ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГЕМОСТАЗА ПРИ НЕВЫНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ Российский патент 2000 года по МПК A61K35/78 A61P7/02 

Изобретение относится к медицине, конкретно - к фармакотерапии в акушерстве, и может быть использовано с целью фармакологической коррекции нарушений в системе гемокоагуляции при фетоплацентарной недостаточности, вызванной угрожающим спонтанным абортом.

Невынашивание беременности является одной из актуальных проблем со временного акушерства и составляет от 10 до 25% по отношению к общему числу беременностей (2, 11, 12). В настоящее время одним из патогенетических звеньев данной патологии считают формирование хронической маточно-плацентарной недостаточности (1, 5, 7, 11, 12, 13). Плацентарная недостаточность, по современным представлениям, формируется при непосредственном участии системы гемостаза. Нарушения гемокоагуляции по типу хронической формы синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания возникают вследствие нарушения кровотока в плаценте и приводят к образованию тромбозов, зон фибриноидного некроза. Это, в свою очередь, приводит к падению объема плацентарного кровотока, нарушению функции плаценты, ухудшению состояния плода (1, 4, 5, 7, 11, 13).

Арсенал лекарственных средств, применяемых с целью коррекции указанных нарушений, включает такие распространенные препараты, как партусистен, дипиридамол, курантил, пентоксифиллин, трентал, гепарин, фраксипарин, аспирин (1, 4, 5, 6, 7, 11, 13).

Наиболее близким по клиническому эффекту прототипом является способ коррекции показателей гемостаза у беременных с угрожающим спонтанным абортом путем назначения трентала в дозе 0,1 г 3 раза в день в течение 4 - 6 недель (II). Однако применение указанного препарата часто ведет к развитию побочных эффектов в виде диспепсических явлений, тошноты, головокружений. При парентеральном введении возможно падение артериального давления. К тому же, препарат противопоказан к применению в ранних сроках беременности (8).

Большое число случаев непереносимости синтетических лекарственных препаратов, побочные эффекты при их применении, а иногда и возникновение лекарственной болезни - все это заставляет обращать внимание на возможность использования препаратов растительного происхождения (9).

Лекарственное средство, предлагаемое нами, не имеет адекватных аналогов.

Задачей, решаемой изобретением, является устранение недостатков прототипа, снижение побочных эффектов, что ведет к повышению эффективности лечения.

Поставленная задача достигается тем, что согласно предлагаемому способу в качестве корректора нарушений в системе гемостаза, как одного из звеньев патогенеза формирования фетоплацентарной недостаточности, используют препарат растительного происхождения - экстракт шлемника байкальского. Препарат назначают в дозе 25 - 30 капель 2 раза в день и курс лечения составляет 14 - 16 дней.

Данные отличительные признаки не обнаружены в научно-медицинской и патентной литературе, таким образом, предлагаемый способ соответствует критерию изобретения "новизна".

Совокупность отличительных признаков не вытекает явным образом для специалиста из уровня техники. Таким образом, предлагаемый объект соответствует критерию "изобретательский уровень".

Экстракт шлемника байкальского жидкий может быть успешно использован в клиническом акушерстве как средство коррекции показателей гемостаза в дозе 25 - 30 капель 2 раза в день за 20 мин до приема пищи в течение 14 - 16 дней. Таким образом, предложенный способ соответствует критерию изобретения "промышленно применимо".

Шлемник байкальский (Scutellaria Baicalensis Georgy) - многолетнее травянистое растение семейства Labitae. Содержит ряд биологически активных веществ: флавоноиды (байкалин, байкалеин, вогонин, скутеллярин), большое количество пирокатехинов, крахмал, дубильные вещества и другие органические соединения (3, 13). О популярности препаратов из шлемника байкальского свидетельствует тот факт, что из 233 основных лекарственных растений восточной нетрадиционной медицины он по своей встречаемости в рецептуре и другим показателям занимает четвертое место (3).

Решением фармакологического комитета МЗ СССР от 4 июня 1990 года (протокол N 13) экстракт шлемника байкальского жидкий разрешен к клиническому применению в качестве гипотензивного и седативного средства.

Применение экстракта шлемника байкальского по новому назначению - в акушерстве, в качестве корректора гемостаза при хронической фетоплацентарной недостаточности, вызванной угрожающим спонтанным абортом - стало возможным, благодаря выявленному нами новому свойству.

Впервые показано, что препарат приводит к улучшению функции фетоплацентарного комплекса за счет нормализации показателей гемокоагуляции и повышения маточно-плацентарного кровотока у женщин с невынашиванием беременности. Это позволяет при угрозе выкидыша проводить лечение, направленное на пролонгирование гестации до оптимальных сроков и, в конечном итоге, на снижение процента невынашивания.

Свойство экстракта шлемника байкальского влиять ни систему гемокоагуляции у беременных с угрожающим выкидышем и, таким образом, приводить к улучшению функции фетоплацентарного комплекса в литературе не описано.

Использование экстракта шлемника байкальского жидкого в качестве корректора показателей гемостаза у женщин с невынашиванием беременности стало возможным, благодаря полученным при клиническом испытании результатам. Проведено обследование двух групп беременных. Общее количество обследованных составило 57 человек.

1-я группа: контрольная, в нее вошли 20 практически здоровых беременных в I и II триместре гестации.

2-я группа: основная обследуемая, она включает 37 беременных, гестационный процесс у которых осложнился угрозой спонтанного аборта. Практически у всех женщин данной группы имелись ультрасонографические и клинические признаки фетоплацентарной недостаточности и связанные с этим изменения в системе гемостаза.

Исследование гемокоагуляции включало определение основных параметров сосудисто-тромбоцитарного и прокоагулянтного звеньев, включая определение способности тромбоцитов к агрегации с ристамицином и универсальным индуктором агрегации (УИА), подсчет количества тромбоцитов в крови, определение АЧТВ, АВР, ПТВ, тромбинового и батроксобинового времени, концентрации в плазме основных прокоагулянтов и антикоагулянтов, а также уровня растворимых комплексов мономеров фибрина (всего 17 показателей).

Оценка функционального состояния фетоплацентарного комплекса основывалась на ультрасонографической плацентометрии.

Все беременные основной группы получали в качестве корректора гемостаза экстракт шлемника байкальского жидкий. Последний вводили per os в дозировке 30 капель 2 раза в день за 20 мин до еды. Контроль гемостазиологических показателей проводился трехкратно по указанным выше тестам - до начала терапии, через одну и две недели после назначения препарата.

До назначения корректора гемостаза и после его отмены проводилось ультразвуковое исследование плода и плаценты.

Способ осуществляют следующим образом: беременным женщинам, страдающим угрожающим спонтанным абортом в сроке до 22 недель гестации, у которых было выявлено нарушение функции системы гемостаза по типу хронической формы синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, в качестве корректора показателей гемокоагуляции назначался экстракт шлемника байкальского жидкий. Указанный препарат принимался внутрь в дозе 25 - 30 капель за 20 мин до еды 2 раза в день. Общая продолжительность лечения составила 14 -16 дней.

Проведенное исследование позволило выявить достаточно выраженное корригирующее воздействие экстракта шлемника байкальского на систему гемостаза, одного из звеньев патогенеза фетоплацентарной недостаточности у женщин с угрожающим спонтанным абортом.

Значительным изменениям в процессе терапии подверглись показатели, характеризующие состояние тромбоцитарного звена гемокоагулянтой системы (таблица 1).

Так, количество тромбоцитов крови, составлявшее к моменту начала лечения у женщин основной группы 179 221 ± 12 548 и достоверно отличавшееся от аналогичного показателя в контрольной группе (226 050 ± 24 765 (здоровые беременные женщины)) ко времени окончания терапии составило 253 500 ± 23 897 в мкл. Разница между показателями основной группы была достоверной.

При изучении функциональной активности тромбоцитов показано, что достоверно увеличенная их агрегационная способность у беременных с невынашиванием - 14,3 ± 1,2 сек с ристамицином и 13,45 ± 1,0023 сек с универсальным индуктором агрегации (в контрольной группе - 17,8 ± 1,15 сек и 18,71 ± 4,5 сек соответственно) уже к моменту проведения 1-го контрольного обследования (через 1 неделю от начала лечения) снизилась и составила 15,75 ± 0,95 сек и 16,08 ± 1,02 сек. Однако достоверное различие в данных группах было достигнуто только к моменту окончания курса лечения. Так, способность к агрегации с ристамицином снизилась до 18,1 ± 1,02 сек, а с УИА - до 18,0 ± 0,87 сек. Статистически эти показатели не отличались от аналогичных у женщин с нормально протекающим гестационным процессом (группа контроля).

В процессе изучения параметров коагулограммы, характеризующих прокоагулянтное звено системы гемостаза и изменения данных параметров под воздействием экстракта шлемника байкальского были выявлены следующие закономерности (таблица 2). Активированное парциальное тромбопластиновое время плазмы, характеризующее внутренний путь активации вторичного прокоагулянтного гемостаза, достоверно укороченное у женщин с угрожающим выкидышем, и составляющее 24,36 ± 1,27 сек (в группе контроля -31,5 ± 1,05 сек) в процессе терапии новым корректором гемостаза увеличилось до 29,18 ± 1,04 сек через 2 недели от начала терапии и достоверно отличалось от исходного в данной группе.

Изменялись под воздействием предлагаемого препарата и другие показатели. Так, концентрация фибриногена в плазме крови, составлявшая до начала специфического лечения 3,83 ± 0,61 г/л (у здоровых беременных - 2,72 ± 0,42, P < 0,05), практически не изменившаяся при проведении 1-го контрольного исследования, к моменту окончания терапии статистически достоверно снижалась и составляла 2,7 ± 0,409 г/л, что указывает на снижение концентрации основных прокоагулянтов.

Аналогичным образом изменялся и показатель протромбинового индекса, характеризующий активность факторов, участвующих во внешнем механизме активации прокоагулянтного гемостаза. Составляя ко времени начала приема экстракта шлемника байкальского 89,09 ±1,75%, он в процессе лечения укоротился до 82,35 ± 2,35% (в контрольной группе - 82,24 ± 4,76%), что свидетельствовало об увеличении протромбинового времени и, следовательно, об антикоагулянтном эффекте изучаемого препарата.

Во время приема экстракта шлемника байкальского происходило достоверное увеличение толерантности плазмы к гепарину, что отражало, с одной стороны, общий антикоагулянтный эффект препарата, а с другой - свидетельствовало о его способности увеличивать антикоагулянтный потенциал крови. До начала лечения данный показатель был равен 5,8 ± 0,38 мин (8,5 ± 0,84 у здоровых беременных), тогда как в процессе терапии он достоверно увеличился и составил к моменту ее завершения 8,05 ± 0,69 мин. В меньшей степени прием препарата способствовал увеличению в крови количественного содержания одного из основных естественных антикоагулянтов - антитромбина III. В процессе лечения относительно сниженная его концентрация - 0,244 ± 0,075 г/л (0,258 ± 0,025 в группе контроля) увеличилась до 0,329 ± 0,063 г/л, однако статистически значимой достоверности различий показателей в группах обнаружено не было (P>0,05).

Интересные данные получены в процессе изучения воздействия экстракта шлемника байкальского на показатели гемостаза, отражающие наличие в плазме маркеров диссиминированного внутрисосудистого свертывания (таблица 3). С этой целью была изучена динамика концентрации в плазме женщин основной группы растворимых комплексов мономеров фибрина (РФМК), а также тромбинового и батроксобинового времени свертывания. Уже после 1-й недели лечения концентрация РФМК достоверно отличалась от исходной (4,98 ± 0,256 г/л) и составляла 1,98 ± 0,21 г/л, а к моменту окончания лечения данный показатель снизился до 1,0032 ± 0,85 г/л, что свидетельствовало о снижении процессов внутрисосудистого тромбообразования. Происходили и закономерные изменения тромбинового и батроксобинового времени свертывания, указывающие на снижение концентрации в плазме патологических антикоагулянтов, которыми являются продукты распада фибриногена/фибрина. Так, тромбиновое время достоверно снизилось с 18,636 ± 1,35 до лечения до 15,36 ± 0,95 сек после проведения терапии. Батроксобиновое время составило соответственно 24,0 ± 1,36 и 19,002 ± 1,27 сек.

1) Беременная Б. 21 г. N истории родов 39. Находилась на лечении в акушерской клинике СГМУ с 19.01.95 г. по 8.02.95 г. с диагнозом: беременность 12-13 недель. Отягощенный акушерский анамнез. Угрожающий спонтанный аборт. Тромбоцитопения. Анемия 1 ст. Хронический ДВС - синдром (фаза гиперкоагуляции).

После постановки диагноза пациентке был назначен с целью коррекции показателей гемостаза экстракт шлемника байкальского жидкий согласно предлагаемому авторами способу в дозе 25 капель 2 раза в день за 20 мин до приема пищи в течение 14 дней. Динамика основных показателей гемокоагуляции в процессе 2-х недельного курса лечения отражена в таблице 4.

2) Беременная Ш., 29 лет, история родов N 469. Находилась на лечении в акушерской клинике СГМУ с 18.11.94 г. по 8.12.94 г. с диагнозом: беременность 18 - 19 недель. Отягощенный акушерский анамнез. Привычное невынашивание беременности. Угрожающий спонтанный аборт. Хронический ДВС - синдром (фаза гиперкоагуляции). Анемия 1 ст. Вегетососудистая дистония по гипотоническому типу. Беременной назначен экстракт шлемника байкальского жидкий в дозе 30 капель 2 раза в день за 20 мин до еды в течение 16 дней.

Таким образом, полученные результаты позволяют сделать вывод о наличии у экстракта шлемника байкальского жидкого способности оказывать корригирующее воздействие на систему гемостаза при фетоплацентарной недостаточности у женщин с гестационным процессом, осложненным угрожающим спонтанным абортом. Данное воздействие реализуется через снижение общего коагулянтного потенциала крови, ингибиции процессов диссеминированного внутрисосудистого свертывания и элиминации из крови патологических продуктов ДВС.

Клинические данные показали эффективность выбранных авторами доз шлемника байкальского жидкого. Назначение меньших доз не давало стойкого клинического эффекта, применение больших доз препарата нецелесообразно.

Источники информации
1. Баркаган 3. С., Сердюк Г.В. Невынашивание беременности и мертворожденность при нарушениях в системе гемостаза // Гематология и трансфузиология. 1991. N4.

2. Вуд Э.К. и соавт. Недоношенность. М.: Медицина. 1991, - с. 61.

3. Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Литвиненко В.И. и соавт. Шлемник байкальский. Томск. 1994, с. 222.

4. Кирдалиева А.С. Антифосфолипидный синдром у больных с привычным невынашиванием беременности // Профилактика, диагностика и лечение женщин с невынашиванием беременности и оказание медицинской помощи их детям. М., -1990.

5. Макацария А.Д. Тромбофилии и беременность // Вестник российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1994. - N1. с. 76-85.

6. Макацария А.Д. Показания, противопоказания и контроль гепаринотерапии в акушерской практике// Акушерство и гинекология. -1985, -N 1, с. 68-72.

7. Макацария А. Д. Гепаринотерапия у беременных с фетоплацентарной недостаточностью // Акушерство и гинекология. - 1989, -N8, с. 30-31.

8. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2-х частях. Ч. 1. Т.: Медицина, 1988, - 576 с.

9. Минаева В. Г. Лекарственные растения Сибири. Новосибирск.: Наука, 1991, с. 428.

10. Разина Т. Г. , Удинцев С.Н. и соавт. Изучение роли агрегационной функции тромбоцитов в механизме противометастатического действия экстракта шлемника байкальского.// Вопросы онкологии. Т. XXXV. 1989. N3. с. 331-334.

11. Серов В.Н., Стрижаков А.И., Маркин С.А. Практическое акушерство. М.: Медицина. 1989, с.73-91.

12. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности. М.: Медицина. 1986.

13. Kubo М., Metsuda Н. et al. Studies on scutellaria radix 12. Anti-trombic action of various flavonoids of Scutellaria radix // Chem. et Pharm. Bull. 1985. Vol. 33. N6, p.2411-2415.

14. Dekker G.A. Low dose aspirin te prevencion of preeclampsia and fetal grows retardation // Am. J. Obstet Gynecol., Jan 1993, 168 (IPI), p 214-27.

Изобретение относится к медицине. Предложено использовать экстракт шлемника байкальского жидкого для коррекции показателей системы гемостаза у беременных с фетоплацентарной недостаточностью, а также предложен способ коррекции этих показателей. Данное воздействие реализуется через снижение общего коагулянтного потенциала крови, ингибирование процессов диссеминированного внутрисосудистого свертывания и элиминации из крови патологических продуктов ДВС. 2 с.п.ф-лы, 4 табл.

1. Применение экстракта шлемника байкальского жидкого в качестве корректора показателей системы гемостаза у беременных с фетоплацентарной недостаточностью. 2. Способ коррекции показателей гемостаза у беременных женщин с фетоплацентарной недостаточностью путем проведения фармакотерапии, отличающийся тем, что больной назначают экстракт шлемника байкальского жидкого в дозе 25 - 30 капель 2 раза в день за 20 мин до приема пищи в течение 14 - 16 дней.