КОНЦЕНТРИРОВАННЫЙ ВОДНЫЙ РАСТВОР АРГАТРОБАНА Российский патент 1999 года по МПК A61K31/47 A61K47/06 

Изобретение относится к новому фармацевтическому препарату аргатробана.

Аргатробан, синтетический ингибитор тромбина, является соединением, слабо растворимым в воде (около 1 мг/мл).

При некоторых терапевтических назначениях требуемая доза вынуждает вводить несколько сотен милилитров лекарства в день в случае, когда аргатробан находится в форме обыкновенного водного раствора.

Для того, чтобы ограничить вводимые объемы, можно использовать некоторые агенты, приводящие к увеличению концентрации раствора.

Например, были проведены исследования, направленные на изучение возможности применять небольшие количества этанола, пропилен гликоля, полиэтилен гликоля, поверхностно-активных веществ, таких как эфиры сорбитана или полиоксилированные производные касторового масла.

Некоторые из этих агентов оказались способными повышать растворимость аргатробана.

Однако при использовании получающихся растворов встают большие проблемы локальной толерантности и/или общих реакций нанафилактического типа.

Путем адаптации "техники смешанных мицелл" был разработан новый фармацевтический препарат аргатробана с улучшенной растворимостью в воде.

Этот препарат сочетает в себе аргатробан, агент, формирующий мицеллы, и липоидное вещество, такое как фосфатид.

Препарат также может включать в себя добавки, используемые обычно для приготовления жидких лекарственных форм, такие как осмолярные агенты, буферные вещества, антиоксиданты и консерванты, или добавки, используемые при приготовлении сухих форм (получаемых сушкой вымораживанием, распылением, атомизацией и т.д.), из которых после реконституции получают снова жидкие формы.

В качестве агента, формирующего мицеллы, были применены, например производные холевой кислоты общей формулы (I)

в которой R₁, R₂ и R₃ независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, гидрокси или кетоэкзоциклические группы;
R₄ представляет собой карбоксигруппу или карбоксигруппу, связанную амидной связью с аминогруппой аминокислоты, такое вещество может содержать одну или две двойные связи в стероидном скелете, например в позициях 7-8, 11-12 или 9-11.

В частности использованы соединения формулы (I), в которой R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют следующие значения
R₁, R₂, R₃=OH, R₄=COOH,
R₁, R₂, R₃=ОН, R₄=CONH-CH₂-COOH,
R₁, R₂, R₃=ОН, R₄=CONH-CH₂-CH₂-SO₃H,
R₁, R₃=OH, R₂=H, R₄=COOH,
R₁, R₃=OH, R₂=H, R₄=CONH-CH₂-COOH,
R₁, R₃=OH, R₂=H, R₄=CONH-CH₂-CH₂-SO₃H,
R₁, R₂=OH, R₃=H, R₄=COOH,
R₁, R₂=OH, R₃=H, R₄=CONH-CH₂-COOH,
R₁, R₂=OH, R₃=H, R₄=CONH-CH₂-CH₂-SO₃H.

Соединения формулы (I) также могут быть использованы в форме солей, в частности солей щелочных металлов, предпочтительно - солей натрия.

В качестве липоидной субстанции были в частности использованы следующие соединения: фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозитол, фосфатидилсерины, фосфатидил глицерол, фосфатиды глицеринового эфира, плазмалогены, сфингомиелин, сульфатиды и моноглицериды, предпочтительно - фосфатиды, наиболее предпочтительно - фосфатидилхолины.

Агент, формирующий мицеллы, может являться смесью двух или более производных холевой кислоты. Также может быть использована смесь двух или более липоидных веществ.

Молярное отношение липоидного компонента (чистое соединение или смесь) и агента, формирующего мицеллы, (чистое соединение или смесь) может варьироваться от 0,1/1 до 2/1, предпочтительно отношение между 0,5/1 и 1,5/1.

Конечная концентрация формирующего мицеллы агента в фармацевтическом препарате согласно изобретению изменяется как функция желаемой концентрации аргатробана, и в общем случае находится между 0,01 и 0,5 М.

Раствор аргатробана согласно изобретению может быть приготовлен по следующим методикам.

1. Растворение всех компонентов в воде при тщательном перемешивании.

2. Растворение смешанных мицелловых компонентов в более или менее разведенном органическом растворителе, последующее выпаривание растворителя, сбор остатка в воду, к которой добавлены остальные эксципиенты, необходимые для доведения pH, осмолярности и/или необходимые для стабилизации раствора, и наконец, внедрение аргатробана при перемешивании.

3. Растворение аргатробана и мицелловых компонентов в органическом растворителе, выпаривание растворителя и сбор остатка в воду, к которой добавлены остальные эксципиенты, описанные в пункте 2.

Полученные таким образом растворы имеют концентрацию аргатробана выше чем 1 мг/мл, а более конкретно - между 1 мг/мл и 21 мг/мл.

К раствору, полученному по одной из описанных выше методик можно добавить одно или более веществ, таких как моносахариды, олигосахариды, полиспирты, аминокислоты, полимеры, такие как поливинилпирролидон, желатин, декстран, альбумин и т.д., в концентрациях от 0,1 до 20%.

Затем препарат высушивают атомизацией или лиофилизацией.

Полученный таким образом твердый материал, который хранят в запечатанном контейнере при контролируемой атмосфере, разводят перед использованием его как препарата для инъекций путем добавления подходящего растворителя, такого как вода.

Таким образом получают чистый раствор, имеющий концентрацию от 1 до 21 мг/мл.

Пример 1. 1,2 г очищенного яичного лецитина, 0,7 г гликохолата натрия и 0,125 г аргатробана растворяют в 75 мл 95%-ного этанола при перемешивании на магнитной мешалке. Затем выпаривают этанол при пониженном давлении и остаток собирают в 25 мл 0,06 М фосфатного буфера (pH 6) при перемешивании при комнатной температуре. Получают чистый раствор, имеющий концентрацию 5 мг/мл.

Этот раствор, хранимый при 4^oC, остается стабильным в течение нескольких недель.

Пример 2. 0,750 г очищенного яичного лецитина, 0,490 г гликохолата натрия растворяют в 10 мл 95%-ного этанола. После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток собирают в 15 мл 0,06 М фосфатного буфера (pH 6) и добавляют 0,100 г аргатробана при тщательном перемешивании. Перемешивание продолжают в течение нескольких часов, пропуская газообразный азот, затем доводят объем до 20 мл, добавляя фосфатный буфер. Получают раствор, имеющий концентрацию 5 мг/мл,
Пример 3. Согласно способу, описанному в примере 2, готовят раствор, содержащий 0,1 М гликохолата натрия и 0,1 М фосфатидил холина, затем добавляют избыток аргатробана, раствор перемешивают в течение 48 ч и фильтруют через мембрану, имеющую ячейки размером 0,22 мкм. Получают раствор, имеющий концентрацию 11,3 мг/мл.

Пример 4. Согласно способу, описанному в примере 3, и используя раствор, содержащий 0,075 М гликохолата натрия, получают раствор, имеющий концентрацию 9 мг/мл.

Пример 5. Согласно способу, описанному в примере 3, и используя раствор, содержащий 0,15 М гликохолата натрия и 0,15 М фосфатидил холина, получают раствор, имеющий концентрацию 16,9 мг/мл.

Пример 6. Согласно способу, описанному в примере 3, и используя раствор, содержащий 0,15 М фосфатидил холина и 0,15 М таурохолата натрия, получают раствор, имеющий концентрацию 13 мг/мл.

Пример 7. Согласно способу, описанному в примере 3, и используя 0,15 М смесь, содержащую 65%-ный таурохолат натрия, 35%-ный гликохолат натрия, и 0,15 М фосфатидил холина, получают раствор, имеющий концентрацию 20,6 мг/мл.

Пример 8. Согласно способу, описанному в примере 3, и используя 0,15 М таурохолата натрия и 0,15 М смесь фосфатидил холина и фосфатидилэтаноламина (в соотношении 8,5/1), получают раствор, имеющий концентрацию 20,1 мг/мл.

Раствор аргатробана согласно изобретению может быть введен парэнтерально, перорально, назально, в глаз или ретро-окулярно.

Изобретение относится к медицине, а именно к химико-фармацевтической промышленности и касается водного концентрированного раствора аргатробана. Сущность изобретения заключается в том, что концентрированный водный раствор аргатробана содержит аргатробан один или более агентов, формирующих мицеллы и одно или более липоидных веществ. Технический результат заключается в создании лекарственной формы с повышенной растворимостью в водных растворах. 2 с. и 8 з.п. ф-лы.

1. Концентрированный водный раствор аргатробана, отличающийся тем, что содержит аргатробан, один или более агентов, формирующих мицеллы, и одно или более липоидных веществ. 2. Раствор по п.1, отличающийся тем, что указанный агент, формирующий мицеллы, выбран из производных холевой кислоты общей формулы I

где R₁, R₂ и R₃ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, гидроксигруппы или кето экзоциклические группы:
R₄ представляет собой карбоксигруппу или карбоксигруппу, связанную амидной связью с аминогруппой аминокислоты,
причем такое вещество может содержать одну или две двойные связи в стероидном скелете. 3. Раствор по п.2, отличающийся тем, что указанное производное холевой кислоты находится в форме соли щелочного металла. 4. Раствор по пп.1 - 3, отличающийся тем, что указанное липоидное вещество представляет собой фосфатид. 5. Раствор по п.4, отличающийся тем, что указанный фосфатид представляет собой фосфатидилхолин. 6. Раствр по пп.1 - 5, отличающийся тем, что содержит эксципиенты, обычно используемые при приготовлении жидких лекарственных форм или сухих лекарственных форм, которые после реконструкции превращают в жидкие формы. 7. Раствор по пп.1 - 6, отличающийся тем, что молярное отношение липоидного вещества и агента, формирующего мицеллы, находится в пределах от 0,1/1 до 2/1. 8. Раствор по пп.1 - 7, отличающийся тем, что концентрация агента, формирующего мицеллы, находится в пределах от 0,01 до 0,5 М. 9. Раствор по пп.1 - 8, отличающийся тем, что концентрация аргатробана находится в пределах от 1 до 21 мг/мл. 10. Раствор, отличающийся тем, что приготовляется непосредственно перед использованием из твердого материала, который был получен атомизацией или лиофилизацией всех или части компонентов раствора по пп.1 - 9.