УЛУЧШАЮЩЕЕ МОЗГОВОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ, АНТИАГРЕГАТНОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/522 A61K9/20 A61K9/36 A61K31/522 A61K47/36 A61K47/26 A61K47/12 A61K47/04 A61P9/10 A61P7/02 

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения нарушений периферического и мозгового кровообращения, включая облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно, атеросклеротическую цереброваскулярную недостаточность, ишемическую болезнь сердца, ишемические состояния после перенесенного инфаркта миокарда, сосудистую патологию органов зрения и слуха, диабетические ангиопатии.

Пентоксифиллин (или 3,7-дигидро-3,7-диметил-1-(5- оксогексил)-1H-пурин-2,6-дион) - спазмолитик из группы пуринов [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т. 1, изд. 12-е, М., 1993, с. 529]. Соединение оказывает сосудорасширяющее действие, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, увеличивает снабжение тканей кислородом, блокирует фосфодиэстеразу и способствует накоплению цАМФ в клетках.

Среди многообразия различных лекарственных средств на основе пентоксифиллина удобство и простота применения однозначно выделяют твердые лекарственные формы, и исследования и разработка составов в этом ряду продолжаются до настоящего времени.

В патенте ФРГ N 3127231, 1983, описан лекарственный препарат на основе пентоксифиллина в виде гранул или пеллет. Сердцевина состава содержит, мас. %:
Сахарное ядро - 28,6,
Пентоксифиллин - 28,6,
Тальк - 7,1,
Диоксид кремния - 2,9,
Остальные ингредиенты (сахароза, камедь, тальк) - 32,8.

Оболочка состоит из полиакриловой смолы (Eudragit L30D), полиэтиленгликоля, поливинилпирролидона, талька и диоксида титана.

Способ получения препарата включает увлажнение сахарного ядра 70% сахарным сиропом, в который добавлены камедь и тальк, последующее опудривание влажных гранул порошкообразной смесью пентоксифиллина, талька и диоксида кремния и нанесение оболочки. С целью увеличения биодоступности лекарственного средства часть гранул (до 30%) измельчают и добавляют к неизмельченным гранулам. Полученная смесь может быть заключена в желатиновые капсулы. Однако для получения таблетированной формы пентоксифиллина необходимо дополнительно вводить в состав вспомогательные ингредиенты. Кроме того, содержание талька в композиции значительно превышает предел, рекомендуемый ГФ XI (не более 3%).

В патенте России N 2092161, 1997, описано лекарственное средство, содержащее пентоксифиллин и вспомогательные ингредиенты в следующем соотношении, маc%.:
Пентоксифиллин - 50-70,
Этилцеллюлоза - 20-35,
Микрокристаллическая целлюлоза - 7-15,
Целевая добавка (стеарат кальция) - 0,5-4,0.

Указанное средство получают смешением пентоксифиллина со вспомогательными веществами, увлажнением смеси раствором этилцеллюлозы, влажным гранулированием, сушкой, опудриванием и таблетированием. При необходимости таблетки покрывают пленочной оболочкой, однако материал оболочки не приведен, а ее отсутствие снижает срок годности препарата. Наличие в составе производных целлюлозы существенно замедляет высвобождение пентоксифиллина из лекарственной формы. Однако одновременно увеличивается время воздействия активного вещества на желудочно-кишечный тракт, что может усилить побочные реакции после приема препарата (тошнота, рвота, диарея). Кроме того, пролонгация высвобождения пентоксифиллина снижает его биодоступность из-за эффекта "первого прохождения" через печень.

Таким образом, по-прежнему актуальной является проблема создания улучшающего мозговое кровообращение, антиагрегатного препарата на базе пентоксифиллина с быстрым высвобождением активного начала (более 75% в течение 45 мин), который, безусловно, необходим для пополнения реестра лекарственных средств.

Техническим результатом, получаемым при реализации настоящего изобретения, является то, что новое средство устойчиво при хранении и при этом легко высвобождает действующее вещество, что обеспечивает его высокую биодоступность, а также последовательность операций и их технологических параметров, позволяющих производить лекарственную форму требуемого качества, в частности с удовлетворительной прочностью.

Указанный технический результат достигается тем, что предлагаемое лекарственное средство включает ядро, содержащее в качестве действующего вещества пентоксифиллин и в качестве вспомогательных веществ аэросил, крахмал, молочный сахар, соль стеариновой кислоты и тальк и оболочку, которая состоит из производного метилцеллюлозы, твина 80 и диоксида титана.

Ингредиенты содержатся в ядре в следующем соотношении, мас.%:
Пентоксифиллин - 30,0-67,0,
Аэросил - 0,1- 10,0,
Крахмал - 10,0-40,0,
Молочный сахар - 6,0-28,8,
Соль стеариновой кислоты - 0,1-1,0,
Тальк - 0,1-3,0.

Заявляемая пропорция ингредиентов является оптимальной, найдена экспериментально и обеспечивает необходимое качество ядра композиции.

Введение в композицию в качестве вспомогательных веществ аэросила, крахмала и молочного сахара наряду с применением соли стеариновой кислоты и талька в указанных пределах обеспечило стабильность композиции в ходе хранения при удовлетворительной прочности ядра таблетки и легкости высвобождения из него действующего вещества (не менее 97% через 45 мин). В качестве соли стеариновой кислоты могут быть использованы стеараты кальция, или магния, или других металлов.

Предлагаемое лекарственное средство выполняется в виде твердой лекарственной формы, имеющей оболочку, предпочтительно в форме таблеток, что обеспечивает максимальную технологичность последующей фасовки. Наличие оболочки заявленного состава дополнительно повышает стабильность препарата в период хранения и удлиняет его срок годности, а также улучшает внешний вид лекарственной формы. Оптимальное соотношение ингредиентов в оболочке составляет, мас.%:
Метилцеллюлоза или оксипропилметилцеллюлоза - 30,0-70,0,
Твин 80 - 15,0-35,0,
Диоксид титана - 15,0-35,0.

Применение в качестве основы оболочки производных метилцеллюлозы - водорастворимой метилцеллюлозы или оксипропилметилцеллюлозы и в качестве наполнителей - твина 80 и диоксида титана позволяет получить оболочку, имеющую необходимую прочность и защищающую ядро от окружающей атмосферы. Помимо этого применение указанной оболочки наряду с ядром заявленного состава обуславливает быстрое и целенаправленное высвобождение пентоксифиллина из лекарственной формы (в среду растворения через 45 мин переходит 97-100% действующего вещества, по ГФ XI - не менее 75%), что в свою очередь повышает биодоступность препарата и сводит к минимуму возможность побочных эффектов.

Способ получения заявляемого лекарственного средства, содержащего пентоксифиллин и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, включает смешение указанного действующего вещества с наполнителем, представляющим собой комбинацию аэросила, крахмала и молочного сахара, увлажнение полученной смеси при массовом соотношении увлажнителя и увлажняемой массы 1: (1,8-3,0) соответственно, влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, введение соли стеариновой кислоты и талька, последующее формование гранул и нанесение оболочки. Использование при получении гранулята в качестве наполнителя комбинации аэросила, крахмала и молочного сахара при заявляемом соотношении увлажнителя и увлажняемой массы обеспечивает хорошую адгезию пентоксифиллина и вспомогательных веществ, что способствует существенному повышению прочности ядра таблетки. Это значительно уменьшает отбраковку таблеток в процессе нанесения защитного покрытия и последующей фасовки. В качестве увлажнителя можно применять дистиллированную воду или крахмальный клейстер, однако последний вариант требует введения в технологический процесс дополнительной стадии приготовления крахмального клейстера. Проведение после сушки сухого гранулирования также улучшает адгезию между активным и вспомогательными веществами, что дополнительно повышает прочность ядра таблетки (до 11 кг).

Целесообразно проводить сушку гранул до остаточной влажности 1-3%. Более высокое влагосодержание вызывает слипание гранул, что затрудняет получение однородной смеси и проведение таблетирования, а при уменьшении влажности возрастает отбраковка таблеток (сколы, расслоение).

Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, распадаемости, растворению и другим показателям), стабильна при хранении и имеет срок годности более 2 лет.

Была изучена относительная биодоступность заявляемого средства по сравнению с известным препаратом на основе пентоксифиллина. Исследования проводили на кроликах - самцах породы шиншилла после однократного введения препаратов per os в дозе 33 мг/кг. Найдено, что относительная биодоступность нового состава по сравнению с известным составляет 113%.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Смесь просеянных порошков пентоксифиллина (100,0 г), аэросила (14,95 г), молочного сахара (13,8 г) и сухого картофельного крахмала (92,0 г) увлажняют 85,5 г дистиллированной воды, перемешивают до равномерного распределения влаги, гранулируют на установке для получения гранулята через сетку с диаметром отверстий 2 мм и сушат до остаточной влажности 1-2%. После сухого гранулирования к измельченному грануляту добавляют 6,75 г талька и 2,25 г стеарата магния и смесь таблетируют. На полученные ядра со средней массой 0,23 г наносят пленкообразующий состав, содержащий 3,78% метилцеллюлозы, 0,81% твина 80 и 13,82% диоксида титана. Наслаивание проводят до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки (229,2 г) со средней массой 0,24 г удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Примеры 2-4 выполняют аналогично. Полученные таблетки удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. Результаты представлены в таблице.

Средство выполнено в виде твердой дозированной формы, включающей ядро, покрытое оболочкой. Ядро содержит, мас.%: пентоксифиллин 30 - 67, аэросил 0,1 - 10, крахмал 10 - 40, молочный сахар 6 - 28,8, соль стеариновой кислоты 0,1 - 1,0, тальк 0,1 - 3,0. Оболочка состоит, мас.%: из метилцеллюлозы или оксипропилметилцеллюлозы 30 - 70, твина 80 15 - 35 и диоксида титана 15 - 35. Способ получения средства включает смешивание пентоксифиллина с наполнителем. Наполнитель представляет собой комбинацию аэросила, крахмала и молочного сахара. Полученную смесь увлажняют дистиллированной водой или крахмальным клейстером при массовом соотношении увлажнителя и увлажняемой массы 1 : (1,8-3,0) соответственно. Далее проводят влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, введение соли стеариновой кислоты и талька, формование гранул и нанесение оболочки. Новое средство устойчиво при хранении, легко высвобождает действующее вещество, что обеспечивает его высокую биодоступность. Способ позволяет производить лекарственную форму с удовлетворительной прочностью. 2 с. и 4 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Улучшающее мозговое кровообращение, антиагрегатное средство в виде твердой дозированной формы, которое включает ядро, содержащее в качестве действующего вещества пентоксифиллин и в качестве вспомогательного вещества соль стеариновой кислоты, покрытое оболочкой, отличающееся тем, что ядро дополнительно содержит аэросил, крахмал, молочный сахар и тальк при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Пентоксифиллин - 30,0 - 67,0
Аэросил - 0,1 - 10,0
Крахмал - 10,0 - 40,0
Молочный сахар - 6,0 - 28,8
Соль стеариновой кислоты - 0,1 - 1,0
Тальк - 0,1 - 3,0
а оболочка состоит из производного метилцеллюлозы, твина 80 и диоксида титана. 2. Улучшающее мозговое кровообращение антиагрегатное средство по п.1, отличающееся тем, что оболочка содержит указанные ингредиенты в следующем соотношении, мас.%:
Метилцеллюлоза или оксипропилметилцеллюлоза - 30,0 - 70,0
Твин 80 - 15,0 - 35,0
Диоксид титана - 15,0 - 35,0
3. Улучшающее мозговое кровообращение антиагрегатное средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно выполнено в форме таблетки. 4. Способ получения улучшающего мозговое кровообращение антиагрегатного средства, охарактеризованного в пп.1 - 3, который включает смешение указанного действующего вещества с наполнителем, представляющим собой комбинацию аэросила, крахмала и молочного сахара, увлажнение полученной смеси при массовом соотношении увлажнителя и увлажняемой массы 1 : 1,8 - 3,0, соответственно, влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, введение соли стеариновой кислоты и талька, последующее формование гранул и нанесение оболочки. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве увлажнителя используют дистиллированную воду или крахмальный клейстер. 6. Способ по п.4 или 5, отличающийся тем, что сушку влажного гранулята проводят до остаточной влажности 1 - 3%.