Изобретение касается способа получения новых биологически активных химических соединений, а именно способа получения новых производных хинолин- карбоновой кислоты или их кислотно- аддитивных солей, обладающих антибактериальной активностью. Указанное свойство предполагает возможность применения этих соединений в медицине.
нолинкарбоновой кислоты с 2-(К-ацетил N-метиламино) тиоацетамидом в этанол дает этиловый эфир 1-этил-6-фтор-7- 2-(Ы-ацетил-Ы-мётиламинометил)-4Цель изобретения - получение новых О тиазолил -1,4-дигидро-4-оксо-3-хинопроизводных ряда хинолина, обладающих повьшенной активностью в отношении грамположительных бактерий.
Пример 1. (Аминометил)- 4-тиазолил -1-этил-6-фтор-1,А-дигид- ро-4-оксо-З-хинолинкарбоновая кислота.
Суспензию 0,59 г (1,54 ммоль) этилового эфира 7-бромацетил-1-этил-6- фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкар- боновой кислоты в 4 мл Ы,Ы-диметил- формамида обрабатывают 0,22 г (1,67 ммоль) ацетамидотиоацетамида. После перемешивания в течение 3 ч смесь обрабатывают 0,22 мл (1,58 ммоль) триэтиламина, перемешивают 1 ч и выливают в 40 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением 0,45 г сырого твердого вещества. Хроматография на колонке с 20 г силикагеля с помощью хлороформа и этанола (9:1) и кристаллизация из этанола дает 0,37 г этилового эфира (ацетамидометил)-4- тиазолил - 1-этил-6-фтор-1 ,4-дигидро- 4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты, т. пл. 230-233°С (разл.).
15
20
25
30
линкарбоновой кислоты (т.пл. 173- 175 С), который затем-гидролизуют в кипящей с обратным холодильником 6 н хлористоводородной кислоте с получением целевого соединения, т.пл. 230- (разл.).
N
Вычислено, 11 ,63. C,H,,N,FO,S
Найдено, %:
%: С 56,50; Н 4,46;
С 56,26; Н 4,56; N 11,40.
Примерз. (Этиламиноме- тил)-4-тиазолил -1-этил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты гидрохлорид.
По методике примера 1 взаимодействие этилового эфира 7-бромацетил- 1-этил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3- хинолинкарбоновой кислоты с 2-(Ы-аце тил-М-этиламино) тиоацетамидом в этаноле дает этиловый эфир 1-этил- 7- 2- ( 1 -ацетил-Ы-этиламино)метил7- 4-тиазолил -6-фтор-1,4-дигидро-4-ок- со-3-хинолинкарбоновой кислоты, 35 т.пл. 160-161 С, который затем гидролизуют в кипящей с обратным холодильником 6 н. хлористоводородной кислоте с получением целевого соединения, т.пл. 289-300°С (разл.).
Раствор 0,32 г (0,76 ммоль) этилового эфира (ацетамидометил)-4- тиазолил - 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро- 4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты в 3 мл 6 и. хлористоводородной кислоты перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь упаривают до сухого остатка и результирующее твердое вещество суспендируют в 5 мл воды и растворяют добавлением 1 н. гидроокиси натрия до рН 11. После фильтрования продукт осаждают добавлением 1 н. хлористоводородной кислоты до рН 6,2, фильтруют, промывают водой и сушат с получением 0,22 г 7- 2-аминометил)-4-тиазо лил -1-этил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 249-254 С (разл.).
П р и м е р 2. (метиламиноме тил)-4-тиазолил -1-этил-6-фтор-1,4
дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновая кислота.
По методике примера 1 взаимодействие этилового эфира 7-бромацетил-1ЭТИЛ-6-фтОр-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3-ХИнолинкарбоновой кислоты с 2-(К-ацетил- N-метиламино) тиоацетамидом в этаноле дает этиловый эфир 1-этил-6-фтор-7- 2-(Ы-ацетил-Ы-мётиламинометил)-4тиазолил -1,4-дигидро-4-оксо-3-хино
линкарбоновой кислоты (т.пл. 173- 175 С), который затем-гидролизуют в кипящей с обратным холодильником 6 н. хлористоводородной кислоте с получением целевого соединения, т.пл. 230- (разл.).
0
5
0
5
0
N
Вычислено, 11 ,63. C,H,,N,FO,S
Найдено, %:
%: С 56,50; Н 4,46;
С 56,26; Н 4,56; N 11,40.
Примерз. (Этиламиноме- тил)-4-тиазолил -1-этил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты гидрохлорид.
По методике примера 1 взаимодействие этилового эфира 7-бромацетил- 1-этил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3- хинолинкарбоновой кислоты с 2-(Ы-аце- тил-М-этиламино) тиоацетамидом в этаноле дает этиловый эфир 1-этил- 7- 2- ( 1 -ацетил-Ы-этиламино)метил7- 4-тиазолил -6-фтор-1,4-дигидро-4-ок- со-3-хинолинкарбоновой кислоты, 5 т.пл. 160-161 С, который затем гидролизуют в кипящей с обратным холодильником 6 н. хлористоводородной кислоте с получением целевого соединения, т.пл. 289-300°С (разл.).
Вычислено, %: С 51,81; Н 4,73; N 10,07; С1 8,50.
C,gH,,N,ClFOjSO-3H,,0
Найдено, %: С 51,81; Н 4,79; N 10,09; С1 8,49.
П р и м е р 4. 1-Этил-6-фтор-1,4- дигидpo-7- 2-{ (2-гидроксиэтш1)амино метил |-4-тил золил -4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты гидрохлорид.
По методике примера 1 взаимодействие этилойого эфира 7-бром-ацетил- 1-этил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3- хинолинкарбоновой кислоты с 2-LN-(2- ацетоксиэтил)-N-ацетиламино тиоацета- мида в этаноле дает этиловый эфир 5 1-этил-6-фтор-1 ,4-дигидро-7- N- (2-ацетоксиэтил)-М-ацетиламино метил -4 -тиа золил -4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 148-152 С,
313
повторно превращают в твердое вещество и плавят при С, гидроли- зуют кипящей с обратным холодильником 6н.хлористоводородной кислотой с по- лучением целевого соединения, т.пл. 290°С (разл.).
Вычислено, %: С 50,76; Н 4,02; N 9,87.
WNjFClO.S
Найдено, %: С 50,36; Н 4,50; N9,66
П р и м е р 5. 7-2-(1-Аминоэтил)- 4-тиазолил-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро- 4-оксо-З-хинолинкарбоновая кислота.
По методике примера 1 взаимодействие этилового эфира 7-бром-ацетил- 1-этил-б-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3- хинолинкарбоновой кислоты с 2-(ацетил амино)-тиопропионамидом в этаноле дает этиловый эфир (Ы-ацетил- амино)этилЗ-4-тиазолил - 1-этил-б- фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкар- боновой кислоты, т. пл. 236-238°С, который гидролизуют кипящей с обратным холодильником 6 Н.хлористоводородной кислотой с получением целевого соединения, т. пл. 246-250°С (разл.)
Вычислено, %: С 55,94; Н 4,53; N 11,51 .
С|, Н, N,,2 HiO
Найдено, %: С 55,92; Н 4,51; N 1 1,68.
П р и м е р 6. (Аминометил)- 4-тиазолил}-1-этил-6,8-дифтор-1,4- дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновая кислота.
К 800 мг (1,99 моль) 7-бромацетил- 1-этил-6,8-дифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО- 3-хинолинкарбоновой кислоты в смеси Ы,Ы-диметилформамида и этанола добавляют 446 мг (1,0 экв.) 2-(Ы-бензилок- сикарбонил) аминотиоацетамида. Смесь перемешивают .в течение 72 ч при комнатной температуре. Смесь добавляют к воде со льдом и твердое вещество отфильтровывают с получением 0,92 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо- 7- 2- (фенилметокси) карбониламиноме- тил -4-тиазолил -3-хинолинкарбоновой кислоты, т. пл. 185-190°С. Без дополнительной очистки твердое вещество обрабатывают бромистоводородной кислотой в уксусной кислоте на протяжении ночи и выливают в эфир/этилаце- тат. Фильтрование дает твердое вещество, которое растворяют в водном аммиаке при рН 10,8. Концентрирование этой смеси до трети объема и фильтрование дает 0,46 г (аминометил)44
4-тиазолил -1-этил-6,8-дифтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т. пл. 199-203 С.
Аналогичным путем получают щие соединения:
1-Этил-6,8-дифтор-t,4-дигидро-7- 2- (метиламино)метил -4-тиазолил - 4-оксо-З-хинолинкарбоновая кислота, т. пл, 172-174°С (разл.) (6а).
(Этиламино)метил -4-тиазо- лил - -этил-6,8-дифтор-1, 4-дигидро- 4-оксо-З-хинолинкарбоновая кислота, т. пл. 155-157 с (6Ь) .
7- 2-(Аминометил)-4-тиазолил -6,
8-дифтор-1-(2-фторзтил)-1,4-дигидро- 4-оксо-З-хинолинкарбоновая кислота, т. пл. 216-218°С (6с).
6,8-Дифтор-1-(2-фгорэтил)-1,4-ди- гидро-7- 2- (метиламино)метил -4тиазолил1-4-оксо-3-хинолинкарбоноваякислота, т. пл. 214-215 С (6d).
(Этиламино)метил -4-тиазо- ,8-дифтор-1-(2-фторэтил)-1,4- дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновая
кислота, т. пл. 197-201 С (бе).
(Аминометил)-4-тиазолил -9- фтор-2,3-дигидро-3-метил-7-оксо-7Н- пиридо l, 2, 3-де -1, 4-бензоксазин- карбоновая кислота, т.пл. 229-231 С
,(6f).
П р и м е р 7. (Аминометил)- 4-тиа золил -1 -этил-6-фтор-1,4-дигид- ро-8-метиламино-4-оксо-3-хинолинкар- боновая кислота.
К 500 мг (1,37 ммоль) (амино- метил)-4-тиазолнл -1-этил-6,8-дифтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты дoбaвJтяют 15 мл 50%-ного водного метиламина. Смесь нагревают
при 50 С в течение 72 ч. Раствор до- годят до рН 6,5 и фильтруют с получением 350 мл (aминoмeтил)-4-ти- aзoлилJ -1 -эп ил-6-фтор-1 , 4-ДИГИДРО-8- метиламино-4-оксо-З-хинолинкарбоновой
кислоты, т. пл. 194-195 С.
П р и м е р 8. 1-Этил-6-фтор-1,4- дигидро-8-метокси-7- .- (метиламино) метил -4-тиазолил -4-оксо-З-хинолин- карбоновая кислота.
К 500 мг (1,32 ммоль) 1-этил-6,8- дифтор-1 , 4-ДИГИДРО-7- I Z- (метиламино) метил -4-тиазолил -4-оксо-З-хинолин- карбоновой кислоты в 30 мл сухого метанола добавляют 300 мг (2 экв.)
трет-бутилата калия. После 24-часового кипения с обратным холодильником смесь охлаждают, разбавляют водой, доводят до рН 6,0 и фильтруют с полу5131495 6
чением 310 мг 1-этил-6-фтор-1,4-ди-метил -4-тиаэолил -4-оксо-3-хинолингидро-8-метокси-7- 2-(метиламино)карбоновая кислота. метил -4-тиазолил -4-оксо-3-хинолин- К 700 мг (1,79 ммСль) 1-этил-6карбоновой кислоты, т.пл. 164-166 С.фтор-1,4-дигидро-8-метокси-7- 2-(ме5тиламино)метил -4-тиазолилЗ-4-оксоАналогичным путем получают 7- 2-3-хинолинкарбоновой кислоты добавляют
(аминометнл)-4-тиазолил -1-этил-6-8 мл бромистоводородной кислоты в
фтор-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-уксусной кислоте и смесь нагревают
хинолинкарбоновуто кислоту, т. пл.до 70°С. По прошествии 4 ч добавляют
172-175 С (8а) .10еще 8 мл бромистоводородной кислоты
и смесь пере;-1ешивают в течение ночи.
П р и м е р 9. 1-Этил-6-фтор-1,4-Твердое вещество собирают, растворядиг1адро-8-гидрокси-7- 2- (метиламино)ют в водном аммиаке и концентрируют
Enterobacter cloacal М 2646 0,05 0,1 0,4 1,6 6,3 1,6 0,1
Escherichia coli
Vogel0,013 0,05 0,2 0,2 1,6 0,8 0,013
Klebsiella pneumonial MGH-2 0,05 0,05 0,4 0,4 3,1 0,8 0,1
Proteus rettgeri
M 17710,05 0,2 0,4 1,6 12,5 3,1 0,2
Pseudomonas aeruginosa UI-18 0,05 1,6 6,3 12,5 100 25 0,8
Staphylococcus
aureus H-228 0,8 0,1 0,4 0,05 0,8 1,6 0,1
Staphylococcus
aureus US-76 0,025 0,013 0,1 0,025 0,2 0,2 0,025
Streptococcus
faecalis MGH-2 1,6 0,2 0,8 0,4 0,8 1,6 0,2
Streptococcus
pneumonial SV-1 0,4 0,4 0,8 0,4 0,4 3,1 1,6
Streptococcus
pyogenes C-203 0,4 3,1 1,6 0,8 0,4 6,3 3,1
Антибактериальная активность производных
713149548
до четверти объема. Фильтрование даетную активность. Испытания антибакте580 мг 1-этил-6-фтор-1,4 дигидро-8-риальной активности проводили методом
гидрокси-7-.- 1(метиламино)метил -4-микротитрационного разбавления. тиаэолил -4-оксо-3-хинолинкарбоновой
кислоты, т.пл. 242-246 С. При использовании этого метода были получены следующие значения мини- Аналогичным путем получают -.-мальной ингибирующей концентрации (аминометил)-4-тиазолил -1-этил-6-(МИК, мкг/мл) для соединений примеров фтор-1,4-дигидро-8-гидрокси-4-оксо-1-9 и известного соединения - 7-(3- 3-хинолинкарбоновую кислоту, т. пл. Юамино-1-пирролидинил)-1-этил-6-фтор- 275-277°С (9а).1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридинкарНовые производные хинолинкарбоно-боновой кислоты (соединение А) рой Кислоты проявляют антибактериаль- Результаты предтавлены в табл.1.
Т а б л и ц а 1 хиноликарбоновой кислоты in vitro
концентрация МИК, мкг/мл по примеру
6а Г 6Ь I 6с I 6d I бе I 6f 1 7I 8 I 8а 1 9 Г9а
0,2 0,1 0,8 0,2 0,2 0,8 0,10,8 0,8 3,1 3,1
0,013 0,05 0,4 0,05 0,2 0,4 0,0250,2 0,1 0,8 0,1
0,1 0,1 0,4 0,1 0,8 0,8 0,20,8 0,4 3,1 0,4
0,8 0,4 0,40,2 0,8 1,6 0,26,3 1,6 3,1 6,3
3,1 6,3 6,3 3,1 6,3 6,3 3,150 6,3 12,5 25
0,2 0,1 0,80,2 0,4 0,4 0,40,4 0,,,1
0,05 0,05 0,1 0,025 0,05 0,1 0,10,2 0,1 сО,05 0,1
0,8 0,4 0,4 0,2 0,4 1,6 0,43,1 1,6 0,2 0,1
3,1 1,6 6,3 3,1 1,6 6,3 3,16,3 6,3 0,8 0,8
3,1 1,6 3,1 1,6 3,1 1,6 3,16,3 6,3 1,6 1,6
913
Как следует из табл.1, новые производные хинолинкарбоновой кислоты проявляют активность как в отношении грамотрицательных, так и грамположи- тельных бактерий. При этом они обладают более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий - стафилококков и стрептококков.
1495410
В табл.2 представлены данные по антибактериальной активности соединения примера 6Ь в сравнении с энокса- эином и нерфлоксазином. Из табл.2 5 видно, что соединение примера 6Ь обладает более высокой активностью в отношении положительных бакте - рий.
Таблица2
Изобретение касается производных хинолинкарбоновых кислот (ХК), в частности соединений общей формулы I с о м (0)ORi «l3R .N(CH;) где X - Н, F, С1; ОН; или 2; R - И, С,.4-алкш1; R - С,.4 злкил, галоид-(С,. )-апкил; R, - Н; С . R4- Н, С,4-алкил; X+Rj-радикал -О-СН -СН(ОН) -, дополняющий вместе с атомами углерода и азота 1,4-окса- зиновый цикл, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают акти- бактериальной активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. ХК получают из соответствующих 7-бромацетила замещенного и тиоамида в среде растворителя (этанола и/или диметилформамида) при комнатной температуре. Полученный ХК (с переводят в кислоту кислотным гидролизом с последующим вьщелением целевого ХК в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли с НС1. Испытания ХК показывают, что они обладают антибактериальной активностью в отношении грамположи- тельных бактерий лучше известных веществ - эноксазина и нерфлоксазина. 2 табл. (У) : 4 х ел 
Новые производные хинолинкарбоновой кислоты в используемых концентрациях не проявляют признаков токсичности.
Формула изобре, тения
Способ получения производных хинолинкарбоновой кислоты общей формулы I
Г
(СНг)пЧ
C02Ri
0
5
где X - атом водорода, фтора или хлора или гидроксигруппа; п 1 или 2;
R, - атом водорода или С,-С -алкил; R - С,-С -алкил или галоид(С, ) -алкил; R - атом водорода или С,-С4-алКИЛ}
П - атом водорода или С,-С4-алкил,
или X вместе с R образуют радикал -0-СН,-СН- ,
СН,
n1314954
дополняющий вместе с атомами углерода и азота, с которыми он связан, 1,4-оксазиновый цикл, (или их кислот- но-адцнтивньк солей, отличающийся тем, что соединение формулы II
гд
CChRs
где X, R, имеют указанные значения; R. имеет значения, указанные для R,, кроме атома водорода, подвергают взаимодействию с тиоами- дом формулы III
12
R/t
где n, R, и R имеют указанные значе
ния,
в среде инертного растворителя, такого как этанол, диметилформамид или их смесь, при комнатной температуре, получают целевой продукт формулы I, где R, -С,-С,-алкил, или переводят его в соединение формулы I, где R - атом водорода, путем кислотного гидролиза и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде его кислотно-аддитивной соли с гало- идводородной кислотой.
Редактор М.Петрова
Составитель Н.Капитанова
Техред Л.Сердюкова Корректор С.Черни
Заказ 2224/58Тираж 372 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
| Патент США № 4341784, кл.424- 256, опублик | |||
| Устройство для видения на расстоянии | 1915 |
|
SU1982A1 |
