СУППОЗИТОРИИ РЕКТАЛЬНЫЕ "АПРОКСИД" Российский патент 1999 года по МПК A61K9/02 A61K35/64 A61K47/30 

Изобретение относится к фармацевтическому производству и касается создания нового эффективного лекарственного средства в виде суппозиториев, содержащих прополис, которое может найти применение для лечения проктологических заболеваний, а именно геморроя, трещин заднего прохода и воспалительных заболеваний прямой кишки.

Сложный химический состав прополиса, наличие в нем ряда природных соединений (флавонов, флаванонов, флаванолов, производных коричной кислоты и др.) способствует проявлению широких фармакологических и биологических свойств - противовоспалительное, местно-анестезирующее, ранозаживляющее и бактерицидное.

На основе прополиса широко известны и разрешены к медицинскому применению такие лекарственные средства, как настойка прополиса, таблетки "Прополин", мазь "Пропоцеум", аэрозоли "Пропосол" и "Пропомизоль" [1].

Наиболее перспективной и предпочтительной формой для многих лекарственных средств является суппозиторная форма, вследствие быстроты наступления фармакологического эффекта за счет быстрой отдачи лечебного вещества из основы и поступления его в кровь, благодаря высокой всасывающей способности слизистой прямой кишки.

Известны суппозитории ректальные, содержащие экстракт прополиса сухой, диметилсульфоксид, твин-80 и основу при следующем содержании компонентов, в г на одну свечу:
Экстракт прополиса сухой - 0,1
Диметилсульфоксид - 0,08
Твин-80 - 0,06
Основа - достаточное количество до получения суппозитория массой 1,95 - 2,3 [2]
В качестве основы они содержат жировую (масло какао -30%, жир кулинарный фритюрный -49-60%, парафин нефтяной для пищевой промышленности - 10 - 19%). Диметилсульфоксид и твин-80 являются вспомогательными веществами. Диметилсульфоксид вводится для улучшения всасываемости активного компонента, а твин-80 является поверхностно-активным веществом и повышает стабильность суппозиторной массы.

Однако получение сухого экстракта прополиса является сложным и трудоемким процессом с использованием растворителей для выделения полифенолов, с последующим удалением растворителя и сушкой экстракта прополиса, что связано с использованием специального оборудования. В связи с этим сухой экстракт прополиса в промышленных условиях не получают, поэтому использовать известный состав для получения суппозиториев, содержащих прополис возможно только в лабораторных условиях при получении небольших партий.

Кроме того, изготовленные на жировой основе суппозитории не выдерживают 2-х годичного срока хранения, снижаются их качественные показатели - они прогоркают и их применение уже через 1,5 года хранения в медицинской практике не представляется возможным.

Задача, на решение которой направлено заявляемое изобретение, заключается в создании новых суппозиториев, содержащих прополис с высокими качественными показателями при одновременном расширении арсенала суппозиториев, применяемых для лечения проктологических заболеваний, и возможности их получения в промышленных условиях на стандартном оборудовании химико-фармацевтической промышленности.

Данный технический результат достигается за счет того, что суппозитории ректальные, содержащие прополис, вспомогательные вещества и основу, согласно изобретению в качестве вспомогательных веществ содержат полиэтиленоксид с мол. м. 400 и консервант, а в качестве основы - водорастворимую основу при следующем соотношении компонентов, г на один суппозиторий:
Прополис - не менее 0,09
Полиэтиленоксид с мол. м. 400 - 0,3 - 0,5
Консервант - 0,008-0,01
Основа водорастворимая - остальное
В качестве водорастворимой основы предпочтительно использовать полиэтиленоксидную основу, в частности полиэтиленоксид с мол. м. 4000 (ПЭО - 4000) или смеси полиэтиленоксидов с мол. м. 1500 и 4000.

Причем суппозитории содержат водорастворимую основу в количестве, достаточном до получения суппозитория массой 2,3 - 2,5 г.

Полиэтиленоксиды совместимы с подавляющим большинством лекарственных препаратов, легко растворяются в секретах слизистых оболочек, хорошо хранятся при комнатной температуре. Кроме того, полиэтиленоксиды обладают такими уникальными свойствами, как: высокая растворимость в воде, способность растворять гидрофильные лекарственные препараты, не диссоциируют в водном растворе и не претерпевают каких-либо изменений в присутствии электролитов, неограниченная смешиваемость полимергомологов различной молекулярной массы, устойчивость в условиях тропиков.

Благодаря вышеперечисленным физическим и химическим свойствам полиэтиленоксидов обеспечивается технологичность процесса изготовления предлагаемых суппозиториев, содержащих прополис и высокое их качество.

В качестве консерванта можно использовать нипагин, эфир пропиловый п-оксибензойной кислоты (нипазол) или их смесь, сорбиновую кислоту и др. разрешенные к применению в медицине.

В результате проведенных исследований по выбору вспомогательного вещества - растворителя (экстрагента) для выделения из прополиса полифенолов (основных действующих веществ) было установлено, что наилучшие результаты получены с использованием полиэтиленоксида с мол. м. 400 (ПЭО - 400).

Полиэтиленоксид 400 представляет собой бесцветную, прозрачную вязкую жидкость со слабым характерным запахом, гигроскопичен. Очень легко растворим в воде, ацетоне, спирте 95 % (ФС 42-1242-96).

Для сравнения были проведены исследования с использованием таких растворителей, как этиловый спирт, изопропиловый спирт, хлороформ и 1,2- пропиленгликоль. Было установлено, что выделение полифенолов из прополиса с помощью указанных экстрагентов является процессом трудоемким и пожароопасным. Кроме того, сложно сохранить постоянную вязкость экстракта в связи с летучестью этих растворителей.

Выполняя свою основную функцию растворителя для выделения полифенолов из прополиса, ПЭО-400 одновременно поддерживает определенную вязкость суппозиторной водорастворимой основы.

Увеличение содержания ПЭО- 400 в составе суппозитория более 0,5 г приводит к ухудшению их качества, поверхность становится липкой, что затрудняет снятие упаковочной пленки с суппозитория. При этом извлечение полифенолов из прополиса является максимальным, что может привести к повышению аллергенного действия свечей.

При уменьшении содержания ПЭО-400 менее 0,3 г происходит неполное извлечение полифенолов из прополиса, что приводит к ухудшению лечебного эффекта. Кроме того, суппозиторная масса становится более густой, что нарушает технологичность процесса их изготовления.

Изменение содержания прополиса в сторону уменьшения (менее 0,09 г на один суппозиторий) снижает количество полифенолов - основных действующих веществ, что приводит к снижению терапевтического эффекта, а его увеличение ограничивается повышенной индивидуальной чувствительностью к прополису и аллергии к продуктам пчеловодства.

Содержание консерванта в указанных пределах обеспечивает микробиологическую чистоту лекарственного средства, содержащего прополис, при этом в 1 г препарата допускается не более 1000 аэробных бактерий и не более 100 дрожжевых и плесневых грибов (суммарно). Не допускается наличие Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и бактерий семейства Enterobacteriaceae. Таким образом, использование ПЭО-400 для выделения полифенолов из прополиса в сочетании с водорастворимой основой и консервантом позволило получить новые ректальные суппозитории, обладающие противовоспалительным, местно-анестезирующим, ранозаживляющим и бактерицидным действием, которые могут найти применение для лечения проктологических заболеваний.

Кроме того, доклиническими исследованиями было показано, что лечебное действие суппозиториев достигается также ипользованием водорастворимой основы, в частности полиэтиленоксида с мол. м. 4000 и введением в состав суппозиториев ПЭО - 400, за счет чего полифенолы хорошо диффундируют из основы, проникают через клеточные мембраны и оказывают терапевтический эффект.

Выбранные соотношения компонентов состава суппозиториев ректальных "Апроксид" являются оптимальными и обеспечивают эффективное лечебное действие и высокие качественные показатели - они стабильны при хранении, выдерживают действие воздуха, света и высоких температур (таблица 2).

Суппозитории ректальные заявляемого состава приготавливают следующим образом.

В реактор загружают полиэтиленоксид с мол. м. 400, нагревают до температуры 35-45^oC и вводят измельченный прополис. Смесь перемешивают до полного извлечения полифенолов из прополиса. Полученный экстракт фильтруют, оставшийся на фильтре осадок (не растворившийся прополис) тщательно отжимают. Одновременно в другом реакторе расплавляют полиэтиленоксидную основу до температуры 60-65^oC и вводят консервант. Смесь перемешивают до получения прозрачной, однородной массы. Затем в полученную массу вводят экстракт прополиса в ПЭО - 400 и перемешивают смесь до получения однородной массы, поддерживая температуру 55 -60^oC. Полученную суппозиторную массу подают на автомат для изготовления суппозиториев. Суппозитории упаковывают в контурную ячейковую упаковку из поливинилхлоридной пленки марки ЭП-73С.

Примеры конкретного выполнения суппозиториев ректальных "Апроксид" для лечения проктологических заболеваний представлены в таблице 1.

Анализ показателей образцов, изготовленных по примеру 1 (запредельный) показал, что снижение содержания ПЭО - 400 приводит к повышению вязкости суппозиторной массы, что нарушает технологичность процесса, а при уменьшении количества консерванта не достигается микробиологическая чистота суппозиториев в соответствии с ГФ XI, вып. 2, с. 193. Кроме того, в результате проведенных доклинических испытаний по изучению антибактериальной активности было показано, что уменьшение концентрации прополиса в суппозитории приводит к снижению лечебного эффекта (зона задержки роста тест - штаммов уменьшается до 3-5 мм).

В связи с этим образцы суппозиториев с прополисом по примеру 1 из дальнейших исследований были исключены.

Опытные образцы заявляемых суппозиториев ректальных "Апроксид" по примерам 2 - 4 хранили в прохладном месте, периодически проверяя их качество.

Установлено, что наилучшие условия хранения суппозиториев, содержащих прополис, не выше 18-22^oC, при этом они сохраняют свои первоначальные свойства в течение 2-х лет.

Были проведены исследования по изучению влияния физических факторов, таких, как действие света, воздуха и высоких температур на суппозиторную массу, используемую для изготовления предлагаемых суппозиториев "Апроксид", с целью определения их показателей качества (таблица 2). Для этого были приготовлены суппозиторные массы по примерам 2-4.

Для определения действия воздуха через суппозиторную массу при температуре 55^oC пропускали воздух в течение 7 часов, после чего массу подвергали анализу. Результаты опыта показали, что цвет массы не изменился в сравнении с контрольным образцом.

Анализ полученных данных по действию света показал, что хранение массы на освещенном месте даже в течение 7 суток не приводит к изменению цвета массы в сравнении с контрольной пробой.

Для определения действия высоких температур пробы суппозиторной массы подвергали воздействию следующих температур: 60, 70 и 80^oC в течение 7, 14 и 21 часа. Через каждые 7 часов отбирали образцы суппозиторной массы для анализа. Результаты испытаний показали, что показатели суппозиторной массы от воздействия температур практически не изменяются.

Таким образом, проведенные лабораторные исследования подтвердили высокие качественные показатели предлагаемых ректальных суппозиториев "Апроксид".

Доклиническое изучение свечей с прополисом было проведено Центром по химии лекарственных средств - ВНИХФИ.

Было проведено изучение общетоксических свойств, антибактериальной активности и аллергенных свойств суппозиториев ректальных, содержащих прополис.

В результате доклинических исследований установлено, что свечи, содержащие прополис, задерживают рост золотистого стафилококка (четыре штамма), кишечной палочки и вульгарного протея. Причем четко прослеживается зависимость зоны задержки роста бактерий от содержания прополиса в навеске, приготовленной из представленных образцов суппозиторий: при концентрации прополиса 0,05625 г зона задержки роста тест - штаммов составляет 8-10 мм, а при снижении - уменьшается до 3-5 мм.

Таким образом, оценка антибактериальной активности суппозиториев, содержащих прополис, показал, что прополис хорошо диффундирует из полиэтиленоксидной основы в питательную среду и задерживает рост золотистого стафилококка, кишечной палочки и вульгарного протея.

Проведенное исследование общетоксических свойств суппозиториев с прополисом не выявило какого-либо отрицательного их воздействия на организм животных (эксперименты проводились на нелинейных белых мышах массой 18-20 г). Применение суппозиториев в течение месяца в дозах, превышающих примерно в 10 и 50 раз терапевтическую дозу для человека, не вызывает изменений в исследованных гематологических и биохимических показателях, не оказывает повреждающего действия на структуру внутренних органов, не оказывает местно-раздражающего действия.

Аллергическое действие свечей возможно только при повышенной индивидуальной чувствительности к прополису и продуктам пчеловодства.

В настоящее время получено разрешение Фармкомитета РФ на медицинское применение лекарственного препарата "Апроксид" в качестве ранозаживляющего и противовоспалительного средства в проктологии с последующим пострегистрационным ограниченным испытанием в клинических условиях.

Таким образом, лабораторные и доклинические исследования показали, что суппозитории ректальные "Апроксид" являются эффективным средством для лечения проктологических заболеваний.

Использование дешевого и недефицитного сырья для изготовления суппозиториев с прополисом делает их производство экономически выгодным в промышленных условиях, дает возможность расширить ассортимент лекарственных средств для применения в проктологии и обеспечить его доступность для широкой сети лечебных учреждений.

Источники информации
1. М. Д. Машковский. -Лекарственные средства, Харьков, "Торсинг", 1997, т. 2. С. 189-190.

2. Опытно-промышленный регламент на производство свечей с экстрактом прополиса сухим. Харьковский фармацевтический институт, 1986 г.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическим препаратам для ректального введения. Суппозиторий ректальный содержит, г на один суппозиторий: прополис - не менее 0,09, в качестве вспомогательных веществ - полиэтиленоксид с молекулярной массой 400 0,3 - 0,5 и консервант 0,008 - 0,01, а также водорастворимую основу - остальное. В качестве водорастворимой основы суппозитории содержат полиэтиленоксидную основу, в частности полиэтиленоксид с молекулярной массой 4000 или смеси полиэтиленоксидов с молекулярной массой 1500 и 4000. Суппозитории нового состава с высокими качественными показателями применяются для лечения проктологических заболеваний и обеспечивают противовоспалительное и ранозаживляющее действие. Использование недефицитного и доступного отечественного сырья делает изготовление суппозиториев в промышленных условиях экономически выгодным, что обеспечивает их доступность для широкой сети лечебных учреждений. 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Суппозитории ректальные, содержащие прополис, вспомогательные вещества и основу, отличающиеся тем, что в качестве вспомогательных веществ они содержат полиэтиленоксид с мол.м. 400 и консервант, а в качестве основы - водорастворимую основу при следующем соотношении компонентов, г на один суппозиторий:
Прополис - Не менее 0,09
Полиэтиленоксид с мол.м. 400 - 0,3 - 0,5
Консервант - 0,008 - 0,01
Основа водорастворимая - Остальное
2. Суппозитории ректальные по п. 1, отличающиеся тем, что в качестве водорастворимой основы они содержат полиэтиленоксидную основу. 3. Суппозитории ректальные по п. 1, отличающиеся тем, что они содержат водорастворимую основу в количестве, достаточном до получения суппозитория массой 2,3 - 2,5 г.