ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ПИРОКСИКАМ, СПОСОБ СОЛЮБИЛИЗАЦИИ ПИРОКСИКАМА Российский патент 1999 года по МПК A61K31/54 A61K31/54 A61K47/18 A61K47/10 A61K47/32 

Описание патента на изобретение RU2138266C1

Изобретение относится к новым и полезным композициям, содержащим эффективную противовоспалительную концентрацию пироксикама в дерматологически приемлемой гелевой основе. Могут быть приготовлены прозрачные композиции, и они предпочтительны.

Хотя пироксикам очень активен в качестве противовоспалительного лекарственного средства, он слаборастворим в воде и нерастворим в масле. Для достижения максимальной эффективности, которую может давать пироксикам, лекарственный препарат должен находиться в растворе.

Когда пироксикам суспендируют в обычных дерматологических основах, таких как мази или кремы, он слабо абсорбируется через кожу и не дает максимальной терапевтической эффективности. Казалось бы, спиртовые растворы пироксикама должны быть возможны. Однако, когда спиртовые растворы пироксикама наносят на кожу, спирт испаряется, приводя к осаждению пироксикама на поверхности кожи. Осадок пироксикама не абсорбируется через кожу.

В присутствии воды пироксикам превращается в гидрат. Поскольку гидрат менее растворим, чем сам пироксикам, он постепенно выкристаллизовывается. Это не только снижает проникновение пироксикама через кожу, но также ухудшает устойчивость продукта, равно как и его способность образовывать пленку на коже.

Аналогичная проблема возникает, когда пироксикамсодержащий гель наносится непосредственно на вспотевшую кожу. Полимерное гельобразующее вещество в продукте высаживается, вызывая слипание геля (образование агломерата) на коже вместо образования непрерывной пленки. Это неэстетично с косметической точки зрения. Слипшиеся частицы вызывают неприятное ощущение. Кроме того, пироксикам, содержащийся в таких агломератах, имеет меньшую биологическую ценность, и эффективность такого продукта существенно снижается.

Патент США 4678666 раскрывает гель пироксикама, содержащий низший спирт, воду, карбоксивинильный полимер, многоатомный спирт, алканоламин и пленкообразующий агент. Владельцы патента заявляют, что их композиция обладает прекрасной кожной проницаемостью, и никакие недостатки до сих пор не отмечены. Они употребляют такие алканоламины, как моноалканоламин, диалканоламин и триалканоламин для растворения пироксикама. Владельцы патента раскрывают также, что гидроксипропилцеллюлоза оказалась неэффективной при включении в композиции пироксикама, солюбилизированные этаноламином.

Хотя в патенте США 4678666 говорится о том, что алканоламины высокоэффективны в увеличении растворимости пироксикама, в настоящем изобретении найдено, что пироксикамсодержащие составы, представляющие истинный гель, не могут быть изготовлены при использовании триэтаноламина в качестве растворителя, когда в составе присутствует менее 30 вес.% воды. Образующийся продукт мутнеет, и в конечном счете образует два слоя. Следовательно, гелевые композиции патента США 4678666, в частности композиции, использующие триэтаноламин в качестве растворителя, неудовлетворительны, когда такие композиции содержат мене 30 вес.% воды.

Hастоящее изобретение раскрывает новый растворитель для пироксикама. Новый растворитель, тетрагидроксипропилэтилендиамин, не является алканоламином, изученным в патенте США 4678666. Кроме того, он превосходит алканоламины в отношении цвета, прозрачности и гелеобразования. Его использование дает возможность специалисту в соответствующей области техники приготовить стабильные составы пироксикама, представляющие истинный гель, содержащие менее 30 вес.% воды.

Неожиданно в противоположность проведенному изучению в патенте США 4678666 композиций, содержащих пироксикам, солюбилизированный с помощью тетрагидроксинпропилэтилендиамина, в соответствии с настоящим изобретением, гидроксипропилцеллюлоза, материал раскрытый владельцами патента в US 4678666 как неудовлетворительный, оказывается не только эффективным, но и предпочтительными.

Настоящее изобретение дает новые противовоспалительные дерматологические гелевые композиции, которые в их предпочтительной форме имеют превосходную прозрачность. Композиции данного изобретения нелипкие и приятны для употребления. Неожиданно было найдено, что объединением противовоспалительно-эффективного количества пироксикама с водорастворимым щелочным основанием тетрагидроксипропилэтилендиамина и растворителями, гельобразующими веществами, и соответствующим количеством пленкообразующего вещества (в частности, гидроксипропилцеллюлозы) может быть получена противовоспалительная дерматологическая гелевая композиция, обладающая превосходной прозрачностью, хорошей устойчивостью, которая приятна в употреблении. Средства, предупреждающие раздражение, такие как ментол, эвгенол, метилсалицилат и т.д., могут необязательно быть включены в гелевую композицию пироксикама.

Настоящим изобретением раскрыто, что когда гельобразующие агенты, такие как Карбомер 940 или 980, объединяются с загущающим агентом, таким как гидроксипропилцеллюлоза, и с растворителями, такими как различные гликоли и триолы, могут быть изготовлены противовоспалительные гелевые композиции пироксикама. Такие композиции обладают хорошей устойчивостью, являются косметически элегантными, не скатываются в шарики и не высаливаются, когда гелевый продукт наносят на вспотевшую кожу. Кроме того, могут быть изготовлены композиции, имеющие отличную прозрачность.

Следует отметить, что настоящее изобретение не ограничивается прозрачными гелевыми системами. Поскольку пироксикам растворяется в воде с тетрагидроксипропилэтилендиамином, солюбилизированный пироксикам может быть включен в эмульсионные системы типа масло в воде, вода в масле или гелевую систему.

Далее следует отметить, что там, где в настоящей заявке или приложенной формуле изобретения, за исключением особо оговоренных случаев, использованы проценты, они являются весовыми, основанными на общем весе композиции.

Как указано выше, композиция настоящего изобретения содержит противовоспалительно-эффективое количество пироксикама. Пироксикам обычно присутствует в композиции в количестве приблизительно от 0.3 до 2%. Предпочтительно он присутствует в количестве приблизительно от 0.75 до 1.5%. Композиция сдержит также в качестве необходимого компонента тетрагидроксипропилэтилендиамин в количестве, достаточном для растворения пироксикама в композиции. Обычно тетрагидроксипропилэтилендиамин присутствует в количестве приблизительно от 2.5 до 3.5%.

Композиция содержит также в качестве основного компонента, C2-C4 алканол, предпочтительно - этанол. Алканол обычно присутствует в количестве приблизительно от 30 до 60%, предпочтительно в количестве приблизительно от 35 до 55%. Спирт годится для растворения растворимых в спирте ингредиентов, которые необязательно могут быть добавлены в композицию. Вода является другим существенным ингредиентом. Она присутствует в количестве, достаточном для приведения композиции к 100%. Вода пригодна для растворения гидроксипропилцеллюлозы (если присутствует), карбомера и других водорастворимых компонентов.

Кроме того, композиция содержит в качестве основного компонента увлажняющее, препятствующее слипанию вещество, выбранное из группы, состоящей из C2-C6-алкиленгликоля или диолов, C3-C6-алкилентриолов, и их смесей. Предпочтительным триолом является глицерин. Предпочтительные C2-C6-алкиленгликоли или диолы включают пропиленгликоль, бутиленгликоль, гексиленгликоль, дипропиленгликоль и их смеси. Предпочтительна смесь пропиленгликоля, дипропиленгликоля и глицерина. Наиболее желательной является смесь пропиленгликоля, дипропиленгликоля и глицерина соответственно в отношении 3:2:2.5. Увлажняющий, препятствующий слипанию компонент присутствует в композиции в количестве, достаточном для снижения слипания и обеспечения влажности кожи. Обычно увлажняющий, препятствующий слипанию компонент присутствует в количестве приблизительно от 5 до 20%. Предпочтительно он присутствует в количестве приблизительно от 10 до 15%.

Для того чтобы образовывать гель, композиция нуждается в присутствии карбомера. Карбомер обычно присутствует в количестве приблизительно от 0,2 до 2%. Предпочтительно он присутствует в количестве приблизительно от 0,5 до 1,5%. Предпочтительны Карбомеры 940 и 980.

Композиции настоящего изобретения могут содержать дополнительный желирующий агент, такой как гидроксипропилцеллюлоза. В действительности, желательны композиции настоящего изобретения, которые содержат гидроксипропилцеллюлозу. Гидроксипропилцеллюлоза используется, когда присутствует в количестве приблизительно от 0,25 до 1%. Предпочтительно она присутствует в количестве приблизительно от 0,5 до 0,75%.

Примерами других ингредиентов, которые необязательно могут включаться в гелевую композицию настоящего изобретения, служат ментол, эвгенол, метилсалицилат и камфора. Консерванты, ароматические вещества, красители и тому подобные ингредиенты, обычно содержащиеся в дерматологических составах, также могут быть включены. Если композиция содержит достаточное количество спирта, необходимость в консерванте может отсутствовать.

Владельцы патента в патенте США 4678666 установили, что гидроксипропилцеллюлоза неэффективна, когда ее объединяют с композициями пироксикама, солюбилизированными этанолом. Другими словами, владельцы патента указали, что гидроксипропилцеллюлоза оказалась неудовлетворяющей.

В противоположность этому заявлению авторы настоящего изобретения нашли, что в композициях, содержащих пироксикам, солюбилизированный с помощью тетрагидроксипропилэтилендиамина, гидроксипропилцеллюлоза является не только эффективной, но и предпочтительной.

Это ясно видно из нижеследующих примеров, в частности из примеров 2, 4 и 5. Это также демонстрируют примеры 6 и 7. Пример 7 служит примером сравнения, где пироксикам солюбилизирован с помощью триэтаноламина, как изучено в патенте США 4678666. В соответствии с настоящим изобретением пример 6 является примером, в котором пироксикам солюбилизирован с помощью тетрагидроксипропилэтилендиамина. Композиции примеров 6 и 7, каждая, содержат 0,5% гидроксипропилцеллюлозы. Состав примера 6 - прозрачный гель. Состав примера 7 оказался замутненным и разделился.

Примеры 6 и 7 показывают, что когда используется растворитель настоящего изобретения, могут быть получены удивительно прозрачные устойчивые гели пироксикамa, содержащие гидроксипропилцеллюлозу, вещество, признанное владельцами патента США 4678666 непригодным. Настоящее изобретение более полно раскрыто следующими далее примерами. Они приведены для иллюстрации объема данного изобретения и формулы и не предназначены в качестве ограничения. В этих примерах, за исключением особо оговоренных случаев, все проценты являются весовыми и основываются на общем весе композиции.

Пример 1. Противовоспалительный прозрачный гель.

Ингредиент - %
L-Ментол - 5,43
Эвгенол - 1,37
Метилсалицилат - 10,20
Спирт (безводный) - 38,50
Тетрагидроксипропилэтилендиамин - 2,00
Пироксикам - 0,50
Карбомер 940 - 1,00
Вода (очищенная) - 31,00
Пропиленгликоль - 6,00
Дипропиленгликоль - 4,00 - 100,00
Приведенный выше состав приготовлен следующим образом.

(a) Ментол, эвгенол и метилсалицилат растворили в 13 частях спирта с помощью смесителя Лайтнинга.

(b) тетрагидроксипропилэтилендиамин растворили в равном по весу количестве воды. Затем к раствору добавили половину раствора, приготовленного на стадии (a).

(c) К раствору, приготовленному на стадии (b), добавили пироксикам.

(d) В отдельном сосуде диспергировали Карбомер 940 в растворе, содержащем пропиленгликоль, дипропиленгликоль, оставшийся спирт и воду. Добавили оставшийся тетрагидроксипропилэтилендиамин, и образовавшуюся смесь хорошо перемешали.

(e) Раствор, приготовленный на стадии (c), смешали затем с гелем, полученным на стадии (d). Добавили спирт в количестве, достаточном для восполнения потери при испарении.

Образовавшийся продукт представлял прозрачный гель, имеющий вязкость при температуре окружающей среды 21.750 cps (сП) ± 2,000 cps (вискозиметр Brookfield's) и pH 7,0±0,2.

Пример 2. Противовоспалительный прозрачный гель.

Ингредиент - %
L-Ментол - 5,43
Эвгенол - 1,37
Метилсалицилат - 10,20
Спирт (безводный) - 38,50
Тетрагидроксипропилэтилендиамин - 2,00
Пироксикам - 0,50
Вода (очищенная) - 25,50
Глицерин - 5,00
Пропиленгликоль - 6,00
Дипропиленгликоль - 4,00
Карбомер 980 - 1,00
Гидроксипропилцеллюлоза - 0,50 - 100,00
Приведенный выше состав приготовлен, как описано в примере 1, за тем исключением, что гидроксипропилцеллюлозу и глицерин добавили к водно-спиртовой основе Карбомера 980.

Образовавшийся прозрачный гель имел при температуре окружающей среды вязкость 25,250 cps ± 2,000 cps (Вискозиметр Brookfield's) и pH 7,2 ± 0,2.

Пример 3. Противовоспалительный прозрачный гель.

Ингредиент - %
L-Ментол - 5,43
Эвгенол - 1,37
Метилсалицилат - 10,20
Спирт (безводный) - 37,20
Тетрагидроксипропилэтилендиамин - 3,00
Пироксикам - 0,50
Вода (очищенная) - 25,50
Глицерин - 5,00
Пропиленгликоль - 6,00
Дипропиленгликоль - 4,00
Карбомер 980 - 1,30
Гидроксипропилцеллюлоза - 0,50 - 100,00
Приведенный выше состав приготовлен, как описано в примере 1.

Образовавшийся прозрачный гель имел при температуре окружающей среды вязкость 24,900 cps ± 2,000 cps и pH 7,3 ± 0,2.

Следующие примеры 4 и 5 сравнивают новый растворитель, тетрагидроксипропилэтилендиамин, с алканоламинами, изученными патентом США 4678666.

Примеры 4 и 5. Противовоспалительные композиции местного применения (см. табл. 1).

Вышеприведенные композиции приготовили, как описано в примере 1.

Пример 4 дал прозрачный гель, имеющий при температуре окружающей среды вязкость 15,000 cps ± 2,000 cps (Вискозиметр Brookfield's) и pH 7,2 ± 0,2.

Пример 5 дал мутную жидкость, которая разделилась на два слоя. Она имела при температуре окружающей среды вязкость 75 cps ± 10 cps (Вискозиметр Brookfield's) и pH 7,3 ± 0,2.

Пример 5 показывает, что когда используется триэтаноламин для растворения пироксикама гель не может быть получен, если композиция содержит менее 30% по весу воды или около 37 вес.% спирта.

Примеры 6 и 7. Противовоспалительные композиции местного применения (см. табл. 2).

Приведенные выше композиции приготовлены, как описано в примере 1.

В примере 6 продукт представлял собой прозрачный гель, имеющий при температуре окружающей среды вязкость 27,500 cps ± 2,000 cps (Вискозиметр Brookfield's) и pH 7,3 ± 0,2.

В примере 7 продукт представлял собой мутную жидкость, образующую два раздельных слоя. Продукт имел вязкость 30 cps (Вискозиметр Brookfield's) и pH 7,5 ± 0,2.

Примеры сравнения 6 и 7 показали, что когда используется триэтаноламин для растворения пироксикама, гель не может быть образован в присутствии менее чем 30% воды или в присутствии выше чем 54% спирта.

Похожие патенты RU2138266C1

название год авторы номер документа
СОЕДИНЕНИЯ ОКСАЗОЛА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1991
  • Николас Минвелл[Gb]
RU2042669C1
УСТРОЙСТВО ДЛЯ РАЗДЕЛЕНИЯ ПРОБЫ ЖИДКОСТИ, СПОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ ПРОБЫ ЖИДКОСТИ, СПОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ ЖИДКОСТИ НА ДВА ИЛИ БОЛЬШЕЕ ЧИСЛО КОМПОНЕНТОВ, КОЛЬЦЕВОЙ УЗЕЛ, СПОСОБ ОТДЕЛЕНИЯ КОМПОНЕНТА КРОВИ ОТ ПРОБЫ ЖИДКОСТИ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФИБРИН-МОНОМЕРА ИЗ КРОВИ 1994
  • Нильс-Эрик Холм
RU2133468C1
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ ЭТОПОЗИД 4`-ФОСФАТ ДИЭТАНОЛСОЛЬВАТ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1992
  • Денис Фавроу[Ca]
RU2042686C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАЗОЛА 1992
  • Николас Минвелл[Gb]
RU2030408C1
СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ КОНДЕНСИРОВАННОЕ БИЦИКЛИЧЕСКОЕ ЯДРО, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРЕВРАЩЕНИЯ ФЕРМЕНТА АНГИОТЕНЗИНА И НЕЙТРАЛЬНОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ 1994
  • Джеффри А.Робл
  • Дэвид Р.Кронентал
  • Джолли Д.Годфрей
RU2125056C1
СТАБИЛИЗИРОВАННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ СТАБИЛИЗАЦИИ 1994
  • Шрирхэм Нарахари Агхаркар[Us]
  • Юдей С.Гоугейт[In]
  • Томас Кэвэнэк[Do]
RU2107500C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАЗОЛА 1992
  • Николас Минвелл[Gb]
RU2032677C1
4-(2-БУТИЛАМИНО)-2,7-ДИМЕТИЛ-8-(2-МЕТИЛ-6-МЕТОКСИПИРИД-3-ИЛ)ПИРАЗОЛО-[1,5-а]-1,3,5-ТРИАЗИН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЕГО СОДЕРЖАЩАЯ, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ 2002
  • Джиллиган Пол Дж.
RU2292347C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ ИМИДАЗО(4,5-B)ХИНОЛИНИЛОКСИАЛКАНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИМЕНЯЕМЫХ СОЛЕЙ 1990
  • Николас Минвелл[Gb]
RU2041210C1
УСТОЙЧИВАЯ МАЛОНАТО-ПЛАТИНОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ И СПОСОБЫ ЕЕ СТАБИЛИЗАЦИИ 1994
  • Мюррей А.Каплан
  • Лоуен Фусанти
  • Роберт К.Перрон
  • Скотт Р.Стенберг
  • Ширам Агхаркар
  • Джозеф Б.Богардус
RU2142797C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 138 266 C1

Реферат патента 1999 года ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ПИРОКСИКАМ, СПОСОБ СОЛЮБИЛИЗАЦИИ ПИРОКСИКАМА

Изобретение может быть использовано в медицине и косметологии. Композиция включает противовоспалительно-эффективное количество пироксикама, тетрагидроксипропилэтилендиамин в количестве, достаточном для солюбилизации пироксикама, и С2-6-этиленгликоль или смесь этих гликолей. Количество гликолей достаточно для предотвращения липкости композиции и обеспечения ее увлажнения. Композиция содержит 0,2-2 мас.% карбомера, 30-60 мас.% С2-4-алканола и воду - до 100%. 3аявлен способ солюбилизации пироксикама, включающий смешение его с тетрагидроксипропилэтилендиамином в достаточном для солюбилизации количестве. Заявлена композиция, содержащая пироксикам и тетрагидроксипропилэтилендиамин в количестве, достаточном для солюбилизации пироксикама. Изобретение позволяет получить более устойчивые гелевые композиции, содержащие пироксикам. При нанесении на кожу они не скатываются в шарики, не высаливаются на вспотевшей коже, прозрачны. 3 с. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл.

Формула изобретения RU 2 138 266 C1

1. Композиция, включающая противовоспалительно-эффективное количество пироксикама, тетрагидроксипропилэтилендиамин в количестве, достаточном для солюбилизации пироксикама в композиции, C2 - C6-алкиленгликоль или их смеси в количестве, достаточном для предотвращения липкости композиции и обеспечения ее увлажнения, приблизительно 0,2 - 2 мас.% карбомера, приблизительно 30 - 60 мас.% C2-4-алканола и воду для доведения композиции до 100%. 2. Композиция по п.1, включающая дополнительно приблизительно 0,25 - 1 мас.% гидроксипропилцеллюлозы. 3. Композиция по п.2, в которой гидроксипропилцеллюлоза присутствует в количестве приблизительно 0,5 - 0,75 мас.%. 4. Композиция по п.1, в которой алканол присутствует в количестве приблизительно 0,35 - 55 мас.%. 5. Композиция по п.1, в которой C2 - C6-алкиленгликолем является пропиленгликоль, бутиленгликоль, гексиленгликоль, дипропиленгликоль, глицерин или их смесь. 6. Композиция по п.5, в которой смесь представляет собой пропиленгликоль, дипропиленгликоль и глицерин в массовом соотношении соответственно 3 : 2 : 2,5. 7. Композиция по п.1, в которой алкиленгликоль присутствует в количестве приблизительно 5 - 20 мас.%. 8. Композиция по п.7, в которой алкиленгликоль присутствует в количестве приблизительно 10 - 15 мас.%. 9. Композиция по п.1, в которой карбомер присутствует в количестве приблизительно 0,5 - 1,5 мас.%. 10. Композиция по п.1, в которой карбомер представляет собой Карбомер 940 или Карбомер 980. 11. Композиция по п.1, дополнительно включающая противораздражающее средство, выбранное из группы, состоящей из ментола, эвгенола, метилсалицилата, камфоры и их смесей. 12. Композиция по п.1, представляющая прозрачный гель. 13. Композиция, включающая пироксикам и тетрагидроксипропилэтилендиамин в количестве, достаточном для солюбилизации пироксикама. 14. Способ солюбилизации пироксикама, включающий смешение пироксикама с тетрагидроксипропилэтилендиамином, взятом в количестве, достаточном для солюбилизации пироксикама. 15. Композиция по п.1, в которой пироксикам присутствует в количестве приблизительно 0,3 - 2 мас.%. 16. Композиция по п.1, в которой пироксикам присутствует в количестве приблизительно 0,75 - 1,5 мас.%. 17. Композиция по п.1, в которой тетрагидроксипропилэтилендиамин присутствует в количестве приблизительно 2 - 4 мас.%. 18. Композиция по п.1, в которой тетрагидроксипропилэтилендиамин присутствует в количестве приблизительно 2,5 - 3,5 мас.%.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1999 года RU2138266C1

US, 4678666, 1987
Упругая муфта 1973
  • Оборотов Альберт Николаевич
  • Котик Геннадий Иосифович
SU481725A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГРАНУЛИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, НАПРИМЕР АНТИБИОТИКОВ 0
  • Е. С. Быковский, К. Г. Клыкова, И. Шеломова, А. Д. Е. В. Коношенко, И. И. Нейман, Ю. М. Быханов, И. С. Рйжнев Тгртнп
  • А. Н. Земцов
SU179430A1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ МАЗЬ БЕЗ РАЗДРАЖАЮЩЕГО ВОЗДЕЙСТВИЯ НА КОЖУ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1993
  • Маргит Надь
  • Мариа Ноор
  • Мариа Сели
  • Янош Эгри
  • Рита Болаж
  • Марта Ковач
  • Дьюла Шебештьен
  • Антал Мошони
RU2116073C1

RU 2 138 266 C1

Авторы

Чунг Тек Шин

Люк Босюий

Даты

1999-09-27Публикация

1995-01-13Подача