ГИДРОФИЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 1999 года по МПК A61K9/06 A61K31/19 A61K31/405 

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения различных воспалительных заболеваний мягких тканей, суставов, опорно-двигательного аппарата: ревматоидный артрит, полиартрит, радикулиты, плекситы, экземы, псориазы и др.

Наиболее эффективными средствами, применяемыми в дерматологии, являются индометацин и диклофенак натрия. На их основе известен ряд фармацевтических композиций: мазей, кремов, гелей и т.д.

Особенности фармакологических свойств и широта спектра действия диклофенака и индометацина предполагают использование их в виде мазей при нанесении на кожу, при этом должно обеспечиваться как местное, так и резорбтивное действие. Кроме того, вспомогательные компоненты должны способствовать проникновению лекарственного вещества через кожу с целью создания терапевтических концентраций в месте применения и оказания избирательного действия на патологические процессы, протекающие на пораженных участках мягких тканей и опорно-двигательного аппарата. Кроме того, вспомогательные вещества должны быть физически приемлемы, доступны и обеспечивать необходимую консистенцию мази.

С учетом специфических свойств диклофенака и индометацина наиболее пригодным в качестве основ мазей являются гидрофильные компоненты, которые повышают биодоступность лекарственного вещества. Так, в патенте Швейцарии N 643138 (1984 г.) описана гелеобразная мазь индометацина:
индометацин - 1%
диизопропаноламин - 1%
этиловый спирт - 40%
оксипропилцеллюлоза - 5%
вода - до 100
В патенте Нидерландов 182936 (1988 г.) приведена гелеобразная композиция, содержащая индометацин:
индометацин - 0,5 - 1%
пропиленгликоль - 5 - 35%
этанол - 30 - 50%
карбометоксицеллюлоза - 1%
диизопропиловый эфир дикарбоновой кислоты - 2%
вода - до 100
В патенте США N 4670254 (1986 г.) описана гидрофильная композиция с диклофенаком натрия:
диклофенак натрия - 1 - 3%
полимер акриловой кислоты (карбонол 940) - 5%
пропиленгликоль - 10%
триэтаноламин - 1,5%
этиловый спирт - 30%
вода - до 100
В патенте США N 4575515 (1985 г.) приведена гидрофильная композиция, содержащая глицерин пропиленгликоль и диметилсульфоксид:
диклофенак натрия - 75 г
диметилсульфоксид - 300 г
глицерин - 60 г
пропиленгликоль - 25 г
этиловый спирт - 15 г
вода - до 100
Недостатком указанных составов является использование большого количества низших спиртов, в частности, этилового спирта от 30 до 50%, диметилсульфоксида до 50-60%, что может приводить к неблагоприятным последствиям, способствовать высушиванию кожи. Диметилсульфоксид при ряде положительных свойств в большом количестве может оказывать побочное действие (зудящий дерматит, ухудшение функции печени и почек и др.).

Предлагаемая новая фармацевтическая композиция с противовоспалительными лекарственными средствами с диклофенаком натрия или с индометацином содержит гидрофильную основу на базе гелей синтетических высокомолекулярных соединений - полиэтиленоксидов (ПЭО). Полиэтиленоксиды растворяются в воде и других полярных растворителях, устойчивых к действию света, температуры, влаги, мало чувствительны к введению электролитов, изменениям pH среды. Они обладают слабым бактерицидным действием и поэтому не подвергаются микробной контаминации. ПЭО осмотически активны, малотоксичны, стабильны при хранении.

В жидких полиэтиленоксидах, в частности в ПЭО-400, хорошо растворяются лекарственные вещества, трудно растворимые в воде. Кроме того, водные растворы ПЭО-400 резко увеличивают растворимость ряда лекарственных веществ и повышают их устойчивость, благодаря мицелообразованию. ПЭО легко смываются с кожи, не пачкают белье, благодаря чему мази на их основе удобны при использовании. Гидрофильные основы с использованием ПЭО получают путем сплавления жидких и воскоподобных ПЭО, в качестве которых нами выбраны ПЭО 400 и ПЭО 1500.

В качестве фармакологически приемлемого вспомогательного компонента выбран диметилсульфоксид (диметоксид), обладающий противовоспалительным и обезболивающим действием, а также способностью проникать через клеточные мембраны, усиливать проникновение через кожу лекарственных веществ. Однако, учитывая известные возможные побочные эффекты диметилсульфоксида, в предлагаемом составе его количество уменьшено до 5%, что позволяет в достаточной мере использовать его положительные свойства. Одновременное применение полиэтиленоксидов и диметилсульфоксида не использовалась в составах с диклофенаком и индометацином.

Предлагаемая фармацевтическая композиция содержит следующее соотношение ингредиентов, мас.%:
диклофенак (в виде натриевой или диметиламмониевой соли) или индометацин - 0,5 - 10,0%
димексид - 1,0 - 5,0%
полиэтиленоксид - 1500 - 15 - 30%
полиэтиленоксид - 400 - 15 - 30,0%
пропиленгликоль - 20 - 30,0%
мочевина - 0 - 0,5%
ментол - 0 - 3,0%
вода - 0 - 5,0%
Предлагаемое соотношение действующих и вспомогательных веществ является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает получение необходимого качества препарата и его терапевтическое действие.

Новую композицию получают путем смешения гидрофильной основы мази, состоящей из полиэтиленоксидлов (400 и 1500), пропиленгликоля и димексида, с раствором активного вещества в пропиленгликоле.

Пример 1. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 13,0 г пропиленгликоля, 5 г димексида, 28,0 г полиэтиленоксида-400, 38,0 г полиэтиленоксида-1500, перемешивают; к полученной однородной массе добавляют раствор, содержащий 1,0 г натрия диклофенака, 15,0 г пропиленгликоля, 0,1 г мочевины, 0,1 г ментола, гомогенизируют при 20-60^oC в течение 20-60 минут. Получают 96,5 г мази, соответствующей требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 2. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 5,0 г воды, 25,0 г полиэтиленоксида-400, 5,0 г димексида, 5,0 г пропиленгликоля, 42,5 г полиэтиленоксида-1500; к полученной однородной массе добавляют 5,0 г мочевины, 10,0 индометацина, 2,5 г ментола, массу гомогенизируют при 20-60^oC. Получают 97,5 г мази, соответствующей требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 3. Аналогично примеру 1, загружают 6,0 г димексида, 10,0 г полиэтиленоксида-1500, 35,0 г полиэтиленоксида-400 и получают мазь с ухудшенными фармацевтическими свойствами.

Пример 4. Аналогично примеру 2, загружают 0,5 г димексида, 46,0 г полиэтиленоксида-1500, получают мазь вязкой консистенции.

Пример 5. Аналогично примеру 1, загружают 10 г полиэтиленоксида-400, 6,0 г воды, получают мазь неоднородной консистенции.

Пример 6. Аналогично примеру 2, загружают 15,0 г пропиленгликоля, 12,0 г полиэтиленоксида-1500. Получают расслаивающуюся мазь.

Пример 7. Аналогично примеру 1, загружают 1,0 г диклофенака диэтиламмониевой соли. Получают мазь, соответствующую требованиям на фармацевтическое средство.

Биологические испытания проведены на общепринятых стандартных моделях каррагенинового отека лапы крысы и химического ожога уха [5].

Антиэкссудативное действие предлагаемых композиций оценивали с помощью метода каррагенинового отека лапы у крыс [6]. Острую воспалительную реакцию задней конечности у крыс-самцов массой 200-300 г вызывали субплантарным введением 1% раствора каррагенина. Выраженность отечной реакции регистрировали онкометрически при помощи плетизмометра фирмы "Ugo Basile". Противовоспалительный эффект выражали в процентах угнетения отека по отношению к контролю - группой нелеченных животных. Ингибирующий эффект рассчитывали по формуле:

где V₀ и V_k - средний прирост отечной лапы в контрольной и опытной группах.

Исследуемые композиции наносили на лапу крысы через 10 мин после введения каррагенина. Антиэкссудативное действие препаратов оценивали через 3 часа после введения каррагенина.

Лечебное действие предлагаемых фармацевтических композиций изучали на модели химического отека, вызванного серной кислотой по методу Н.А. Апояна и Ж. С. Мелконяна. Белым крысам-самцам массой 230-300 г под нембуталовым наркозом (45 мг/кг) на правое ухо апплицировали 0,02 мл 20% спиртового раствора серной кислоты. Через 30 мин после раздражения на ухо тонким слоем наносили исследуемые композиции. Животные выдерживали 4 часа, после чего под эфирным наркозом срезали оба уха, которые взвешивали. Величину отека определяли по разнице между массой уха, подвергнутого химическому раздражению, и массой интактного уха. Противовоспалительную активность определяли по их способности уменьшать развитие отека. Ингибирующий эффект рассчитывали по формуле:

где W₀ и W_k - средний прирост массы пораженного уха в контрольной и опытных группах.

При сравнительном изучении предлагаемой композиции с индометацином и известной показано, что предлагаемая композиция проявляет существенное антиэкссудативное действие, вызывая статически значимое угнетение отека на 28% при нанесении на лапу в количестве 25 мг, на 45% в количестве 50 мг. Известная композиция с индометацином в количестве 25 мг уменьшает отек на 23%, а при увеличении количества мази до 50 мг на 38% (табл.1 в конце описания).

При изучении противовоспалительной активности композиций на модели химического отека уха крысы продемонстрировано, что применение предлагаемой композиции с индометацином вызывает статически значимое уменьшение отека на 59%, известная композиция уменьшает отек на 50% (табл. 2 в конце описания).

При сравнительном изучении композиций с диклофенаком показано, что предлагаемая композиция проявляет существенное антиэкссудативное действие, вызывая статически значимое угнетение отека на 46% при нанесении на лапу в количестве 100 мг. Известная композиция в количестве 100 мг уменьшает отек на 49% (табл. 3 в конце описания).

При изучении противовоспалительной активности композиций с диклофенаком на модели химического отека уха крысы продемонстрировано, что применение предлагаемой композиции вызывает статически значимое уменьшение отека на 53%. Известная композиция уменьшает отек на 46% (табл.4 в конце описания).

Описывается новая фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным действием, содержащая диклофенак или индометацин и гидрофильную основу на базе гелей синтетических высокомолекулярных соединений - полиэтиленоксидов. Композиция обладает рядом положительных качеств, способствующих проникновению лекарственного вещества через кожу с созданием терапевтических концентраций в месте применения. 4 табл.

Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным действием, содержащая диклофенак или индометацин, гидрофильную основу и необязательно наполнители, отличающаяся тем, что в качестве гидрофильной основы одновременно содержит полиэтиленоксид, диметилсульфоксид, пропиленгликоль и воду, в качестве наполнителей содержит мочевину и ментол при следующих соотношениях компонентов, %:
Диклофенак (натриевая или диэтиламмониевая соль) или индометацин - 0,5 - 10,0
Диметилсульфоксид - 1,0 - 5,0
Полиэтиленоксид 1500 - 15 - 30
Полиэтиленоксид 400 - 15 - 30
Пропиленгликоль - 20 - 30
Мочевина - 0 - 5,0
Ментол - 0 - 3,0
Вода - До 100