КОМПОЗИЦИЯ ЦИСАПРИДА С ДЛИТЕЛЬНЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ДЕЙСТВУЮЩЕГО ВЕЩЕСТВА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2000 года по МПК A61K9/22 A61K31/445 A61K47/38 

Изобретение относится к рецептурам с длительным высвобождением действующего вещества, содержащим цисаприд-(L)-тартрат, в частности, для орального введения, к применению их в качестве лекарственных средств, особенно для лечения желудочно-кишечных заболеваний.

В Европейском патенте N 0076530 описывается гастропрокинетическое средство - цисаприд и его классические (традиционные) композиции. Цисаприд имеет следующую структурную формулу:

Химическое название цисаприда - 4-амино-5-хлор [1-[3-(4-фторфенокси)пропил] -3-метокси-4-пиперидинил] -2-метоксибензамид. Цисаприд представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров. Цисаприд обладает прекрасной способностью стимулирования двигательной функции желудка и перистальтики кишечника и, как сообщается, не проявляет антидопаминергической активности. Его полезность при различных желудочно-кишечных заболеваниях уже широко описана.

Полезные композиции цисаприда с длительным высвобождением действующего вещества для перорального введения должны выделять активный ингредиент, т.е. цисаприд, в течение периода времени, составляющего от 15 до 24 часов, т.е. по всему желудочно-кишечному тракту с его изменяющимися pH. Однако растворимость цисаприда в значительной степени зависит от pH среды, в которой он находится. Растворимость цисаприда является наивысшей в сильно кислой среде при pH от 1 до 2, такой как, например, желудочный сок. При возрастании pH (физиологической) среды, например в кишечнике, растворимость цисаприда быстро снижается. Следовательно, композиция цисаприда с обеспеченным эффективным выделением действующего вещества должна действовать не только в сильно кислой среде, но также в менее кислой или нейтральной среде. Кроме того, композиция с длительным выделением действующего вещества должна выделять активный ингредиент сразу при введении композиции и должна выделять активный ингредиент постоянно, предпочтительно со скоростью, описываемой кинетическим образом последовательно от нулевого до первого порядка. Данный "профиль" желателен, так как очень быстро после введения обеспечивает облегчение пациенту и исключает возможность передозировки при последующем введении композиции.

Решение данной проблемы было найдено при применении соли [R(R^*,R^*)]-2,3-дигидроксибутандиоата (+) 4-амино-5-хлор [1-[3-(4-фторфенокси)пропил] -3-метил-4-пиперидинил]- 2-метоксибензамида (1:1) - которая далее будет называться "цисаприд-(L)-тартратом" - в матричной композиции, как описано далее. Цисаприд-(L)-тартрат представляет собой соль рацемического цисаприда и (+)-L-винной кислоты и описан в примере в Европейском патенте N 0076530 как соединение под номером 241.

Дополнительным аспектом данного изобретения является то, что способ получения данных композиций с длительным высвобождением действующего вещества является очень простым, как порезано в примерах, приведенных далее. Это значительно отличает его от известных способов получения композиций с длительным высвобождением действующего вещества.

По сравнению с другими солями цисаприда солевая форма [R(R^*,R^*)]-2,3-дигидроксибутандиовой кислоты, т.е. (+)-L-винной кислоты (натуральная форма винной кислоты), проявляет в значительной степени хорошую растворимость в воде. Цисаприд представляет собой рацемическую смесь, а L-винная кислота представляет собой единственный энантиомер, при этом образующаяся солевая форма является смесью по существу двух диастереомерных солей: (+)-цисаприд-(L)-тартрата и (-)-цисаприд-(L)-тартрата.

Неожиданно было показано, что соль цисаприд-(L)-тартрат представляет собой смесь диастереомеров вида [(3R4S)(2R3R)] и [(3S4R)(2R3R)], которые кристаллизуются в виде двойной соли в соотношении 1:1. (Это подтверждается рентгеноструктурным анализом). (3R4S) и (3S4R) относятся к соответствующим энантиомерам цисаприда, a (2R3R) относится к оптически чистому L-тартрату.

Неожиданно было установлено, что композиции, содержащие цисаприд-(L)-тартрат, выделяют цисаприд в рацемической форме, т.е. равные количества (+)-цисаприда и (-)-цисаприда или, другими словами, диастереомерные солевые формы (+)-цисаприд-(L)-тартрат и (-)-цисаприд-(L)-тартрат неожиданно обладают одинаковыми скоростями растворения.

Кроме того, было также найдено, что в процессе получения цисаприд-(L)-тартрата не обнаруживается преимущественного получения одной из двух диастереомерных солевых форм.

Композиции в соответствии с данным изобретением включают фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты, такие как наполнители, например, лактоза, сахароза, маннитол, кукурузный крахмал, предпочтительна лактоза; смазки, например, стеариновую кислоту, стеарат магния, тальк или диоксид кремния или их смеси; предпочтительно смесь стеарата магния, талька и коллоидного диоксида кремния (Aerosil^®). Могут присутствовать также другие фармацевтически приемлемые добавки, такие как красители или вкусовые добавки и т.п.

Эффект "замедления" или эффект "замедленного высвобождения" имеет место вследствие того, что цисаприд-(L)-тартрат внедряют в смесь двух вязких полимеров. Таким образом, композиция включает смесь высоковязкого гидрофильного полимера и вязкого гидрофильного полимера, которая постепенно высвобождает активный ингредиент из композиции. Для данного активного ингредиента - цисаприд-(L)-тартрата, это может удобно достигаться применением смеси оксипропилметилцеллюлозы и другого вязкого производного целлюлозы, такого как гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, предпочтительно гидроксипропилцеллюлоза.

Эти два гидрофильных полимера при соприкосновении с водой набухают, создавая таким образом пористую матрицу, из которой цисаприд начинает постепенно высвобождаться. Указанные полимеры сами также медленно растворяются в водной среде. В результате, поверхность композиции также непрерывно растворяется и, таким образом, водная среда может достигать более удаленной от наружной поверхности композиции смеси полимеров, которые в свою очередь начинают набухать и выделять активный ингредиент, обеспечивая таким образом непрерывное высвобождение активного ингредиента последовательно со скоростью, описываемой кинетически от нулевого до первого порядка.

Гидроксипропилметилцеллюлоза, используемая в указанной выше смеси, предпочтительно имеет вязкость от 15000 мПа•с, например, гипромеллоза 2208.

Гидроксипропилцеллюлоза, используемая в указанной выше смеси, должна предпочтительно иметь вязкость в интервале от 150 до 700 мПа•с, предпочтительно от 200 до 600 мПа•с, например, можно использовать Klucel EF^®.
Относительное количество указанной смеси вязких гидрофильных полимеров - производных целлюлозы - в композиции составляет предпочтительно в интервале от 15 до 35% общей массы композиции. Относительное количество смеси вязких гидрофильных полимеров целлюлозы коррелирует со временем, в течение которого выделяется активный ингредиент. Нижний предел, т. е. 15% дает приемлемо длительный период высвобождения, равный приблизительно 900 минутам. Верхний предел, т. е. 35% приводит к более длительным периодам высвобождения, обеспечивая высвобождение всего активного ингредиента, присутствующего в композиции. При относительных количествах свыше 35% ожидается, что выделение активного ингредиента будет неполным.

Соотношение массы гидроксипропилметилцеллюлозы и массы другого полимера целлюлозы составляет в интервале от 0,33 до 3. В частности, отношение массы гидроксипропилметилцеллюлозы к массе гидроксипропилцеллюлозы находится в интервале от 0,33 до 3. Предпочтительное соотношение равно 1, т.е. в этом случае присутствуют равные количества гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы.

Предпочтительной композицией для перорального введения является таблетка.

Указанные таблетки могут иметь различные формы, например, форму вытянутую или правильную круглую форму. Форма таблетки влияет на период высвобождения, вследствие того, что различные формы имеют различное соотношение площади поверхности и объема.

Для квалифицированного специалиста ясно, что объем таблеток является функцией других параметров, таких как состав, форма, необходимый период высвобождения и назначенная доза. Примеры композиций приведены для таблеток правильной цилиндрической формы с диаметром основания приблизительно 11,5 мм и высотой приблизительно 5,2 мм.

Указанные таблетки могут иметь насечки или маркировку для разламывания и могут иметь определенный знак или другую маркировку.

Указанные таблетки могут необязательно иметь оболочку известного состава, которые традиционно используются для покрытий. Таблетки с покрытиями представляют собой предпочтительную композицию данного изобретения. Указанные ингредиенты и соотношения приводятся для "ядра готовой формы" вообще, в частности для "ядра таблетки". Составы этих "ядер готовых будут далее называться ядрами композициями.

Подходящие композиции покрытий включают пленкообразующий полимер, такой как, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, например, гидромеллоза 2910 (5 мПа•с), пластификатор, такой как, например, гликоль, в частности, пропиленгликоль, краситель для придания покрытию непрозрачности, такой как диоксид титана; добавку для получения гладкости пленки, такую как тальк. Вода добавляется в качестве растворителя.

Подходящими являются следующие ядра-композиции, мас.%:
Цисаприд-(L)-тартрат - 2 - 15
Наполнитель - 15 - 70
Гидрофильная полимерная смесь - 15 - 35
Смазки - 0,5 - 10
Заслуживают внимания следующие композиции, мас.%:
Цисаприд-(L)-тартрат - 5 - 15
Наполнитель - 50 - 70
Гидрофильная полимерная смесь - 15 - 35
Смазки - 0,5 - 10
Более интересными композициями являются следующие, мас.%:
Цисаприд-(L)-тартрат - 8 - 12
Наполнитель - 55 - 65
Гидрофильная полимерная смесь - 20 - 25
Смазки - 2,5 - 8
Конкретными композициями являются следующие, мас.%:
Цисаприд-(L)-тартрат - ≈ 9
Наполнитель - ≈ 61
Гидрофильная полимерная смесь - ≈ 23,5
Смазки - ≈ 6,5
Предпочтительными композициями являются следующие составы, мас.%:
Цисаприд-(L)-тартрат - ≈ 9
Лактоза - ≈ 61
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 5,5 - 18,0^*
Гидроксипропилцеллюлоза - 5,5 - 18,0
Смазки - ≈ 6,5
^* общее количество производных целлюлозы составляет приблизительно 23,5 мас.%.

Вследствие того, что цисаприд обладает способностью стимулировать двигательную функцию желудка и перистальтику кишечника, данное изобретение обеспечивает применение данной композиции в качестве лекарственного средства, в частности при лечении желудочно-кишечных заболеваний.

Экспериментальная часть
Пример 1
К перемешиваемому 4-амино-5-хлор [1-[3-(4-фторфенокси)пропил]- 3-метокси-4-пиперидинил] -2-метоксибензамида (4 г) в этаноле (81 мл) добавляют раствор [R(R^*,R^*)]-2,3-дигидроксибутандиовой кислоты (1,4 г) в этаноле (20 мл) и продукт оставляют для кристаллизации. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и сушат, в результате получают 4,8 г (89%) соли [R(R^*,R^*)]-2,3-дигидроксибутандиоата (+) 4-амино-5-хлор [1-[3-(4-фторфенокси)пропил] -3-метокси-4-пиперидинил] - 2-метоксибензамида (1:1), т.е. цисаприд-(L)-тартрата. Т.пл. 197,1^oC и [α]20D

Пример 2. Ингредиенты для приготовления 1000 таблеток (570 мг) композиции 1 (см. табл. 1).

Приготовление
Указанные выше количества цисаприд-(L)-тартрата, лактозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, Klucei EF^® просеивают через сита с рамкой из нержавеющей стали (меш: 0,95 мм) и смешивают в смесителе для порошков с планетарной мешалкой в течение 5 минут. Смесь увлажняют изопропанолом и водой. Влажную смесь снова просеивают через сито (меш: 1.8 мм). Смесь сушат в течение ночи при температуре 45^oC. Высушенный гранулят просеивают через сито (меш: 0,95 мм). Высушенный и просеянный гранулят смешивают с просеянным стеаратом магния, добавкой Aerosil^® и тальком в смесителе для порошков с планетарной мешалкой в течение 5 минут.

Получение таблеток:
Из описанной смеси прессуют 1000 таблеток.

Пример 3
Ингредиенты для приготовления 1000 таблеток (таблетки массой 570 мг) композиции 2 (см. табл. 2).

Приготовление полностью аналогично приготовлению, описанному для композици 1.

Пример 4. Ингредиенты для приготовления 1000 таблеток композиции, мг:
Цисаприд-(L)-тартрат - 52,92
Лактоза моногидрат - 346,08
Гипромеллоза 2208 15000 мПа•с - 66
Гидроксипропилцеллюлоза - 67,95
Вода (*)
Изопропанол (*)
Стеарат магния - 2,85
Aerosil^® - 5,7
Тальк - 28,5
Состав покрытия, мг:
Гипромеллоза 2910,5 мППа•с - 12
Пропиленгликоль - 3
Диоксид титана - 3
Тальк - 2
Вода (*) - 120
Приготовление
Цисаприд-(L)-тартрат, лактозу, гипромеллозу и Кlucel смешивают в высокоскоростном грануляторе. Смесь увлажняют смесью изопропанола и воды. Гранулят, полученный таким образом, сушат при нагревании под вакуумом. После калибрования к высушенному грануляту добавляют аэросил, тальк и стеарат магния и смешивают до получения гомогенной смеси. Смесь прессуют в таблетки диаметром 11,5 мм и массой приблизительно 570 мг.

В подходящей емкости для нанесения покрытия на таблетки наносят покрытие, используя суспензию для нанесения покрытия, состоящую из гипромеллозы (5 мПа•с), пропиленгликоля, диоксида титана, талька и воды.

Композиция включает цисаприд-(L)-тартрат, фармацевтически приемлемые ингредиенты, также как носители и эксципиенты, и 15 - 35% от массы композиции смеси гидроксипропилметилцеллюлозы с другим производным целлюлозы, выбранным из группы, включающий гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу и метилцеллюлозу. Массовое отношение гидроксипропилметилцеллюлозы к указанному производному целлюлозы составляет 0,33 - 3,0. Композицию получают смешиванием указанных ингредиентов. Пероральная композиция цисаприда предназначена для лечения гастрокинетических расстройств и обеспечивает выделение активного ингредиента со скоростью от нулевого до первого порядка. Указанный "профиль" высвобождения цисаприда обеспечивает быстрое облегчение пациенту и исключает возможность передозировки при последующем введении композиции. 2 с. и 4 з.п.ф-лы, 2 табл.

1. Композиция для перорального введения с длительным высвобождением действующего вещества, отличающаяся тем, что она включает цисаприд-(L)-тартрат, фармацевтически приемлемые ингредиенты, такие, как носители и эксципиенты, и 15 - 35% от массы композиции смеси гидроксипропилметилцеллюлозы с другим производным целлюлозы, выбранным из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, при массовом отношении гидроксипропилметилцеллюлозы к другому указанному производному целлюлозы 0,33 - 3. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит смесь гидроксипропилеметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы. 3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что отношение массы гидроксипропилметилцеллюлозы к массе гидроксипропилцеллюлозы составляет примерно 1. 4. Композиция по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что она включает следующие компоненты, мас.%:
Цисаприд-(L)-тартрат - Примерно 9
Лактоза - Примерно 61
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 5,5 - 18,0
Смазки - Примерно 6,5
причем общий процент указанных производных целлюлозы от массы композиции составляет приблизительно 23,5%. 5. Композиция по любому из пп.1 - 4, отличающаяся тем, что она предназначена для стимулирования двигательной функции желудочно-кишечного тракта. 6. Способ получения композиции для перорального введения с длительным высвобождением действующего вещества, отличающийся тем, что при получении композиции, заявленной в любом из пп.1 - 5, цисаприд-(L)-тартрат тщательно смешивают с другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами.