириной.

Эти фрагменты помещают в емкость для изолированных органов объемом 25 мл, содержащую раствор модифицированного Крэбсбикарбоната, мК: NaCl 112; KCl 5; NaHCO, 25; , 1; MgS04 1,2; CaCl 2,5; глюкоза 11,5; дистиллированная вода до 1000 мл, через который пропускают поток газовой смеси (90% O/j - СО), поддерживают температуру на 37 С. Соединяют препарат с силовым микродатчиком и регистрируют сократительную реакцию после ее усиления .

,++

Оказывают давление в 2 г на препарат. Давление поддерживаюг в течение 60 мин в модифицированном растворе Крэбс-бикарбонат на раствор Крэбс-калиевый, содержащем, мМ: NaCl 17; KCl 100; NaHCQ 25; КН,РО 1; MgSO. 1,2; глюкоза 11,5; дистиллированная вода до 1000 мл. Когда сократительная реакция препарата станет воспроизводимой, вводят в раствор заданное количество исследуемого соединения. Через 60 мин за счет калиевой деполяризации провоцируется новый спазм.

13

Результаты, полученные на испытываемой аорте, выражены в процентах от максимального сжимающего действия перед инкубацией с исследуемым соединением.

В качестве примеров получены результаты при использовании соединений, взятых в виде основания, хлоргидрата или оксалата.

Установив соотношение активности между известными и предлагаемыми соединениями, получают следующие результаты:

СоединениеСоотношение активности

Соединение (пример 7) Соединение С6,0

Соединение (пример 13) Соединение А2,0

Соединение (пример 10) Соединение В2,2

Эти результаты демонстрируют превосходство предлагаемых соединений над соответствующими, известными.

Противоадренергическое i действие .

Определяют способность предлагаемых соединений снижать повышение кровяного давления, вызываемое эпи- нефрином (эффект анти-), и увеличение частоты биения сердца, вызываемое изопреналином ( эффект анти-oi) у собаки, предварительно анестезированной пентобарбиталом, и получившей атропин.

Преясде всего определяют для каждой собаки дозу эпинефрина (между 3 и 10 мг/кг), которая вызывает воспроизводимое повышение артериального давления примерно на 133-10 Па, и дозу изопреналина (1-2 мг/кг), провоцирующую воспроизводимый рост частоты биения сердца примерно 70 ударов/мин. Поочередно вводят каждые 10 мин дозу эпинефрина и изопрена- лина, после получения двух последовательных контрольных ответов вводят внутривенно количество исследуемого соединения.

Эффект анти-wf..

Отмечают процент снижения повьшен ного артериального давления, вызывае мого исследуемым соединением, путем сравнения с контрольным значением повьш енпого артериального давления (примерно 100 мм рт. ст.).

Эффект анти-|).

10

15

283211

Отмечают процент снижения ycRae- ния частоты биения сердца, вызванного исследуемым соединением, путем сравнения с контрольной тахикардией (примерно 70 ударов).

В обоих случаях результаты снижения артериального давления или частоты ударов сердца выражены следующим образом: + для снижения 50%; ++ для снижения 50%; для сюбтотального (снижение практически полное).

Полученные результаты приведены в табл. 4.

Для известных соединений противо- андренергические результаты показаны в табл. 5 о

Таким образом, предлагаемые соединения обладают в более значительной степени противоадренергической активностью и jb

Токсичность.

Острая токсичность соединений (l) определена после внутривенозного введения этих соединений .

Получены следующие результаты, выраженные в форме DL, которые сравнивают с производным бензоилин- долизина, в данном случае 2-этил-ЗГ( 3-ди-н- бутиламинопропил)-4-оксибен 1зоилj-индолизин или бутопрозин:

20

25

30

5

0

5

Соединение по примеру

6 11

7

18 19 13 9

28 30 Бутопрозин

DL

5Q

МГ/КГ

31

28

26

35

60

31

55

32

140

23

Эти результаты показывают, что сравнение по токсичности бутопро- зина с предлагаемыми соединениями благоприятно в отношении последних. Формула изобретения

Способ получения производных ин- долизина общей формулы

RI

,R3.

0-A-N

,

R.

де

В R

R.. и R. А R. 151528321

-soj-;

низший алкил линейный или разветвленный, цикло- гексил или незамещенный фенил;

одинаковые или различные водород или метил; линейный или разветвленный С2 С5-алкилен; алкил линейный или разветвленный или радикал - Alk-R.., где Alk - алкилен или простая связь, пиридил или фенил.

10

R, 5незамешенный или замешенный одной или двумя алкок- сигруппами; Водород или алкил;

15

20

или R: и R

вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, имидазолил, пиперазинил, 4-фенилпиперазинил, 4-фе- нилпиперидинил или 4-ди- фенилметиленпиперазинил; или В - -S-, при R - низший разветвленный алкил; Cj-алкилен;

одинаковые и означают ли- нейный алкил или R - линейный алкил, а R - радиА - , и R

J6

кал Alk-Rj, где Alk.- С-- алкилен, а Ry , замешенный двумя алкокси- группами,

или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что 1-(4-оксибензолсульфонил)7Индоли- зин обшей формулы

ГЧ

и R- имеют указанные

где В, R, R,

значения,

в присутствии основания подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

X-A-NC;,

25

Rз

R/

X - А,

галоген:

Rg И

R имеют указанные зна

чения,

в среде полярного растворителя при температуре кипения последнего с последующим вьделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных индолизина ф-лы @ где B -SO₂

R - низший алкил линейный или разветвленный, циклогексил или незамещенный фенил

R₁ и R₂ - одинаковые или различные и означают H или CH₃

A - C₂-C₅=алкилен линейный или разветвленный

R₃ - алкил линейный или разветвленный, или радикал - ALK - R₅, где ALK - C₁-C₂ - алкилен или простая связь, R₅ - пиридил или фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя алкоксигруппами

R₄ - H или алкил или R₃ и R₄ вместе с N, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, имидазолил, пиперазинил, 4 - фенилпиперидинил или 4 - дифенилметилпиперазинил или B- -S- при R- низший разветвленный алкил

A - C₃-алкилен

R₃ и R₄ - одинаковые и означают линейный алкил или R₃ - линейный алкил, а R₄ - радикал - АлК - R₅, где ALK-C₂ алкилен, а R₅ - фенил, замещенный алкоксигруппами, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих сердечно-сосудистой активностью. Цель - разработка способа получения новых соединений, обладающих широким спектром фармацевтических свойств. Получение ведут реакцией соответствующего 1-(4-оксибензолсульфонил)-индолизина с соединением формулы X-A-NR @ где X - галоген, A, R₃ и R₄ указаны выше, в присутствии основания в среде полярного растворителя при температуре кипения последнего с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей. 1 табл.

f

S024Q-0-(CH2VAni

R ч

18

НН3 -N(n-C4Hg)e

19

СН Н3 -N(n-C4H9)5

Таблица 1

55,6 77,2

44

-СНССНз),Н

Н

ОСНз 3 -КН- -ОСНз

29,8

19

31

-СН(СН,)

32

-CHCCHj)

н

1528321

20 Продолжение табл. 1

3 - NH-CH -CH H

31,8

3 --NH-CH X f/

19,4

21

IZfZIITZnrZZijZZI

33-СН(СНа), НН3-М

з- г

34

N-сн(снз)е Н Н 3 -NH-CH -CH -

35-CHCCHs) НН3

36-СН(СНз)г НН3 -N(n-C,H47)4

38-CgHsНН3

Д7-CHCCHg)НН3

44-СН(СНз)2 НН3

43-CH(CH,,)j НН3

42

ri

-CHCCHj), Н Н 4 -N-(CH2) 21,1

1528321

22 Продолжение табл, 1

57,6

N25,0

93,7

85,9

сщ

N-(

ОСНз NH-О ОСНз

ОСНз КН-СН - -ОСНз

СНз9СНз

ri

17,9

78,9

9,7

N-(CH2) 21,1

31 -CH(CHi)2 н н 3 --NH-CH-i-CH-i- J

/

32 -СН(СНз),2 н н 3 - NH-CH ; -(3

33 -СН(СНз)е н н 3

ЗА

N.

-сн(сн)2 н н 3 -NH-CH -CH.35 -СН(СНз)2 Н Н 3 -КГ)нГ

J

/

73,9

65,9

-NQN87,0

N.

82,6

65,6

25

67

12345

гь I

37 -СН(СН,) Н Н 3-NCn-CjH 77,8

39 -CH(CHj)5 Н Н А-NCn-C Hg) 62,9,

,40 -CjHs Н Н 5-NCn-C Hg), 87,9

41

У Vy

-CHCCHg) Н Н 3 -N-CH2- OCH326,1

46-СН(СН9)НН3

-N-(CH2)2-C СНз

47 -сн(снз)2 Н Н 3 -N-(CH2)

44-СН(СН) НН

43-CHCCH,) НН3

42-СН(СНз)2 НН4

45-CH(CHj)2 НН3

27-СаНдНН

28-C HS

НН3- 30-СН(СНз)2НН

Продолжение табл. 1

67

снз 9

У Vy

снз9 з

V

-N-(CH2)2-C СНз

N-(CH2)

оснз

3 -NH- VoCH3

89,5

ОСНз -NH-CHi- 5 H3

СНзО З

-N-(CH2)2-O OCH3

«

n-C HgОСНз

-ШЧСН2)2-О-ОСНз

ри дозе

ОСНз 3 (CH2)2-O OCH3 81,6

1

сн.

3- ОСНз

Згоснз«5СНз З

3 -N-(CH2)

А1-CH(CH5)j

НН3

А6-СНССЧ)

НН3

47-СН(СНз)2НН3

43-CHCCHj)НН3

42-СНССНз),НН4

45-СНССН).НН3

(СН2)з-Ат

rVlrR N31-СНССНз), -N-Cn-CflHq),

II

52 -сн(снэ), -N-(CH2) СНзО З

N-CHo-O-OCH-,

J

СНз0

N-(CH2)2-O

СНз Ы-(СН2)2- ОнОСНз

70,9

78,1

86,5

88,7

. 78,8

п-С НэОСНз

-lll-(CH2)2-O-OCH3

80,7

Таблица 2

69,2 81,2

29

Заказ 7519/58

Тираж 352

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

152832Г

30 Таблица 3

Подписное