ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ЖЕЛЧЕГОННЫМ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/445 A61K9/20 A61P1/16 A61P1/18 A61P31/04 

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения холециститов, гепатитов, а также инфекций мочевых путей и гастроэнтеритов.

N-(Гидроксиметил)никотинамид (торговые названия - никодин, биламид и другие) является одним из основных препаратов, применяемых как желчегонное или антибактериальное средство [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.1, изд. 12-е, М.,1993, С.611]. В качестве последнего соединение наиболее эффективно при инфекциях, вызванных кишечной палочкой.

Под действием влаги N-(гидроксиметил)никотинамид легко разлагается с выделением формальдегида, что обуславливает его неустойчивость в ходе хранения и сложность получения стабильных лекарственных форм на его основе.

В патенте США N 2793158, 1957 г. описана фармацевтическая композиция, содержащая N-(гидроксиметил)никотинамид. Однако она выполняется в виде водного инъекционного раствора. С целью предотвращения побочного действия образующихся в ходе хранения продуктов разложения N-(гидроксиметил)никотинамида в состав композиции вводят уреиды гидрокси(полигидрокси)альдегидов или полигидроксикетонов. Однако применение указанной целевой добавки в твердой лекарственной форме практически нецелесообразно и, кроме того, не дает возможность получить качественные таблетки N-(гидроксиметил)никотинамида.

В патенте Великобритании N 835474, 1960 г приведен пример фармацевтической композиции для лечения и профилактики бактериальных инфекций. Она содержит 100 мас. ч. активного ингредиента, 20 мас. ч. карбоната кальция, 30 мас. ч. крахмала. Перечисленные ингредиенты увлажняют достаточным количеством 10% крахмального клейстера. Влажную пасту гранулируют, сушат, измельчают, опудривают 2 мас. ч. стеарата магния и полученную смесь таблетируют. Однако в данной композиции в качестве активного ингредиента применяют не N-(гидроксиметил)никотинамид, а производное хинолона. Использование в новой композиции на основе N-(гидроксиметил)никотинамида указанного состава ингредиентов не обеспечивает стабильности показателей качества при хранении, в результате чего срок годности лекарственного средства не превышает 6 месяцев.

Задача данного изобретения заключается в создании фармацевтической композиции с желчегонным и антибактериальным действием, выполненной в виде твердой лекарственной формы, которая содержит в качестве действующего вещества N-(гидроксиметил)никотинамид (содержание последнего должно быть не ниже 81%), соответствует требованиям на фармацевтическое средство, устойчива в течение достаточно длительного периода (не менее 3-х лет), а также способа ее получения.

Поставленная цель достигается тем, что предлагаемая фармацевтическая композиция с желчегонным и антибактериальным действием, содержащая в качестве активного вещества N-(гидроксиметил)никотинамид, дополнительно содержит в качестве вспомогательных веществ крахмал, стеариновую кислоту и тальк при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
N-(гидроксиметил)никотинамид - 81,0-96,4
Крахмал - 3,0-15,0,
Стеариновая кислота - 0,3-1,0,
Тальк - 0,3-3,0.

Заявляемое соотношение ингредиентов является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает соответствие качества композиции требованиям ГФ XI.

Совместное применение с N-(гидроксиметил)никотинамидом в качестве целевых добавок крахмала, стеариновой кислоты и талька существенно повышает устойчивость лекарственной формы в ходе хранения, что позволяет увеличить ее срок годности до 3-х лет. Кроме того, применение вышеуказанных целевых добавок в заявляемых пропорциях дает возможность одновременно обеспечить удовлетворительную прочность таблетки и достаточно высокое содержание N-(гидроксиметил)-никотинамида в лекарственной форме. Последнее наряду с высокими показателями распадаемости и высвобождения действующего вещества - через 45 минут в среду растворения переходит более 96% N-(гидроксиметил)никотинамида (по ГФ XI - не менее 75%), позволяет создавать требуемую терапевтическую концентрацию активного ингредиента после приема лекарственной формы.

Несоблюдение найденных соотношений ингредиентов не дает возможности получить необходимое качество и стабильность композиции при хранении.

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме таблеток, что обеспечивает максимальную технологичность последующей фасовки и точность дозирования действующего вещества.

Способ получения новой фармацевтической композиции включает увлажнение активного вещества крахмальным клейстером, влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, опудривание и формование гранул, при этом в качестве опудривающего агента используют смесь остальной части крахмала со стеариновой кислотой и тальком, а массовое соотношение опудривающий агент : сухой гранулят составляет 1 : 4,4-30,0. Использование в качестве опудривающего агента смеси крахмала, стеариновой кислоты и талька при заявляемом соотношении опудривающего агента и сухого гранулята обеспечивает хорошую адгезию N-(гидроксиметил)никотинамида и вспомогательных веществ, что способствует существенному повышению прочности таблетки и тем самым уменьшает их отбраковку в процессе фасовки.

Предпочтительное массовое соотношение входящих в состав опудривающего агента крахмала, стеариновой кислотой и талька составляет (4,8-13,0): (0,33-1,33): 1 соответственно. Изменение этого соотношения ухудшает текучие свойства таблетной массы и затрудняет нормальное проведение процесса таблетирования.

Полученный фармацевтический состав соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, распадаемости, растворению и другим показателям), стабилен при хранении и имеет срок годности более 3 лет.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. Таблицу).

Пример 1. Просеянный порошок N-(гидроксиметил)никотинамида (200,0 г) увлажняют 66,5 г 2% крахмального клейстера, перемешивают до равномерного распределения влаги, гранулируют на установке для получения гранулята через сетку с диаметром отверстий 3 мм и сушат до остаточной влажности 2-3%. Сухое гранулирование проводят на установке для получения гранулята из сухих смесей через сетку с диаметром отверстий 2 мм. Измельченный гранулят опудривают смесью 15,65 г сухого картофельного крахмала, 1,6 г стеариновой кислоты и 1,2 г талька (массовое соотношение опудривающий агент : сухой гранулят составляет 1 : 10,8), после чего таблетируют. Получают 212,3 г таблеток со средней массой 0,55 г, которые удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 2. Просеянный порошок М-(гидроксиметил)никотинамида (212,1 г) увлажняют 1% крахмальным клейстером в массовом соотношении 2,55:1, соответственно. Последующие операции выполняют аналогично примеру 1 с тем отличием, что массовое соотношение опудривающий агент : сухой гранулят составляет 1 : 30,0 и в качестве опудривающего агента используют смесь 5,7 г крахмала, 0,65 г стеариновой кислоты и 0,65 г талька. Полученные таблетки (211,2 г) удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 3. Аналогично примеру 1 получают таблетки из 178,2г N-(гидроксиметил)никотинамида и 2,5% крахмального клейстера. Загрузка ингредиентов в составе опудривающего агента: крахмала - 31,2 г, стеариновой кислоты - 2,17 г, талька - 6,5 г. Массовое соотношение крахмальный клейстер : N-(гидроксиметил)никотинамид составляет 1 : 3,35, а массовое соотношение опудривающий агент : сухой гранулят 1 : 4,4 соответственно. Выход таблеток, удовлетворяющих требованиям на фармацевтическое средство, составляет 211,2 г.

Изобретение может быть использовано для лечения холециститов, гепатитов, а также инфекций мочевых путей и гастроэнтеритов. Композиция содержит, маc. %: N-гидроксиметил никотинамид ("Никодин") - 81,0-96,4, крахмал - 3,0-15,0, стеариновую кислоту - 0,3-1,0, тальк - 0,3-3,0. Композиция может быть выполнена в форме таблетки. Способ получения композиции включает стадии: увлажнение активного вещества крахмальным клейстером, влажное гранулирование, сушка, сухое гранулирование, опудривание и формование гранул. Опудривающий агент - смесь крахмала со стеариновой кислотой и тальком. Массовое соотношение опудривающий агент:сухой гранулят составляет 1:4,4-30,0. Предпочтительное массовое соотношение в опудривающей смеси крахмал:стеариновая кислота: тальк равно 4,8-13,0: 0,33-1,33: 1. Изобретение позволяет создавать требуемую терапевтическую концентрацию активного вещества в организме после приема лекарства. Лекформа имеет срок годности до 3-х лет. Форма имеет высокое содержание активного вещества, стабильна при хранении и имеет удовлетворительную прочность. 2 с. и 2 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Фармацевтическая композиция, обладающая желчегонным и антибактериальным действием, которая содержит в качестве активного вещества N-(гидроксиметил)никотинамид, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит в качестве целевых добавок крахмал, стеариновую кислоту и тальк при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
N-(гидроксиметил)никотинамид - 81,0 - 96,4
Крахмал - 3,0 - 15,0
Стеариновая кислота - 0,3 - 1,0
Тальк - 0,3 - 3,0
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в форме таблетки. 3. Способ получения фармацевтической композиции, охарактеризованной в п. 1, включающий увлажнение активного вещества крахмальным клейстером, влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, опудривание и формование гранул, при этом в качестве опудривающего агента используют смесь крахмала со стеариновой кислотой и тальком, а массовое соотношение опудривающий агент : сухой гранулят составляет 1:4,4-30,0. 4. Способ по п.3, в котором массовое соотношение в опудривающей смеси крахмал : стеариновая кислота : тальк составляет (4,8 - 13,0) : (0,33 - 1,33) : 1 соответственно.