Способ получения производных алкилендиамина Советский патент 1990 года по МПК C07D295/12 A01N43/40 A61K31/445 A61K31/55 A61P21/00 C07D223/02 C07D225/02 

Изобретение относится к получению новых гетероциклических соединений, в частности производных алкиленди- амина, обладающих глутаматблокирующим действием, что может быть использовано в медицине и сельском хозяйстве.

Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих высокой фармакологической активностью.

Пример 1. (1-пентилгек- силамино)пропил пиперидин.

А. К раствору 5,11 г 5-ундекано- на в 20 мл этанола последовательно прибавляют раствор 3,47 г гидрохло рида гидроксиламина в 6 мл воды и раствор 4,77 г гидроксида калия в 6 мл воды. Полученную смесь нагревают при кипении в течение 3 ч. Затем реакционную смесь выливают в 150 мл воды, содержащей лед. Полученную водную смесь затем подкисляют прибавлением 2 н. соляной кислоты и экстрагируют бензолом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и упаривают под пониженным давлением для удаления растворителя. Получено 5,57 г (количество, соответствующее теоретическому) ок- сима 6 - ундекнона в виде бледно-желтого твердого вещества.

СП

&

GO

сл

CD 4

см

Б. К раствору 1,85 г полученного продукта в 140 мл этанола прибавляют 140 мл 2 и, водного гидроксида натрия и затем сразу прибавляют 10,7 г нике- ля Ренея, Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч, фильтруют и промывают последовательно водой и этанолом. Фильтрат и промывные воды объединяют, разбавляют водой и затем экстрагируют хлороформом..Органический слой промывают -насыщенным водным раствором хлорида натрия и упаривают под уменьшенным давлением для удаления растворителя. Получают бледно- желтое масло. Это масло очищают на силикагеле методом колоночной хроматографии (элюент - хлороформ - метанол) , получают1Э00 г б-ундеканамина в виде бесцветного масла, выход 8,5%.

В. Смесь 0,85 г полученного продукта и 0,8 г 1-(3-хлор-пропил) пиперидина нагревают в атмосфере азота при 110-120°С в течение 3 ч. Реакци- онную смесь охлаждают и растворяют в этаноле. К полученному раствору прибавляют 0,41 мл конд, соляной кис-лоты. Смесь перемешивают, прибавляют этиладетат и оставляют стоять Выпав- шие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают этилацетатом и сушат, получив 640 мг неочищенного кристаллического продукта.

П р и м е р 2. 1- Јз- 1.4-Метил-1 (З-метилбутил)пентиламино пропил{пиперидин,

А, К раствору 5,11 г 2.,8 диметал нонан-5-она (т„кип„ 03-Ю5°С) 39 мм рт. ст., получают окислениё м 2,8-диметилнонан-5-ола белильной известью; 2,8 - диметилнонан-5-ол получают взаимодействием этилформиата и изоамилмагнийборомида в 20 мл этанола последовательно прибавляют водный раствор 3,47 г гидрохлорида гидроксил амина в 6 мл воды и раствор 4,77 г гидроксида калия в 6 мл воды. Смесь нагревают при кипении. Реакционную смесь затем выливают в 50 мл воды, содержащей лед. Водную смесь подкисляют прибавлением 2 н. соляной кислоты и экстрагируют бензолом. Органический слой промывают насыщенным водным, раствором хлорида натрия, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают под уменьшенным давлением для удаления растворителя. Получают 5,21 оксима 2,8-диметил-нонан-5-она в виде бледно-коричневого масла, выход 93,7%.

Б. К раствору 2,78 г полученного продукта в 60 мл этанола прибавляют 60 мл 2 н. водного гидроксида натрия и далее прибавляли сразу 4,32.г сплава Ренея. Полученную смесь перемешивают в течение 3 ч, фильтруют и промывают последовательно этанолом и водой. Фильтрат и промывные воды объединяют, разбавляют водой и затем экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат безводным сульфатом натрия и упаривают под уменьшенным давлением для удаления растворителя. Получают неочищенный продукт, содержащий 2,8- диметилнонан-5-амин. Затем он выделен в форме оксалата. Оксалат обработали водным гидроксидом натрия, получив свободное основание.

В. Смесь 1,55 г полученного продукта и 1-(3-хлорпропил)пиперидина нагревают при 120°С в течение 3,5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают и растворяют в 10 мл этанола, К этому раствору прибавляют 0975 мл концентрированной соляной кислоты и этилацетат до общего объема смеси 100 мл. Выпавшие кристаллы отбирают фильтрованием. Кристаллы обрабатывают водным гидроксидом натрия, экстрагируют хлороформом, получив масло. Масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ - метанол), получив целевой продукт в виде масла. К этанольному раствору, содержащему полученное свободное основание, прибавляют незначительное избыточное количество 6 н. соляной кислоты в этаноле. Смесь упаривают досуха. Остаток перекристал лизовывают из этанола - этилацетата с образованием дигидрохлорида требуемого соединения в виде белого кристаллического продукта. Т.пл, 249- 250°С (разл.).

Примеры 3-21. В соответствии с методикой синтеза примеров 1 и 2 получают следующие соединения:

(1-бензил-4 метилпентиламино) пропил)пиперидин, т.пл, 228-231 С (разл., в виде дигидрохлорида);

1-Ј3(4-метил-1-фенилпентиламино) пропил пиперидин, т.пл. 211-215°С (разл,, в виде дигидрохлорида);

1- 3-(3-иэ опропилокси-1-фенилпро- лиламино)пропил пиперидин, т.пл. 199- 201°С (разлг, в виде дигидрохлорида);

(3-метилбутилокси)2-фенил- этиламино пропил пиперидин, т.пл.

198-199°С (в виде дигидрохлорида); I ,|

3-фенил-2(3-пиперидинпропилами- но)пропил-3-метилбутират, т.пл. 189- 190°С (разл., в виде дигидрохлорида);

4-метил- -(2-фенилэтил)пен- тиламино пропил пиперидин, т.пл. 220- 2,23°С (разл., в виде дигидрохлорида);

1 -р-(З-бензил-6-метилгептилами- но)пропил пиперидин, т.пл. 229-223°С (разл., в виде дигидрохлорида);

1- 3- 4-метил-1-(3-фенилпропил) пентиламиноJnponttnjпиперидин, т.пл. 181-181,5 С (разл., в виде дигидрохлорида) ;

1-Ј3-С2,3-диметил-1-(3-метилбу- тил)пентил амино пропил пиперидин, т.пл. 179-181°С (разл., в виде дифу- марата);

1-{3- 1-(-этилпропил)-4-метилпен- тиламино пропил пиперидин, т.пл. 210- 212 С (разл., в виде дигидрохлорида) ;

1-{З- 4,4-диметил-1-(3,3-диметил- бутил)пентиламино про пил пиперидин, т,пл. 282-284°С (разл., в виде дигидрохлорида) ;

1-(3-метилбутил)гексилами- но пропил пиперидин, т.пл. 233-236 С (разл., в виде дигидрохлорида);

,4-диметил-1 -(3-метилбутил) пе нтил амино пропил пиперидин, т.пл. 256-263°С (разл., в виде дигидрохлорида) ;

1- 3- 4-метил-1-(3-метилбутил) пентиламино пропил пирролидин, т.пл. 248-250°С (разл., в виде дигидрохло- рида);

1-{3- 4-метил-1-(3-метилбутил)пентил амино пропил пергидроазепин, т.пл. 220-226°С (разл., в виде дигидрохлорида) ;

1-{3- 4-метил-1-(3-метилбутил)пентил амино пропил пергидроазецин;

1-{3- 4-метил-1-(3-метилбутил) пентиламино этил}пиперидин, т.пл. 261-263°С (разл., в виде дигидрохлорида) ;

1- 4- 4-метил-2-(3-метилбутил) пентиламино бутилпиперидин, т.пл. 263-266°С (разл., в виде дигидрохлорида) ;

1-{5- 4-метил-1-(3-метилбутил) пентиламино пентил пиперидин, т.пл. 225-227°С (разл., в виде дигидрохлорида) .

Фармакологические испытания. Для проверки используют открытый мускул первой ходовой ноги рака. Нейромус- кульный образец фиксировался в сосуде, в котором циркулирован с постоянной скоростью физиологический солевой раствор для ракообразных (состав: NaCl (195 ммоль), CaCl (18 ммоль),

Q KC1 (5,4 ммоль), буфер трис-малеино- вой кислоты (рН 7,5, 10 ммоль) и глюкоза (11 ммоль). Стеклянный микроэлектрод, наполненный ЗК раствором КС1, погружен в центральную часть

5 миофибрилл и изменение электрического потенциала в сарколемме фиксировалось внутриклеточно. Глутаматблокирую- щий эффект тестируемого соединения оценивался по определению уменьшения

0 соотношения деполяризации с участием 1-глутамата, вызванной предварительной обработкой тестируемой жидкостью (при концентрации ) за 5 мин, что оценивалось с использованием для

5 расчета 1-глютамата (концентрации ).

Результаты представлены в таблице, где дилтиазем - 3-(ацетилокси),2- (диметиламино)-этил -2,З-дигидро-20 (4-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-он, а кароверин - (ди- этиламино) (4-метоксифенил) метил }-2(ШО)-хиноксалинон.

Далее показано, что производные

, алкилендиамина имеют низкую острую и субострую токсичность.

Таким образом, производные алкилендиамина, обнаруживающие значитель0 ное глутаматблокирующее действие, имеют значение в качестве фармацевтических средств для головного мозга, вызванных несбалансированной нервной системой или ненормальным разрежени5 ем мускульного импульса.

Кроме того, производное алкилендиамина может использоваться в качестве сельскохозяйственных химических средств, в частности в качестве ин0 сектицидов, потому что оно является эффективным для блокирования передачи на нервномускульные соединения на-, секомых.

55

Формула изобретения

1. Способ получения производных алкилендиамина общей формулы I

A-N-CCH p-NjflH H

А - группа общей формулы II

(CH2V «fHtfm

Rlш

R - прямая или разветвленная

алифатическая углеводородная группа C5-Cfe, фенил или ар- алкил, имеющий в алкильной части 1-4 атомов углерода; прямая или разветвленная алифатическая углеводородная группа С5-алкоксигруп- па, С3-алкоксиэтил или мет- JQ оксикарбонил пропил; каждый независимо 0,1 или 2 при условии, что сумма m+n не превышает 3|

от 2 до 5,25

от 4 до 7,

тличающийся тем, что ин общей формулы III

R ип р q

где р и q имеют указанные значения. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие, соединений III и IV осуществляют при 110-120°С.

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы I: A - NH - (CH₂)_P - N - (CH₂)_Q, где A - R₁ - (CH₂)_M - CHR₂ - (CH₂)_N -

R₁ - H или изо- C₅-C₆-алкил, C₆H₅, ар-C₁ - C₄-алкил

R₂ - H или изо-C₄ - C₆-алкил, пентоксигруппа, пропоксиэтил, метоксикарбонилметил

M и N независимо равны 0, или 1, или 2 при условии что (M + N)≤3

P = 2 - 5

Q = 4 - 7, обладающих глутаматблокирующим действием, что может быть использовано в медицине и сельском хозяйстве. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л II и III: A - NH₂(II) и CL - (CH₂)_P - N - (CH₂)_Q (III) лучше при 110 - 120°С. Новые вещества обеспечивают глутаматблокирующий эффект до 94 - 100%. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

A-NHlt

где А имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соедине- .нием общей формулы IV

Cl-CC VN CHlH

зо

Дилтиазем и кароверин используют в дозе в то время, как соединения, полученные в соответствии с предлагаемым способом, используют в дозе 2- M.