ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СТАБИЛИЗИРОВАННАЯ ОСНОВНЫМ АГЕНТОМ Российский патент 1999 года по МПК A61K9/20 A61K31/47 

Изобретение относится к фармацевтической композиции, имеющей высокую стабильность, и более точно к фармацевтической композиции, содержащей ингибиторы редуктазы HMG-CoA, стабильность которой зависит от pH среды, особенно (E)-3,5-дигидрокси-7-[4', 4''- фторфенил-2'-циклопропилхинолин-3'-ил] -6-гептеновую кислоту, или ее соль, или сложный эфир.

Известно, что замещенные в положении -7 3,5-дигидрокси-6-гептановые кислоты общей формулы

в которой R представляет собой органическую группу, имеют активностью ингибирования редуктазы HMG-CoA и полезные в качестве лекарства для лечения гиперлипемии, а также для лечения атеросклероза (смотрите патенты США NN 4739073, 5001255, 4751235, 4804679, выложенную заявку на патент Японии N 1-279866.

Однако эти замещенные в положении -7 3,5-дигидрокси-6-гептановые кислоты являются нестабильными при низком значении pH и необходимы некоторые особые средства для включения этих кислот в препараты. Были предложены средства для включения этих кислот в рецептуру вместе с щелочной средой, такой как карбонат кальция или карбонат натрия, в препараты с pH, равным 8 или выше (смотрите выложенную заявку на патент Японии N 5-246844), и средства для включения этих кислот вместе с основным агентом, таким как окись магния или гидроксид натрия, в препараты с pH 9 и выше (выложенная заявка Японии N 2-6406).

(E)-3,5-дигидрокси-7-[4'-4''-фторфенил-2'-циклопропилхинолин-3'- ил] -6-гептеновая кислота (в последующем она может называться NK-104), которая может быть представлена структурной формулой

или ее соль или сложный эфир, является одним из ингибиторов редуктазы HMG-CoA, которые представлены упомянутой выше общей формулой, причем она известна в качестве лекарства, полезного для лечения гиперлипемии и атеросклероза (смотрите выложенную заявку на патент Японии N 1-279866). NK-104 также является нестабильной при низких значениях pH и при включении ее в рецептуру препаратов возникает много трудностей.

Сообщалось, что эти ингибиторы редуктазы HMG-CoA вводятся в препараты с pH 8 или выше, желательно с pH 9 или выше, но неожиданно было найдено, что NK-104 и ее соли, и сложные эфиры все же нестабильны даже в пределах высоких значений pH.

Следовательно, препараты, включающие NK-104 или ее соль или сложный эфир, если они вводятся в рецептуру обычным образом, имеют низкую стабильность во времени, причем возникают проблемы в связи с тем, что с течением времени их внешний вид изменяется. Таким образом, необходима стабильность препаратов, включающих NK-104.

Авторы настоящего изобретения провели различные исследования с целью получения стабильных фармацевтических композиций, включающих NK-104, и в результате неожиданно установлено, что NK-104 является стабильным при относительно низких значениях pH. На этих данных основано настоящее изобретение.

Кроме того, также установлено, что композиция является стабильной, если основное вещество добавляется в фармацевтическую композицию, содержащую NK-104, таким образом, чтобы водный раствор или суспензия этой композиции могла иметь значение pH от 7 до 8.

Целью настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции, содержащей NK-104 или ее соли, или сложный эфир, водный раствор или дисперсия которой имеет значение pH от 7 до 8, предпочтительно имеет pH от 7,0 до 7,8, более предпочтительно имеет pH от 7,1 до 7,8.

Настоящее изобретение также предусматривает препарат, содержащий NK-104, или ее соль, или сложный эфир, причем водный раствор или суспензия которого имеет pH от 7 до 8, предпочтительно от 7,0 до 7,8, более предпочтительно значение pH от 7,1 до 7,8.

Активным компонентом композиции настоящего изобретения является NK-104, имеющая указанную выше структурную формулу. Конфигурация вещества NK-104 здесь специально не ограничивается. Кроме того, NK-104 может быть в форме солей или сложных эфиров. Эти соли включают, например, соли натрия, калия или кальция. Предпочтительной является кальциевая соль NK-104.

Величина pH, на которую здесь ссылаются, относится к значению pH, которое определяется следующим образом: отбирают, растворяют или диспергируют в 1 - 10 мл чистой воды единичный образец твердого препарата, содержащего NK-104 или его соль, или сложный эфир, и измеряют значения pH полученного водного раствора или дисперсии.

Основное вещество может быть добавлено к фармацевтической композиции, содержащей NK-104, для регулирования значения pH композиции. Этим веществом может быть любой из антацидов и регуляторов pH, например антациды, такие как метасиликаталюминат магния, силикаталюминат магния, алюминат магния, безводный гидроксид алюминия, синтетический гидротальцит, синтетический силикат алюминия, карбонат магния, осажденный карбонат кальция, оксид магния, гидроксид алюминия и гидрокарбонат натрия; и регуляторы pH, такие как L-аргинин, фосфат натрия, динатрий гидрофосфат, натрий дигидрофосфат, калий фосфат, дикалий гидрофосфат, дигидрофосфат калия, динатрий цитрат, сукцинат натрия, хлорид аммония и бензоат натрия. Из этих веществ предпочтительными являются метасиликаталюминат магния, L-аргинин и дикалий гидрофосфат.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть составлена в препараты различных видов, но предпочтительными являются твердые пероральные препараты. Например, композиция может быть составлена в таблетки, гранулы, порошки, драже, капсулы, жвачки; эти препараты могут быть покрыты пленкой и даже сахаром.

Если фармацевтическая композиция настоящего изобретения представлена в виде таких твердых пероральных препаратов, то по желанию в нее может быть добавлен любой из носителей (среда для лекарства), связующих, измельчителей и смазывающих веществ. Препараты могут быть составлены в композицию с любой из указанных выше добавок, любым общепринятым способом.

Носители (среда для лекарства) включают, например, лактозу, кукурузный крахмал, денатурированный кукурузный крахмал, маннит, сорбит, древесную целлюлозу, мелкокристаллическую целлюлозу и карбонат кальция, которые могут применяться отдельно или в сочетании.

Связующие включают, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и продукты их частичного омыления, которые могут применяться либо отдельно, либо в сочетании. Особенно предпочтительной является гидроксипропилметилцеллюлоза.

Измельчители включают, например, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, кармеллозу, карбоксикрахмал натрия, кармелозу кальция, кукурузный крахмал, крахмал, частично превращенный в альфа-форму, клоскармелоза натрия и клосповидон, которые могут применяться либо отдельно, либо в сочетании. Особенно предпочтительной является гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения.

Смазывающие вещества включают, например, стеарат магния, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеарат кальция и тальк, которые могут применяться либо отдельно, либо в сочетании.

Количество ингредиентов, составляющих композицию настоящего изобретения, конкретно не указывается. Например, количество NK-104, или ее соли, или сложного эфира может составлять от 0,1 до 40 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 10 мас. %, более предпочтительно от 0,5 до 5 мас.%. Основное вещество может быть добавлено в композицию в таком количестве, которое необходимо для создания водного раствора или дисперсии композиции со значением pH от 7 до 8. Если композиция составляется в пероральные твердые препараты, то желательно добавлять в нее носитель в количестве от 30 до 95 вес.%, связующее вещество в количестве от 1 до 20 вес.%, измельчитель в количестве от 1 до 30 вес.% и смазывающее вещество в количестве от 0,5 до 10 вес.%.

Кроме того, если это желательно, в композицию настоящего изобретения могут быть добавлены любые дополнительные компоненты, такие как подсластители, душистые и красящие вещества.

Необходимое количество основного вещества, которое следует добавлять в композицию согласно изобретению для создания pH водного раствора или дисперсии композиции, равного от 7 до 8, может составлять приблизительно от 1 до 6,5 мас.%, если используется только метасиликаталюминат магния; или приблизительно от 0,1 до 1,7 мас.%, если используется только дикалийгидрофосфат; приблизительно от 0,01 до 0,1 мас.%, если используется только L-аргинин; или приблизительно от 0,1 до 2 мас.%, если используется только гидрокарбонат натрия. Как упоминалось выше, предпочтительно, чтобы основное вещество использовалось отдельно. Однако можно использовать в сочетании два или более таких основных веществ.

Композицию настоящего изобретения для получения таблетки с покрытием покрывают пленкой или сахаром. В качестве основы для покрытия могут быть использованы, например, целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, а также аминоалкилметакриловый сополимер E, белый сахар и пуллулан. В качестве пластификатора для основы могут быть использованы, например, макрогол 6000, триэтилцитрат и триацетилпропиленгликоль.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена в соответствии с любым из обычных способов, которые используются для производства твердых пероральных препаратов. Гранулирование с перемешиванием осуществляется следующим образом. Сначала смешиваются NK-104, основное вещество, носитель, связующее и измельчитель. Затем к полученной смеси добавляют воду, гранулируют с перемешиванием, сушат и заправляют, чтобы получить сухие гранулы. В последующем гранулы смешивают со смазывающим веществом и таблетируют, используя гранулятор. Кроме того, применяется гранулирование в кипящем слое, которое может осуществляться следующим образом. Сначала смешивают NK-104, основное вещество, носитель и измельчитель. Затем на образовавшуюся смесь распыляют водный раствор связующего, используя гранулятор в кипящем слое, для того чтобы получить гранулы. Эти гранулы смешивают со смазывающим веществом и затем таблетируют, используя гранулятор.

Таблетки, полученные согласно указанному выше способу, могут быть покрыты раствором или суспензией, включающей основу покрытия и необязательно пластификатор и окрашивающее вещество, для получения таблеток, покрытых пленкой или сахаром, используя стандартные устройства для покрытия.

Ниже приведены примеры фармацевтических композиций настоящего изобретения, которые однако не следует истолковывать как ограничивающие объем изобретения. В следующих примерах гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения доступна как товар, продаваемый как лекарственная добавка, причем она содержит от 5 до 16% групп -OC₃H₆OH. Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 содержит 28 - 30% групп -OCH₃ и 7 - 12% групп -OC₃H₆OH. Как гидроксипропилцеллюлоза низкой степени замещения, так и гидроксипропилметилцеллюлоза 2910, использованные в примерах, описаны в справочнике "Фармакопея Японии", 12-е издание.

Пример 1
Получают таблетки, каждая из которых имеет указанный ниже состав:
Кальциевая соль NK-104 - 1,0 мг
Лактоза - 101,4 мг
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза - 12,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 - 2,0 мг
Метасиликаталюминат магния - 2,4 мг
Стеарат магния - 1,2 мг
Всего (в одной таблетке) - 120,0 мг
Компоненты указанной выше композиции, за исключением стеарата магния, перемешивают до получения гомогенной порошкообразной смеси, в которую добавляют соответствующее количество чистой воды. Образовавшуюся смесь гранулируют при перемешивании и формуют в шарики. Добавляют стеарат магния и смешивают его с этими шариками, которые затем таблетируют с получением таблеток, содержащих NK-104.

Пример 2
Таким же образом, как в Примере 1, здесь получают таблетки, каждая из которых имеет указанный ниже состав:
Кальциевая соль NK-104 - 1,0 мг
Лактоза - 102,8 мг
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза - 12,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 - 2,0 мг
Дикалий гидрофосфат - 1,0 мг
Стеарат магния - 1,2 мг
Всего (в одной таблетке) - 120,0 мг
Пример 3
Таким же образом, как в Примере 1, здесь получают таблетки, каждая из которых имеет указанный состав:
Кальциевая соль NK-104 - 1,0 мг
Лактоза - 103,7 мг
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза - 12,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 - 2,0 мг
L-аргинин - 0,1 мг
Стеарат магния - 1,2 мг
Всего (в одной таблетке) - 120,0 мг
Пример 4
Таким же образом, как в Примере 1, здесь получают таблетки, каждая из которых имеет указанный состав:
Кальциевая соль NK-104 - 1,0 мг
Лактоза - 103,2 мг
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза - 12,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 - 2,0 мг
Метасиликаталюминат магния - 0,6 мг
Стеарат магния - 1,2 мг
Всего (в одной таблетке) - 120,0 мг
Испытание 1
Измеряют значение pH 5%-ной суспензии таблеток, полученных любым из Примеров 1 - 4 (суспензию готовят путем суспендирования одной таблетки в 2,4 мл чистой воды).

После хранения при 60^oC в течение 2 недель измеряют процентное содержание кальциевой соли NK-104, оставшееся в таблетке, методом высоко эффективной жидкостной хроматографии. После хранения при 60^oC в течение 3 суток проверяют изменение внешнего вида таблеток. Результаты испытания приведены в Таблице 1.

Контрольные примеры NN 1 - 3.

Аналогично Примеру 1 получают контрольные таблетки, каждая из которых имеет указанный ниже состав. Эти таблетки испытывают таким же образом, как в Испытании 1, для того чтобы определить значение pH 5%-ной суспензии каждой таблетки, процент сохранения кальциевой соли NK-104 и изменение внешнего вида таблеток. Результаты испытания приведены в Таблице 2.

Из приведенных в Таблицах 1 и 2 результатов испытаний очевидно, что процент сохранения кальциевой соли NK-104 в 5%-ной суспензии композиции, имеющей pH 7 или выше, является высоким после хранения таблеток при 60^oC в течение 2 недель, в то время как процент сохранения кальциевой соли в 5%-ной композиции, имеющей pH ниже 7, становится ниже с уменьшением значения pH композиции.

Пример 5 и Контрольный пример 4.

Аналогично Примеру 1 получают таблетки, каждая из которых имеет указанный ниже состав. Эти таблетки испытывают таким же образом, как в Испытании 1, для того чтобы определить значение pH 5%-ной суспензии каждой таблетки и изменение внешнего вида таблеток. Результаты испытания приведены в Таблице 3.

Пример 6 и Контрольный пример 5.

Аналогично Примеру 1 получают таблетки, каждая из которых имеет указанный ниже состав. Эти таблетки испытывают таким же образом, как в Испытании 1, для того чтобы определить значение pH 5%-ной суспензии каждой таблетки и изменение внешнего вида каждой таблетки. Результаты испытания приведены в Таблице 4.

Пример 7 и Контрольный пример 6.

Аналогично Примеру 1 получают таблетки, каждая из которых имеет указанный ниже состав. Эти таблетки испытывают таким же образом, как в Испытании 1, для того чтобы определить значение pH 5%-ной суспензии каждой таблетки и изменение внешнего вида таблеток. Результаты испытания приведены в Таблице 5.

Пример 8 и Контрольный пример 7.

Аналогично Примеру 1 получают таблетки, каждая из которых имеет состав, указанный ниже. Эти таблетки испытывают таким же образом, как в испытании 1, для того чтобы определить значение pH 5%-ной суспензии каждой таблетки и изменение внешнего вида таблеток. Результаты испытания приведены в Таблице 6.

Из приведенных в Таблицах 3 - 6 результатов испытаний очевидно, что не обнаружилось никаких изменений внешнего вида таблеток, когда 5%-ная суспензия таблеток имела значение pH 8 или ниже, даже после хранения при 60^oC в течение 3 суток, однако внешний вид таблеток изменяется, когда 5%-ная суспензия таблеток имела значение pH выше, чем 8.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения обладает хорошей стабильностью во времени, причем не происходит никаких изменений внешнего вида композиции даже после долгого хранения. Следовательно, композиция пригодна для медицинского применения, особенно в виде твердых пероральных препаратов.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения, которая содержит NK-104 или ее соль, или сложный эфир, является особенно эффективной при лечении пациентов, особенно людей, которые страдают (или подвержены) от гиперлейкемии или атеросклерозом, путем введения таким пациентам этой фармацевтической композиции.

Особенно предпочтительная единичная композиция была описана выше, в Примерах. Можно признать, что конкретные предпочтительные дозировки количества фармацевтической композиции изобретения, используемые для данной терапии, будут изменяться в соответствии с различными известными факторами, такими как особенности составленной композиции, специфика используемого вещества, способ назначения, особенности места назначения и т.д. Оптимальные нормы назначения для данного протокола могут быть легко установлены специалистами в этой области медицины, используя традиционные испытания для определения дозировки, проведенные с учетом общих правил, указанные выше.

Это изобретение подробно описано со ссылкой на предпочтительные варианты его осуществления. Однако можно признать, что специалисты в этой области медицины, после рассмотрения этого описания, смогут осуществить его видоизменения и усовершенствования в духе и в пределах этого изобретения, которое изложено в последующей формуле изобретения.

Фармацевтическая композиция, стабилизированная основным агентом, содержащая (Е)-3,5-дигидрокси-7-(4'-4''-фторфенил-2'-циклопропилхинолин-3'-ил)-6-гептеновую кислоту, или ее соль, или сложный эфир, водный раствор или дисперсия которых имеет значение рН от 7 до 8. Композиция обладает хорошей стабильностью во времени и даже после длительного хранения она не претерпевает видимых изменений. 2 с. и 9 з.п.ф-лы, 6 табл.

1. Фармацевтическая композиция, включающая (Е)-3,5-дигидрокси-7-(4'-4"-фторфенил-2'-циклопропилхинолин-3'-ил)-6-гептеновую кислоту, или ее соль, или сложный эфир, отличающаяся тем, что ее водный раствор или дисперсия имеет значение рН от 7 до 8. 2. Фармацевтическая композиция, включающая (Е)-3,5-дигидрокси-7 -(4'-4"-фторфенил-2'-циклопропилхинолин-3'-ил)-6-гептеновую кислоту, или ее соль, или сложный эфир, отличающаяся тем, что она содержит основное вещество для создания рН раствора или суспензии равное 7-8. 3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что соль (Е)-3,5-дигидрокси-7-(4'-4"-фторфенил-2'-циклопропилхинолин-3'-ил)-6-гептеновой кислоты представляет собой калийную соль. 4. Фармацевтическая композиция по п. 2 или 3, отличающаяся тем, что основное вещество представляет собой одно или несколько веществ, выбранных из антацидов или регуляторов рН. 5. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что антацид является метасиликаталюминатом магния. 6. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что регулятором рН является L-аргинин или дикалийгидрофосфат. 7. Фармацевтическая композиция по пп. 1-6, отличающаяся тем, что дополнительно содержит по меньшей мере один из носителей, измельчителей, связующих или смазывающих веществ. 8. Фармацевтическая композиция по пп. 1-7, отличающаяся тем, что она является твердым пероральным препаратом. 9. Фармацевтическая композиция по п. 7 или 8, отличающаяся тем, что носителем является лактоза. 10. Фармацевтическая композиция по пп. 7-9, отличающаяся тем, что измельчителем является гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения. 11. Фармацевтическая композиция по пп. 7-10, отличающаяся тем, что связующим является гидроксипропилметилцеллюлоза.