СРЕДСТВО "СИЛИБОХОЛ" ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЕПАТИТОВ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1999 года по МПК A61K35/78 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности, к способу получения лекарственного средства "Силибохол" для лечения гепатитов.

Известны средства растительного происхождения для лечения гепатитов, среди которых наибольший интерес представляют препараты плодов расторопши пятнистой [Silybum marianum (L.) Gaertn.] - карсил, легалон, силибор, сочетающие в себе выраженные гепатопротекторные и мягкие желчегонные свойства [10, 14, 15]. Однако данные препараты имеют ряд недостатков. Во-первых, они недостаточно эффективны из-за низкой биодоступности в силу их плохой растворимости в воде, а, во-вторых, в случае лечения хронических гепатитов или острых вирусных гепатитов в период поздней реконвалесценции, сопровождающихся дискинезиями и другими функциональными нарушениями в органах системы пищеварения, абсолютно необходимым являются холекинетический, противовоспалительный, спазмолитический и иммунокорригирующий эффекты, а также мягкие седативные свойства. Кроме того, производство вышеперечисленных препаратов сопряжено со сложной и громоздкой технологией получения очищенных биологически активных соединений (сумма флаволигнанов) из плодов данного растения [1, 12, 9, 16, 18], что приводит к получению дорогостоящих препаратов.

За прототип средства нами взят препарат, получаемый из плодов расторопши пятнистой [Silybum marianum (L.) Gaertn.] и представляющий собой сумму суммы полиоксифенилхроманонов или флаволигнанов [1]. К недостаткам данного средства относятся дороговизна и недостаточная эффективность из-за отсутствия в нем таких эффектов, как противовоспалительное, иммунокорригирующее, спазмолитическое и мягкое седативное действие.

Задача изобретения - получение препарата с более высокой гепатопротекторной, противовоспалительной, холекинетической, спазмолитической, иммунокорригирующей и седативной активностью, что позволит расширить ассортимент лекарственных средств, применяемых для лечения гепатитов.

Задача решается тем, что в разработанное средство наряду с биологически активными веществами (флаволигнанами) плодов расторопши пятнистой дополнительно входят компоненты в следующих весовых соотношениях:
Экстракт расторопши жидкий - Не менее 200,0
Трава тысячелистника - Не менее 3,0
Цветки ромашки аптечной - Не менее 5,0
Плоды кориандра - Не менее 2,0
Листья крапивы двудомной - Не менее 5,0
Трава спорыша - Не менее 5,0
Корень солодки - Не менее 10,0
Трава мелиссы лекарственной - Не менее 5,0
Трава череды трехраздельной - Не менее 3,0
Цветки календулы - Не менее 2,0
Листья березы - Не менее 10,0
40% Этиловый спирт до получения - 300,0
Для обеспечения холекинетического эффекта в препарат включены листья березы, трава спорыша (горец птичий) и листья крапивы двудомной. С точки зрения тактики лечения гепатитов, листья березы и трава спорыша, содержащие в качестве основных биологически активных соединений флавоноиды [11, 13], выгодно отличаются от других желчегонных средств (например, бессмертника песчаного) тем, что сочетают в себе выраженные холекинетические свойства и мягкое желчегонное действие. Кроме того, листья березы, а также листья крапивы двудомной (поливитаминное растение) благоприятно влияют на обменные процессы, что немаловажно на стадии реабилитации переболевших гепатитом больных. Трава спорыша, наряду с вышеперечисленными эффектами, показана как лекарственное сырье, применение которого целесообразно на фоне различных функциональных нарушений в органах системы пищеварения, имеющих место в восстановительном периоде. В качестве противовоспалительных компонентов включены цветки ромашки аптечной, трава тысячелистника обыкновенного и цветки календулы, причем в первых двух растениях эффект обусловлен эфирным маслом, содержащим хамазулен и другие терпеноиды, а в случае календулы - комплексом биологически активных соединений (каротиноиды, флавоноиды, сапонины) [11, 13]. Цветки календулы являются также одним из самых эффективных и мягких иммунокорригирующих компонентов. С учетом того обстоятельства, что в случае вирусных гепатитов поражаются не только гепатоциты, но и иммуносистема, иммунокорригирующее действие усилено нами с помощью травы череды трехраздельной, содержащей богатый комплекс биологически активных веществ (каротиноиды, флавоноиды, сапонины и др.) [11]. Иммунокорригирующее действие усиливается также травой мелиссы лекарственной, которая, кроме того, обеспечивает седативное и противовирусное действие, обусловленное эфирным маслом и фенилпропаноидами, в частности, розмариновой кислотой [17], в качестве спазмолитического компонента - плоды кориандра посевного, содержащие эфирное масло (линалоол) [11] и широко применяемые в силу безвредности и доступности как в медицине, так и в пищевой промышленности. Корни солодки играют особую роль в данной композиции: обеспечивая желчегонные, противовоспалительные, иммуномодулирующие и другие свойства [4, 11, 13], она еще играет роль солюбилизатора (за счет высокого содержания глицирризиновой кислоты) биологически активных веществ других растений и стабилизатора средства "Силибохол", особенно в плане предотвращения выпадения флаволигнанов расторопши пятнистой из экстракта расторопши пятнистой [8] после смены растворителя на конечной стадии производства препарата. За основу взяты весовые соотношения компонентов, обеспечивающие выраженное гепатопротекторное действие препарата за счет аллопатических концентраций суммы флаволигнанов плодов расторопши пятнистой (экстракт расторопши жидкий), а также холекинетический, противовоспалительный, спазмолитический, иммунокорригирующий и легкий седативный эффекты, которые обусловлены субаллопатическими концентрациями биологически активных соединений корней солодки, листьев березы, травы мелиссы лекарственной, травы тысячелистника обыкновенного, плодов кориандра посевного, цветков ромашки аптечной, цветков календулы, листьев крапивы двудомной, травы череды трехраздельной, травы спорыша. Для того, чтобы исключить возможность патентования каких-либо концентрационных модификаций разработанной композиции, ее состав, в котором содержится 200 весовых частей экстракта расторопши жидкого, 50 весовых частей 10 видов лекарственного растительного сырья и 40% этилового спирта - до получения 300,0, трактуется как нижний предел, то есть не менее заявленной концентрации.

За прототип способа получения взят метод [1], включающий такие стадии, как экстракция плодов расторопши пятнистой 80% этиловым спиртом, упаривание экстракта до густого остатка, растворение последнего при нагревании в 50% этиловом спирте, трехкратная обработка полученного раствора четыреххлористым углеродом (удаление жирного масла), многократное извлечение целевых веществ из водно-спиртового остатка смесью хлороформ-этанол (2:1), упаривание органической фазы до сухого остатка, растворение последнего в 50% этиловом спирте, трехкратная обработка полученного раствора спирто-хлороформной смесью и упаривание органической фазы (раствор целевых веществ), приводящее к получению целевого продукта в виде желто-коричневого порошка с выходом 4,5-5% и содержанием в нем суммы полиоксифенилхроманонов не ниже 70%. Недостатками данного способа является громоздкая и многостадийная технология, использование в технологическом процессе хлороформа - дорогостоящего и токсичного растворителя.

Задача изобретения - упрощение технологии получения препарата, позволяющей значительно снизить его себестоимость.

Поставленная задача решается тем, что предложен способ получения лекарственного средства, в основе которого лежит технологический процесс, состоящий из двух этапов. На первом этапе проводят последовательно две экстракции 40% этиловым спиртом корней солодки, листьев березы, травы мелиссы лекарственной, травы тысячелистника обыкновенного, плодов кориандра посевного, цветков ромашки аптечной, цветков календулы, листьев крапивы двудомной, травы череды трехраздельной, травы спорыша в условиях модифицированной бисмацерации в двух экстракторах, сочетающей в себе извлечение целевых веществ с последующей экстракцией при нагревании в интервале температур 70-80^oC и объединением полученных экстрактов, на втором этапе - объединенный экстракт добавляют в виде тонкой струи при перемешивании в экстракт расторопши жидкий, оставляют на 4-5 часов и отфильтровывают готовый продукт.

Проведенный заявителем поиск по научно-техническим и патентным источникам информации и выбранные из перечня аналогов прототипы [1] позволили выявить отличительные признаки в заявляемом техническом решении. Следовательно, заявляемый способ получения удовлетворяет критерию изобретения "новизна".

Проведенный заявителем дополнительный поиск известных технических решений [2, 3, 5-7, 9, 12, 16] с целью обнаружения в них признаков, сходных с признаками отличительной части формулы заявляемого способа получения, показал, что эти признаки отсутствуют, следовательно, заявляемое техническое решение удовлетворяет критерию "изобретательский уровень".

Критерий изобретения "промышленная применимость" подтверждается тем, что предлагаемый способ получения лекарственного средства "Силибохол" позволяет получить в промышленном производстве лекарственный препарат, достаточно простой в изготовлении и относительно дешевый из-за отсутствия в технологической схеме производства дорогостоящего оборудования, но обладающий выраженными антиоксидантными и гепатопротекторными свойствами и относящийся к малотоксичным соединениям (протокол исследования антиоксидантного действия, острой токсичности и гепатопротекторного действия прилагается).

Заявляемый способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. В каждый из двух экстракторов помещают измельченное воздушно-сухое сырье (масса, в г): корни солодки - 10,0, листья березы - 10, трава мелиссы лекарственной - 5,0, трава тысячелистника обыкновенного - 3,0, плоды кориандра посевного - 2,0, цветки ромашки аптечной - 5,0, цветки календулы - 2,0, листьев крапивы двудомной - 5,0, трава череды трехраздельной - 3,0 и трава спорыша - 5,0. В 1-й экстрактор заливают 250 мл 40% этилового спирта и настаивают при комнатной температуре в течение 24 ч. На второй день первое извлечение (150 мл) сливают, помещают во 2-й экстрактор и оставляют настаиваться в течение 24 ч. Сырье в 1-ом экстракторе заливают повторно 100 мл 40% спирта этилового и осуществляют экстракцию с обратным холодильником в течение 30 мин при температуре 70^oC. Второе извлечение (около 100 мл) сливают из экстрактора N 1 и используют для экстракции экстрактора N 2, из которого после 24-часового извлечения слито извлечение (100 мл) в приемник для экстракта-концентрата (просилибохол). Термическое извлечение во 2-ом экстракторе осуществляют аналогично 1-му экстрактору и полученное извлечение объединяют с первым экстрактом в приемнике до получения объединенного экстракта (просилибохол) в количестве массой 100,0 г. Полученный объединенный экстракт добавляют в виде тонкой струи при перемешивании в 200,0 экстракта расторопши жидкого, оставляют на 4-5 часов и отфильтровывают готовый продукт. При этом получают 300,0 г средства "Силибохол" с содержанием суммы флавоноидов (в пересчете на силибин) 2,15%.

Пример 2. В каждый из двух экстракторов помещают измельченное воздушно-сухое сырье (масса, в г): корни солодки - 10,0, листья березы - 10, трава мелиссы лекарственной - 5,0, трава тысячелистника обыкновенного - 3,0, плоды кориандра посевного - 2,0, цветки ромашки аптечной - 5,0, цветки календулы - 2,0, листья крапивы двудомной - 5,0, трава череды трехраздельной - 3,0 и трава спорыша - 5,0. В 1-й экстрактор заливают 250 мл 40% этилового спирта и настаивают при комнатной температуре в течение 24 ч. На второй день первое извлечение (150 мл) сливают, помещают во 2-й экстрактор и оставляют настаиваться в течение 24 ч. Сырье в 1-ом экстракторе заливают повторно 100 мл 40% спирта этилового и осуществляют экстракцию с обратным холодильником в течение 30 мин при температуре 80^oC. Второе извлечение (около 100 мл) сливают из экстрактора N 1 и используют для экстракции экстрактора N 2, из которого после 24-часового извлечения слито извлечение (100 мл) в приемник для экстракта-концентрата (просилибохол). Термическое извлечение во 2-ом экстракторе осуществляют аналогично 1-му экстрактору и полученное извлечение объединяют с первым экстрактом в приемнике до получения объединенного экстракта (просилибохол) в количестве массой 100,0 г. Полученный объединенный экстракт добавляют в виде тонкой струи при перемешивании в 200,0 экстракта расторопши жидкого, оставляют на 4-5 часов и отфильтровывают готовый продукт. При этом получают 300,0 г средства "Силибохол" с содержанием суммы флавоноидов (в пересчете на силибин) 2,17%.

Использование запредельных параметров условий экстракции (извлечение в одном экстракторе, однократное извлечение при комнатной температуре, извлечение при соотношении сырье-экстрагент 1:4 или 1:6, а также термическая экстракция при температуре 60 или 90^oC) не приводит к получению положительного эффекта, так как при этом или не достигается исчерпывающая экстракция, или имеют место процессы деструкции биологически активных соединений из-за термолабильности некоторых соединений [3, 4, 7, 8], или получают продукт, обедненный целевыми веществами (содержание суммы флавоноидов в пересчете на силибин колеблется от 1,20 до 1,87%). Использование 30% этилового спирта для получения просилибохола приводит к получению нестабильного готового продукта из-за резкой смены растворителей (флаволигнаны выпадают в осадок). В случае 50% этилового спирта не достигается исчерпывающей экстракции целевых веществ, в особенности глицирризиновой кислоты и ее соли как водорастворимого компонента).

Таким образом, использование заявляемого состава способа получения средства "Силибохол" для лечения гепатитов дает следующие преимущества.

1. Средство "Силибохол" обладает широким спектром биологической активности (гепатопротекторное, холекинетическое, противовоспалительное, спазмолитическое, иммуномодулирующее и мягкое седативное действие), что позволяет использовать его для эффективного лечения гепатитов (положительный эффект в 50-60% случаев по сравнению с 30-40% в случае карсила, широко применяемого в медицинской практике).

2. Заявляемый способ позволяет получать не только эффективное, но и недорогостоящее средство, что создает хорошую основу для расширения ассортимента лекарственных средств для лечения гепатитов.

3. Средство "Силибохол" может выпускаться в промышленных условиях на базе фармацевтических фабрик и других фармацевтических предприятий.

4. Количество операций сокращается с 18 (прототип) до 6 операций (заявляемый способ).

5. Силибохол, применяемый в дозе 15 капель (около 15-20 мг суммы флавоноидов в пересчете на силибин), оказывает более выраженный терапевтический эффект по сравнению с карсилом (доза -35 мг суммы флаволигнанов).

6. Экономические расчеты показывают, что курс лечения препаратом "Силибохол" в стоимостном выражении составит 3 руб. 50 коп, тогда как в случае карсила этот показатель составляет 32 руб. Исходя из рассчитанной потребности в препаратах данного спектра действия, годовой экономический эффект по Самарской области составит 10 млн. руб.

Источники информации
1. Драник Л.И., Долганенко Л.Г., Беликов В.В., Безрук П.И., Ткалич Л.В., Несмиян Т. Я. Способ получения суммы полиоксифенилхроманонов // А.с. 603386 (СССР). - A 61 K 35/78. - 25.04.78 г., Бюл. N 15.

2. Глызин В.И., Тареева Н.В., Давыдова В.Н., Сокольская Т.А., Багинская А.И., Асанов Э.Б. Сибектан - комплексный гепатопротектор из растений // Материалы Первого Международного научного конгресса "Традиционная медицина и питание: теоретические и практические аспекты". -М.: Институт традиционных методов лечения МЗ РФ и др.,1994. - С. 152.

3. Запесочная Г. Г., Куркин В.А. Фенилпропаноиды - стандартные образцы для анализа препаратов и лекарственного сырья // Проблемы стандартизации контроля и качества лекарственных средств: Тезисы Конференции, посвященной XX-летию ГНИИСКЛС. -М., 1991.-Т. 2.- 4.1.-С. 17
4. Запесочная Г.Г., Звонкова Е.Н., Куркин В.А., Казакова Е.В., Первых Л. Н. , Шейченко В.И., Быков В.А. Некоторые свойства глицирризиновой кислоты // Химия природ, соединений. - 1994. -N 6.-С. 772-780.

5. Куркин В.А., Запесочная Г.Г. Флаволигнаны и другие природные лигноиды. Проблемы структурного анализа // Химия природ. соединений. - 1987. -N1. - С. 11-34.

6. Куркин В.А., Запесочная Г.Г., Авдеева Е.В., Браславский В.Б., Сенцов М. Ф. , Смольякова И.Б. Фитохимическое исследование лекарственных растений родов родиола, тополь, ива, расторопша, одуванчик, содержащих флавоноиды // Современные аспекты изучения лекарственных растений: Научные труды. - М., 1995.-С. 151-157.

7. Куркин В.А., Запесочная Г.Г., Авдеева Е.В., Сенцов М.Ф., Смольякова И. Б. , Враславский В.Б., Первушкин С.В., Цыбулько С.В. Количественное определение силибина и суммы флаволигнанов в плодах Silybum marianum (L.) Gaertn. // Растительные ресурсы. - 1996. - Т. 32, вып. 3. - С. 80- 86.

8. Куркин В.А., Лебедев А.А., Авдеева Е.В., Запесочная Г.Г., Первушкин С. В. , Симерзина Л.В., Булатова М.В. Способ получения экстракта расторопши пятнистой. - Патент РФ N 2102999. - A 61 K 35/78, A 61 K 9/08. - 27.01.98 г. , Бюл. N 3.

9. Мадаус P., Герлер К., Молльс В. Способ получения силимариновой смеси // А.с. 1433391 (СССР). - A 61 K 35/78. - 23.10.88 г., Бюл. N 30.

10. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х томах. Т. 1.-11-е изд. - М.: Медицина. 1988. - 624с.

11. Муравьева Д.А. Фармакогнозия. - М: Медицина, 1991. - 560 с.

12. Николов Н. , Бижев Ат., Андонова Е. Возможности за получаване на силибин от плодовете Silybum marianum (L.) Gaertn. и някои нови решения // Год. Висш. химикотехнол. инст., София. - 1990. -Т. 30, N3.-С. 209-214 (болг. ).

13. Растения для нас. Справочное пособие // Под ред. Г.П.Яковлева и К.Ф. Блиновой. - С.- Петербург: Учебная книга, 1996. - 653.

14. Регистр лекарственных средств России // Под ред. Ю.Ф.Крылова. - М.: Инфармхим, 1993. - 1006 с.

15. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. - М.: АстраФармСервис, 1997. - 1504 с.

16. Силадьи И., Терек Е., Штибер Д. Способ получения флавоноидов // А.с. 598544 (СССР). - A 61 K 35/78. - 15.03.78 г., Бюл. N 10.

17. Koch- Heitzmann 1., Schultze W. Melissa officnalis // Z. Phytotherapie. - 1991. - Vol. 11, N. 2. P. 50-58.

18. Leng-Peschlov Е., Strenge- Hesse A. Die Mariendistel (Silybum marianum) und Silymarin als Lebertherapeuticum // Z. Phytotherapie. - 1991.- Vol. 11, N. 2. - P. 50-58.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Средство содержит флаволигнаны плодов расторопши пятнистой в виде жидкого экстракта. Средство дополнительно содержит экстракт растений в 40%-ном этиловом спирте, полученный при следующих массовых соотношениях: трава тысячелистника не менее 3,0, цветки ромашки аптечной не менее 5,0, плоды кориандра не менее 2,0, листья крапивы двудомной не менее 5,0, трава спорыша не менее 5,0, корень солодки не менее 10,0, трава мелиссы лекарственной не менее 5,0, трава череды трехраздельной не менее 3,0, цветки календулы не менее 2,0, листья березы не менее 10,0. При этом средство содержит экстракт растений и экстракт расторопши жидкий при следующем массовом отношении: экстракт расторопши жидкий 200,0, экстракт растений 100,0. Способ получения средства состоит из двух этапов. На первом этапе проводят экстракцию 40%-ным этиловым спиртом при комнатной температуре корней солодки, листьев березы, травы мелиссы лекарственной, травы тысячелистника обыкновенного, плодов кориандра посевного, цветков ромашки аптечной, цветков календулы, листьев крапивы двудомной, травы череды трехраздельной, травы спорыша. Затем проводят их экстракцию при нагревании в интервале температур 70 - 80°С и объединяют полученные экстракты. На втором этапе объединенный экстракт добавляют в виде тонкой струи при перемешивании в экстракт расторопши жидкий. Оставляют на 4 - 5 ч и отфильтровывают готовый продукт. Изобретение позволяет получать продукт с более высоким фармакологическим эффектом по упрощенной технологии. 2 с.п. ф-лы.

1. Средство для лечения гепатитов, включающее флаволигнаны плодов расторопши пятнистой (Silybum marianum (L.) Gaertn.) в виде жидкого экстракта, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит экстракт растений корня солодки, листьев березы, травы мелиссы лекарственной, травы тысячелистника обыкновенного, плодов кориандра посевного, цветков ромашки аптечной, цветков календулы, листьев крапивы двудомной, травы череды трехраздельной, травы спорыша в 40%-ном этиловом спирте, полученный при следующем массовом соотношении компонентов:
Трава тысячелистника - Не менее 3,0
Цветки ромашки аптечной - Не менее 5,0
Плоды кориандра - Не менее 2,0
Листья крапивы двудомной - Не менее 5,0
Трава спорыша - Не менее 5,0
Корень солодки - Не менее 10,0
Трава мелиссы лекарственной - Не менее 5,0
Трава череды трехраздельной - Не менее 3,0
Цветки календулы - Не менее 2,0
Листья березы - Не менее 10,0
при этом средство содержит экстракт растений и экстракт расторопши жидкий при следующем массовом отношении:
Экстракт расторопши жидкий - 200,0
Экстракт растений - 100,0
2. Способ получения средства для лечения гепатитов, включающий экстракцию растительного сырья, отличающийся тем, что на первом этапе проводят экстракцию растений корня солодки, листьев березы, травы мелиссы лекарственной, травы тысячелистника обыкновенного, плодов кориандра посевного, цветков ромашки аптечной, цветков календулы, листьев крапивы двудомной, травы череды трехраздельной, травы спорыша, взятых при следующем массовом соотношении компонентов:
Трава тысячелистника - Не менее 3,0
Цветки ромашки аптечной - Не менее 5,0
Плоды кориандра - Не менее 2,0
Листья крапивы двудомной - Не менее 5,0
Трава спорыша - Не менее 5,0
Корень солодки - Не менее 10,0
Трава мелиссы лекарственной - Не менее 5,0
Трава череды трехраздельной - Не менее 3,0
Цветки календулы - Не менее 2,0
Листья березы - Не менее 10,0
40%-ным этиловым спиртом при комнатной температуре с последующей экстракцией при нагревании в интервале температур 70 - 80^oC, объединением полученных экстрактов, на втором этапе объединенный экстракт добавляют в виде тонкой струи при перемешивании в экстракт расторопши жидкий, оставляют на 4 - 5 ч и отфильтровывают готовый продукт.