СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МАЗИ "ДИОКСИКОЛЬ" Российский патент 1999 года по МПК A61K9/06 

Изобретение относится к медицине, а именно к способам получения мази на гидрофильной основе, и может быть использовано в хирургии для лечения гнойных ран в первой фазе раневого процесса.

Известен способ получения мази "Диоксиколь", который включает следующие стадии: измельчение порошков тримекаина, метилурацила и диоксидина в шаровой мельнице, просеивание через сито с получением порошков активного компонента размером 90-100 мкм и смешивание их с полиэтиленоксидной основой, полученной сплавлением полиэтиленоксида м.м. 1500 (ПЭО 1500) с полиэтиленоксидом м.м. 400 (ПЭО 400) при температуре 55-60^oC (I).

Данный способ является наиболее близким аналогичным техническим решением к предлагаемому. Мазь "Диоксиколь", полученная известным способом, сочетает в себе выраженное лечебное действие на гнойную рану и низкую общую токсичность с отсутствием у препарата аллергических, кумулятивных и местно-раздражающих свойств.

Однако технологические трудности, связанные с измельчением порошков тримекаина, метилурацила и диоксидина в шаровой мельнице, и их последующее просеивание усложняют известный технологический процесс, делают его неэффективным, трудоемким и экономически невыгодным при его реализации в промышленных условиях.

Технический результат, который может быть получен при осуществлении разработанного способа, выражается в повышении эффективности и упрощении технологического процесса при сохранении высоких лечебных свойств мази "Диоксиколь".

Для достижения указанного технического результата в способе получения мази для лечения гнойных ран путем смешения активного компонента, включающего диоксидин, метилурацил и тримекаин, с полиэтиленоксидной основой, состоящей из смеси полиэтиленоксида м.м. 400 и полиэтиленоксида м.м. 1500, согласно изобретению смешивают тримекаин с полиэтиленоксидной основой, нагретой до температуры ее плавления, при соотношении указанных ингредиентов, равном 1 : 22, затем массу перемешивают, охлаждают до температуры не выше 33^oC и вводят концентрат, предварительно полученный смешением диоксидина и метилурацила с полиэтиленоксидом м.м. 400, взятыми в соотношении 1 : 4 : (2,5-3,5) соответственно.

Причем нагревание полиэтиленоксидной основы осуществляют предпочтительно до температуры 65-70^oC. При этом ПЭО-400 и ПЭО-1500 в полиэтиленоксидной основе используют предпочтительно в соотношении 4 : 1 соответственно.

Кроме того, в активном компоненте используют диоксидин, метилурацил и тримекаин в соотношении 1 : 4 : 4 соответственно, при этом активный компонент и полиэтиленоксидную основу берут в соотношении 1 : 10.

Проведенные исследования показали, что при смешении тримекаина с полиэтиленоксидной основой, состоящей из смеси ПЭО-400 и ПЭО-1500, происходит растворение тримекаина в основе при температуре 65-70^oC, что позволяет исключить его предварительное измельчение в шаровой мельнице.

При этом выбранное соотношение тримекаина и полиэтиленоксидной основы, равное 1 : 22, является оптимальным и способствует равномерному распределению тримекаина в основе.

Кроме того, в процессе исследований было показано, что метилурацил и диоксидин не растворяются в полиэтиленоксидной основе. Именно предварительное получение концентрата смешением диоксидина и метилурацила с полиэтиленоксидом м. м. 400 при выбранном их соотношении, равном 1 : 4 : (2,5-3,5), обеспечивает получение массы однородной консистенции с размером частиц диоксидина и метилурацила не более 40 мкм. Отклонение от выбранного соотношения диоксидин : метилурацил : ПЭО-400 менее 1 : 4 : 2,5 приводит к получению густой массы, ее растирание затрудняется и дальнейшее получение концентрата на растирочной машине становится невозможным. Увеличение соотношения более 1 : 4 : 3,5 приводит к тому, что масса становится текучей и также плохо поддается растиранию.

В результате проведенных экспериментов было показано, что введение концентрата диоксидина, метилурацила и ПЭО-400 в раствор тримекаина в полиэтиленоксидной основе при температуре не выше 33^oC дает возможность получить мазь с высокими лечебными свойствами и длительным сроком хранения (до 3-х лет).

При температуре выше 33^oC происходит разложение диоксидина, мазь приобретает розовый оттенок, и использовать ее в лечебных целях не представляется возможным.

Выбранное массовое соотношение активного компонента, включающего диоксидин, метилурацил и тримекаин, и полиэтиленоксидной основы, равное 1 : 10, позволяет получить мазь "Диоксиколь", имеющую высокие лечебные свойства. Основа хорошо смешивается с лекарственными веществами, при этом получается мазь однородной мягкой консистенции. Уменьшение количества основы приводит к увеличению концентрации активного компонента на единицу массы мази, что может привести к появлению побочных явлений, а ее увеличение является нецелесообразным, т. к. замедляется высвобождение активного вещества, тем самым снижается лечебный эффект мази.

Использование полиэтиленоксидной основы, состоящей из смеси ПЭО-400 и ПЭО-1500, взятых в соотношении 4 : 1, позволяет получить мазь "Диоксиколь", которая хорошо наносится и равномерно распределяется по ране даже без применения тампонов и марлевых салфеток. Кроме того, она не препятствует газообмену и деятельности желез, обладает осмотической активностью, что особенно благоприятно сказывается при лечении мажущих и загрязненных ран, когда мазь действует как вымывающее и очищающее средство. Одновременно с этим данная основа усиливает и пролонгирует антимикробный эффект диоксидина, как в отношении патогенного стафилококка, так и его ассоциаций с грамотрицательной флорой - синегнойной палочкой, протеем и кишечной палочкой. При этом в присутствии гноя и некротических масс антимикробный эффект мази не снижается.

Проведенные экспериментальные исследования показали, что выбранные условия проведения процесса с эффективным подбором соотношений компонентов мази являются оптимальными и позволяют значительно упростить технологический процесс получения мази "Диоксиколь", повысить его эффективность и получить мазь с высокими лечебными свойствами. Исключение стадии размола активного компонента и просеивания, связанных с запыленностью производственных помещений, позволяет улучшить экологию технологического процесса получения мази.

Способ осуществляют следующим образом.

В реактор загружают полиэтиленоксид м.м. 400 и добавляют метилурацил и диоксидин в виде порошков, при этом выдерживают массовое соотношение диоксидина, метилурацила и ПЭО-400 равным 1 : 4 : 2,5-3,5. Для получения равномерной однородной смеси осуществляют энергичное перемешивание. При растирании поддерживают температуру не выше 28^oC. Концентрат растирают до дисперсности частиц не более 40 мкм.

В другой реактор загружают основную часть полиэтиленоксидной основы, состоящей из смеси ПЭО-400 и ПЭО-1500, нагревают до температуры расплавления, предпочтительно до 65-70^oC, и вводят порошок тримекаина, выдерживая соотношение смеси полиэтиленоксидов и тримекаина равным 22 : 1. При этом выдерживают соотношение активного компонента и основы равным 1 : 10, а массовое соотношение диоксидина, метилурацила и тримекаина используют равным 1 : 4 : 4 соответственно.

В процессе растворения тримекаина в основе температуру в реакторе поддерживают в пределах 65-70^oC.

После полного растворения тримекаина раствор охлаждают до температуры не выше 33^oC и загружают предварительно полученный концентрат диоксидина и метилурацила с ПЭО-400 с температурой не выше 33^oC. Массу в реакторе перемешивают до получения однородной мази. По окончании перемешивания мазь охлаждают, фильтруют и перекачивают в сборник.

Получают мазь светло-коричневого цвета с зеленоватым оттенком.

Ниже приведены примеры осуществления способа.

Пример 1. В реактор загружают полиэтиленоксид м.м. 400 в количестве 30 г, добавляют метилурацила 40 г и диоксидина 10 г в виде порошков, при этом выдерживают соотношение диоксидина, метилурацила и ПЭО-400 равным 1 : 4 : 3,0. Интенсивно перемешивают до достижения равномерной консистенции. При растирании поддерживают температуру не выше 28^oC. Концентрат растирают до дисперсности частиц не более 40 мкм.

В другой реактор загружают основную часть полиэтиленоксидной основы, состоящей из смеси ПЭО-400 и ПЭО-1500, в количестве 880 г, нагревают до температуры 65-70^oC и вводят порошок тримекаина в количестве 40 г, выдерживая соотношение смеси полиэтиленоксидов и тримекаина равным 22 : 1. При этом выдерживают соотношение активного компонента и основы равным 1 : 10. В процессе растворения тримекаина в основе температуру в реакторе поддерживают в пределах 65-70^oC.

После полного растворения тримекаина раствор охлаждают до температуры 28^oC и загружают предварительно полученный концентрат диоксидина и метилурацила с ПЭО-400 с температурой 28^oC. Массу перемешивают до получения однородной консистенции. По окончании перемешивания мазь охлаждают, фильтруют и перекачивают в сборник. Получают мазь светло-желтого цвета с зеленоватым оттенком.

Пример 2. Получение мази "Диоксиколь" осуществляют аналогично примеру 1. Загружают ПЭО-400 в количестве 25 г, метилурацил - 40 г и диоксидин - 10 г, выдерживая их соотношение равным 2,5 : 4 : 1 соответственно.

Последующие операции осуществляют по примеру 1. Соотношение активного компонента и полиэтиленоксидной основы составляет 1 : 10. Растворение тримекаина в количестве 40 г осуществляют в основной части полиэтиленоксидной основы, состоящей из смеси ПЭО-400 и ПЭО-1500, взятой в количестве 885 г, и нагревают до температуры плавления. Концентрат диоксидина и метилурацила с ПЭО-400 загружают в раствор тримекаина в полиэтиленоксидной основе, охлажденный до температуры 30^oC. После проведения остальных операций согласно примеру 1 получают мазь светло-желтого цвета с зеленоватым оттенком.

Пример 3. Получение мази "Диоксиколь" осуществляют аналогично примеру 1. В реактор загружают ПЭО м.м. 400 в количестве 35 г, добавляют метилурацила 40 г и диоксидина 10 г, при этом выдерживают соотношение диоксидина, метилурацила и ПЭО-400 равным 1 : 4 : 3,5. В параллельном реакторе осуществляют растворение тримекаина в количестве 40 г в основной части основы, состоящей из смеси ПЭО м.м. 400 и ПЭО м.м. 1500, количество которой составляет 875 г. В полученную массу, охлажденную до 33^oC, вводят концентрат диоксидина и метилурацила с ПЭО м.м. 400. При этом соотношение активного компонента, включающего диоксидин, метилурацил и тримекаин, и полиэтиленоксидной основы составляет 1 : 10. После проведения остальных операций согласно примеру 1 получают 1000 г мази светло-желтого цвета с зеленоватым оттенком.

Для изучения лечебной эффективности мази "Диоксиколь", полученной предлагаемым способом, был проведен эксперимент на двух группах животных (кроликах) на модели гнойной раны, зараженной смесью культур патогенного стафилококка и палочки сине-зеленого гноя. Контроль за течением раневого процесса осуществлялся на основании клинических признаков, качественного и количественного состава микрофлоры, pH раневого экссудата, цитологической картины, скорости краевой эпителизации и гистологических данных.

Лечение осуществлялось следующим образом. После хирургической обработки раны рыхло тампонировались стерильными салфетками, пропитанными мазью "Диоксиколь" (опытная группа) или 1%-ным раствором диоксидина, мазью Вишневского (контрольная группа). Перевязки выполнялись ежедневно.

В опытной группе животных количество микробов в ране резко уменьшилось уже на 2-3 сутки. К 5 суткам у 8 животных раны были практически стерильны, у 2 высевалась микрофлора в количестве, не принимаемом во внимание в практической деятельности. К 7 суткам 50% ран эпителизировалось. В контрольной группе на всем протяжении эксперимента в ранах отмечалась высокая зараженность, а к 5 суткам у 6 животных появился протей.

Клинически в опытной группе уже через сутки от начала лечения у всех животных отмечалось исчезновение перифокальной инфильтрации, уменьшение гнойного отделения из ран, в отдельных случаях частичное отхождение некротических тканей. Через 3 суток раны очистились от некротических тканей, отделяемое стало серозного характера, появились сочные грануляции и краевая эпителизация. У контрольной группы животных через 5 суток положительной динамики со стороны заживления ран отмечено не было.

Дополнительно было проведено изучение токсичности, местно-раздражающего действия и антибактериальной активности мази "Диоксиколь", полученной предлагаемым способом.

Полученные результаты показали низкую токсичность и практическую безвредность мази, полученной новым способом, ее высокую антибактериальную активность в отношении грамположительной и грамотрицательной флоры, а также их ассоциаций.

Таким образом, сравнивая технико-экономические показатели предлагаемого технического решения с известным, можно сделать следующие выводы.

Предлагаемый новый способ получения мази "Диоксиколь" позволяет
- упростить технологию процесса и повысить его эффективность за счет исключения трудоемких стадий размола активного компонента и просеивания, связанных с запыленностью производственных помещений, при этом сохраняются высокие лечебные свойства мази.

Данные технико-экономические преимущества делают новый способ получения мази экономически выгодным при его реализации в промышленных условиях.

Источники информации
1. Лабораторный технологический регламент на производство мази "Диоксиколь". Харьковский государственный фармацевтический институт. 1983 г.

Мазь получают путем смешения активного компонента с полиэтиленоксидной основой. Активный компонент включает диоксидин, метилурацил и тримекаин. Полиэтиленоксидная основа состоит из смеси полиэтиленоксида м.м. 400 и полиэтиленоксида м.м. 1500. Тримекаин смешивают с полиэтиленоксидной основой, нагретой до температуры, предпочтительно 65 - 70^oC. Массу перемешивают, охлаждают ют до температуры не ваше 33^oC и вводят концентрат, предварительно полученный смешением диоксидина и метилурацила с полиэтиленоксидом м.м. 400, взятыми в соотношении 1:4:(2,5 - 3,5). Соотношение тримекаина с полиэтиленоксидной основой составляет 1:22. Соотношение полиэтиленоксида м.м. 400 и полиэтиленоксида м.м. 1500 в полиэтиленоксидной основе составляет предпочтительно 4:1. Соотношение диоксидина, метилурацила и тримекаина в активном компоненте составляет 1: 4:4. Активный компонент и полиэтиленоксидную основу берут в соотношении 1:10. Мазь может быть использована в хирургии для лечения гнойных ран в первой фазе раневого процесса. Способ получения мази прост и технологичен за счет исключения трудоемких стадий размола активного компонента и просеивания. 3 з.п. ф-лы.

1. Способ получения мази для лечения гнойных ран путем смешения активного компонента, включающего диоксидин, метилурацил и тримекаин, с полиэтиленоксидной основой, состоящей из смеси полиэтиленоксида м.м. 400 и полиэтиленоксида м.м. 1500, отличающийся тем, что смешивают тримекаин с полиэтиленоксидной основой, нагретой до температуры ее плавления, при соотношении указанных ингредиентов, равном 1 : 22, затем массу перемешивают, охлаждают до температуры не выше 33^oC и вводят концентрат, предварительно полученный смешением диоксидина и метилурацила с полиэтиленоксидом м.м. 400, взятыми в соотношении 1 : 4 : (2,5 - 3,5). 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что нагревание полиэтиленоксидной основы осуществляют предпочтительно до температуры 65 - 70^oC. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что полиэтиленоксид м.м. 400 и полиэтиленоксид м. м. 1500 в полиэтиленоксидной основе используют предпочтительно в соотношении 4 : 1 соответственно. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в активном компоненте используют диоксидин, метилурацил и тримекаин в соотношении 1 : 4 : 4 соответственно, при этом активный компонент и полиэтиленоксидную основу берут в соотношении 1 : 10.