СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО АСПАРТАМА, ПРИГОДНОГО В КАЧЕСТВЕ ПОДСЛАЩИВАЮЩЕГО СРЕДСТВА Российский патент 1999 года по МПК C07K1/107 C07K5/75 A23L1/236 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производного аспартама, пригодного в качестве подслащивающего средства.

Более конкретно, предметом изобретения является способ получения N-замещенного производного аспартама, а именно сложного 1-метилового эфира N-[N-(3,3-диметилбутил)-L -α- аспартил]-L- фенилаланина формулы (I)

Это соединение представляет собой сильно подслащивающее средство, так как оно, в расчете на массу, обладает подслащивающей способностью, которая по крайней мере в 50 (пятьдесят) раз выше таковой аспартама и примерно в 10 000 (десять тысяч) раз выше, чем сахарозы (sucre de table),
Поскольку подслащивающие средства в основном предназначены для употребления в пищу человека, то для их получения необходимо располагать способами, позволяющими получать продукты высокой степени чистоты, практически лишенные загрязнений или продуктов разложения.

Кроме того, для использования в промышленном масштабе эти способы должны быть полностью освоены, чтобы они были полностью воспроизводимыми, и быть относительно недорогостоящими.

Поскольку соединение, способ получения которого составляет предмет настоящего изобретения, представляет собой производное аспартама, необходимо было изыскать путь синтеза, при котором аспартам используют в качестве исходного соединения или в качестве промежуточного соединения.

Аспартам, представляющий собой в настоящее время наиболее широко используемое синтетическое подслащивающее средство, отвечает нормам, предъявляемым к пищевым продуктам, кроме того, его получение в промышленности полностью освоено при относительно низкой стоимости вопреки его дипептидной структуре.

Однако, известно, что относительно трудно использовать аспартам в качестве исходного продукта или в качестве промежуточного продукта в промышленном синтезе.

В самом деле, аспартам обладает относительно незначительной растворимостью в большинстве органических растворителей, обычно менее нескольких граммов на литр.

Кроме того, если растворимость аспартама более высокая в водных средах, то его стабильность, однако, относительно мала в этих средах.

Кроме того, любая попытка повышения температуры с целью улучшения растворимости аспартама усугубляет процессы его деструкции.

В этих условиях, целью настоящего изобретения является разработка усовершенствованного способа получения вышеуказанного производного аспартама, который может быть легко осуществим и воспроизводим в промышленном масштабе при относительно низкой себестоимости и в котором используют аспартам в качестве исходного продукта или в качестве промежуточного продукта.

Обнаружено, что вышеуказанное N-алкилированное производное аспартама можно получать непосредственно из аспартама, в одну стадию, с необычайно высоким выходом и очень высокой степени чистоты, совместимой с применением этого соединения в пищевой промышленности.

Согласно настоящему изобретению, способ получения сложного 1- метилового эфира N-[N-(3,3-диметилбутил)-L -α- аспартил]- L-фенилаланина формулы I

отличается тем, что раствор аспартама и 3,3-диметил- бутиральдегида при комнатной температуре обрабатывают водородом при давлении ниже или равном 1 бар (0,1 МПА) в присутствии катализатора на основе платины или палладия.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, вышеуказанный катализатор выбирают из группы, состоящей из платины на активном угле, палладия на активном угле, платиновой черни или палладиевой черни.

В наиболее предпочтительном варианте, гидрирование осуществляют в присутствии 5%-ной платины на активном угле при относительном давлении 1 бар, или в присутствии 10%-ного палладия на активном угле при атмосферном давлении или при относительном давлении 1 бар.

При предпочтительном в настоящее время осуществлении изобретения, раствор аспартама и 3,3-диметил-бутиральдегида представляет собой водно-спиртовой раствор с pH 4,5-5, получаемый путем смешения водного 0,1 М раствора уксусной кислоты с метанолом, причем концентрация аспартама в этом растворе составляет 50-60 г/л, а концентрация 3,3-диметил-бутиральдегида составляет 20-30 г/л.

Согласно предпочтительному варианту изобретения, полученный продукт очищают путем осаждения и фильтрования после удаления в вакууме спиртовой доли растворителя.

Способ согласно изобретению таким образом позволяет получать, путем восстановительного N-алкилирования аспартама, очень высокой чистоты подслащивающее соединение с очень высоким выходом.

В литературе описывается множество примеров восстановительного N-алкилирования, в которых используют водород в сочетании с катализаторами (см., например, обзор P.N. Rylander, "Catalitic Hydrogenation in Organic Syntheses", Сан-Диего, 1993, с. 165-174). Применение этого известного способа к способу согласно изобретению, однако, может быть реализовано только путем выбора катализаторов и подбора очень специфических экспериментальных условий, которые приводят к высокой аналитической степени чистоты, необходимой для пищевого использования соединения.

В самом деле, установлено, что качество целевого продукта очень тесно зависит от экспериментальных условий, применяемых при осуществлении способа. Природа катализатора и, в меньшей степени, продолжительность и давление гидрирования, природа реакционной среды и ее pH также оказываются существенными параметрами.

Нужно заметить, что в случае реакций гидрирования в промышленном масштабе обычно стремятся к условиям, которые позволяют заметно уменьшать время реакции вплоть до продолжительностей порядка нескольких часов, полностью сохраняя удовлетворительный выход и оставаясь в областях давлений ниже или равных 1 бар (0,1 МПа). Хотя это обычно ускоряет реакцию, использование высоких давлений обычно нежелательно по соображениям безопасности и стоимости материала.

Катализаторы гидрирования, используемые в рамках настоящего изобретения, неожиданно эффективны, с одной стороны, при относительных давлениях ниже или равных 1 бар (0,1 МПА) и, с другой стороны, при продолжительностях менее или равных 24 ч.

Наблюдение за процессом протекания реакции путем отбора и оценки образующегося продукта с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) позволяет специалисту легко определить продолжительность гидрирования, наиболее соответствующую используемым условиям.

Из возможных катализаторов особенно предпочтительными оказываются катализаторы на основе платины или палладия, диспергированных в активном угле, или в форме платиновой или палладиевой черни.

Замечено, что другие катализаторы, как никель на диоксиде кремния (Aldrich N 20, 878-7), никель на диоксиде кремния и оксиде алюминия (Aldrich N 20, 877-9), никель Ренея (Aldrich N 22, 167-8), рутениевая чернь (Aldrich N 32, 671-2), рутений-на-угле (Aldrich N 28,147-6), гидроксид палладия на угле (Aldrich N 21, 291-1),оксид палладия (Aldrich N 20, 397-1), родиевая чернь (Aldrich N 26, 734-1), родий-на-угле (Aldrich N 33, 017-5) или родий на оксиде алюминия (Fluka N 83720), также позволяют получать соединение согласно изобретению. Однако, эти катализаторы оказываются либо менее активными, требуя особенно более высоких давлений водорода, либо менее селективными, приводя к восстановлению ароматического цикла, входящего в состав аспартама или его искомого N-алкилированного производного.

Также замечено, что более высокие давления гидрирования или более продолжительные по времени процессы гидрирования, по сравнению с используемыми в способе изобретения, также могут ухудшать выход и качество целевого продукта. То же самое имеет значение для используемых количеств катализатора, которые также заметным образом влияют на время гидрирования.

Выбранные в рамках настоящего изобретения катализаторы оказываются особенно эффективными в концентрациях 5-20% в расчете на аспартам.

Водно-спиртовой раствор с pH 4,5-5, используемый в способе согласно изобретению, оказывается особенно предпочтительным, так как быстро растворяет реагенты и в процессе обработки благоприятствует выделению целевого продукта в состоянии высокой степени чистоты. Использование только водной реакционной среды на деле вызывает осаждение продукта и его агрегацию с катализатором. Продолжительности реакции тогда более длительные и отделение катализатора затруднительное.

Более того, установлено, что близкое к 4,5-5 pH-значение реакционной среды ускоряет реакцию, уменьшая в заметной степени процессы деструкции аспартама.

Короче говоря, выбор очень специфических катализаторов, функционирующих при незначительных давлениях водорода, часто в течение очень короткого времени, при комнатной температуре и в водно-спиртовой среде с pH 4,5-5, позволяет соблюдать связанные с аспартамом сохранения стабильности и растворимости. Достигаемый в этих условиях высокий выход облегчает получение продукта очень высокого качества, который, кроме того, легко рекуперируется простым осаждением после удаления спиртовой доли реакционного растворителя.

Настоящее изобретение более полно описывается с помощью нижеследующих примеров, которые не нужно рассматривать как ограничивающие объем изобретения.

Пример 1. В реактор, снабженный мешалкой, позволяющей обеспечивать очень хороший перенос газообразного водорода в водной фазе, при перемешивании последовательно вводят 60 см³ водного 0,1 М раствора уксусной кислоты, 1 г 5%-ной платины на активном угле (продукт Aldrich N 33, 015-9: платина на активированном углероде, wet. Дегусса, тип F101 RA/W, Pt 5%), 2,55 г 3,3- диметилбутиральдегида, 30 см³ метанола и 5 г аспартама.

После продувки реактора током азота смесь подвергают гидрированию при относительном давлении 1 бар (0,1 МПа) и при комнатной температуре. За протеканием реакции следят путем отбора сырого образца и анализа образовавшегося продукта путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Концентрацию целевого продукта определяют путем сравнения с предварительно построенной калибровочной кривой. После гидрирования в течение двух часов наблюдают образование 100% целевого продукта.

Реакцию тогда прекращают путем продувки реактора током азота и отделяя катализатор отфильтровыванием через мелкопористый фильтр (0,5 мкм). Если необходимо, pH-значение фильтрата доводят до 5 путем добавления нескольких капель 1н раствора гидроксида натрия. После этого метанол удаляют путем испарения в вакууме, причем температуру поддерживают ниже 40^oC. Быстро осаждается твердое вещество белого цвета. Смесь перемешивают еще в течение нескольких часов при комнатной температуре для полноты осаждения. Продукт отфильтровывают, сушат и промывают примерно 50 см³ гексана. В конечном счете получают 4,4 г 1-метилового сложного эфира N-[N-{3,3-диметилбутил)- L -α- аспартил] -L-фенилаланина (выход= 69%) в виде порошка белого цвета высокой степени чистоты (выше 98% согласно ВЭЖХ).

Пример 2. Используя ту же самую аппаратуру, тот же растворитель и те же реагенты в тех же концентрациях, что и в примере 1, но применяя в качестве катализатора 1 г 10%-ного палладия на активном угле (продукт Fluka N 75990: палладий на активированном угле; 10% Pd) и осуществляя гидрирование при относительном давлении 1 бар (0,1 МПа), по-прежнему при комнатной температуре, реакцию прекращают спустя 2 часа (96% образовавшегося продукта). После очистки путем осаждения согласно описанной в примере 1 методике получают 4,3 г целевого продукта (выход = 68%) в виде порошка белого цвета очень высокой степени чистоты (выше 98% согласно ВЭЖХ).

Пример 3. Используя такую же аппаратуру, тот же растворитель и те же реагенты в тех же концентрациях, что и таковые, описанные в примере 1, но применяя в качестве катализатора 1 г 10%-ного палладия на активном угле (продукт Fluka N 75990: палладий на активированном угле; 10% Pd), осуществляя гидрирование при атмосферном давлении, по-прежнему при комнатной температуре, реакцию прекращают спустя 24 часа (97% образовавшегося продукта). После очистки осаждением согласно описанной в примере 1 методике получают 4,3 г целевого продукта (выход = 68%) в виде порошка белого цвета очень высокой степени чистоты (выше 98% согласно ВЭЖХ).

Пример 4. Используя такую же аппаратуру, тот же растворитель и те же реагенты в таких же концентрациях, что и таковые, описанные в примере 1, но применяя в качестве катализатора 1 г платиновой черни (продукт Aldrich N 20, 591-5: Platinum black ), осуществляя гидрирование при атмосферном давлении, по-прежнему при комнатной температуре, реакцию прекращают спустя 1 час (96% образовавшегося продукта). После очистки путем осаждения согласно описанной в примере 1 методике получают 4,4 г целевого продукта (выход = 69%) в виде порошка белого цвета очень высокой степени чистоты (выше 98% согласно ВЭЖХ).

Пример 5. Используя такую же аппаратуру, тот же растворитель и те же реагенты в таких же концентрациях, что и таковые, описанные в примере 1, но применяя в качестве катализатора 1 г палладиевой черни (продукт Aldrich N 20, 583-4: Palladium bleck), осуществляя гидрирование при атмосферном давлении, по-прежнему при комнатной температуре, реакцию прекращают спустя 16 часов (98% образовавшегося продукта). После очистки путем осаждения согласно описанной в примере 1 методике получают 4,4 г целевого продукта (выход = 69%) в виде порошка белого цвета очень высокой степени чистоты (выше 98% согласно ВЭЖХ).

Чистоту получаемого согласно способу изобретения продукта контролируют с помощью классических методов тонкослойной хроматографии, инфракрасной спектрометрии, ультрафиолетовой спектрометрии, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), термического анализа, вращательной способности, ядерного магнитного резонанса и элементного анализа.

Физические критерии, полученные для синтезированного согласно изобретению соединения, приводятся ниже:
Аморфный, негигроскопичный и без запаха порошок белого цвета;
Молекулярная формула: C₂₀H₃₀N₂O₅
Молекулярная масса: 378,4
Содержание воды (метод Карла Фишера): 3-6%.

Тонкослойная хроматография; силикагель марки 60 F254 на алюминиевых пластинках (Мерк N 5554); элюирующее средство: смесь бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 8:2:2, проявление с помощью нингидрина: R_f= 0,54.

Инфракрасный спектр (KBr) см^-1: 3587 (НОН), 3444, 3319 (NH),3028 (CH), 2957, 2867 (CH), 1733 (COOCH₃), 1690 (CONH), 1594 (COO^-), 1565, 1541, 1440, 1414, 1390, 1368, 1278, 1245, 1218, 1173, 1119, 999, 758, 701 (CH).

Ультрафиолетовый спектр: максимумы при 214 и 257 нм.

Высокоэффективная жидкостная хроматография на колонке фирмы Мерк типа "Lichrospher 100 RP-18 endcapped", длиной 244 мм, диаметром 4 мм; элюирующее средство: 65 ммоль ацетата аммония - ацетонитрил (65:35); расход: 1 мл/мин: детектор: рефрактометр; время удерживания 7,7 мин.

Термический дифференциальный анализ при 40-350^oC со скоростью 10^oC/мин: температура плавления 84^oC без разложения ниже 200^oC. Вращательная способность: (α)20D

Спектр ядерного магнитного резонанса (¹H, 200 мГц, ДМСО-d₆) 0,81 (с., 9H); 1,28 (м. , 2H); 2,38 (м., 4H); 2,9 (м., 2H); 3,44 (м., 1Н); 3,62 (с., 3H); 4,55 (м., 1H); 7,22 (м., 5H); 8,54 (д., 1Н).

Элементный анализ: найдено (теоретически рассчитано для содержания 4,5% воды): С 60,51 (60,73); H 7,86 (8,12); N 7,07 (7,08); O 23,62 (24,04).

Соединение, полученное согласно только что описанному и проиллюстрированному способу, особенно пригодно для подслащивания разнообразных продуктов, в частности, напитков, пищевых продуктов, кондитерских изделий, жевательных резинок, продуктов гигиены и предметов туалета, также, как косметических, фармацевтических продуктов и продуктов ветеринарии.

Сложный метиловый эфир N-[N-(3,3-диметилбутил)-L-α-аспартил]-L-фенилаланина формулы I, пригодного в качестве подслащивающего средства, получают обработкой раствора аспартама и 3,3-диметил-бутиральдегида при комнатной температуре в присутствии катализатора на основе платины или палладия водородом при относительном давлении, равном или ниже 1 бар (0,1 МПа). 7 з.п. ф-лы.

1. Способ получения сложного метилового эфира N-/N-(3,3-диметилбутил)-h-α-аспартил/-L- фенилаланина формулы I

отличающийся тем, что раствор аспартама и 3,3-диметил-бутиральдегида при комнатной температуре обрабатывают водородом при относительном давлении, равном или ниже 1 бар (0,1 МПа), в присутствии катализатора на основе платины или палладия. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что катализатор выбирают из группы, состоящей из платины на активном угле, палладия на активном угле, платиновой и палладиевой черни. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидрирование осуществляют в присутствии 5%-ной платины на активном угле при относительном давлении 1 бар. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидрирование осуществляют в присутствии 10%-ного палладия на активном угле при относительном давлении 1 бар или при атмосферном давлении. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидрирование осуществляют в присутствии платиновой или палладиевой черни при атмосферном давлении. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что раствор аспартама и 3,3-диметил-бутиральдегида представляет собой водно-спиртовый раствор с рН 4,5-5, получаемый путем смешения 0,1 M раствора уксусной кислоты с метанолом. 7. Способ по пп. 1-6, отличающийся тем, что концентрация аспартама в водно-спиртовом растворителе составляет 50-60 г/л, а концентрация 3,3-диметил-бутиральдегида - 20-30 г/л. 8. Способ по пп. 1-7, отличающийся тем, что полученный продукт очищают путем осаждения и отфильтровывания после удаления в вакууме спиртовой части растворителя.