СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ЭТИЛ-5-МЕТИЛ(±)2[2-АМИНОЭТОКСИ)-МЕТИЛ]-4-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1,4-ДИГИДРО- 6-МЕТИЛ-3,5-ПИРИДИНДИКАРБОКСИЛАТ МОНОБЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА Российский патент 2000 года по МПК C07D211/90 A61K31/44 

Описание патента на изобретение RU2146672C1

Изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, а также к области химико-фармацевтической промышленности, конкретно к новому способу получения 3-этил-5-метил (±)2[(2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)- 1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат монобензолсульфоната - амлодипина безилата, который может найти применение в фармации.

Известен способ получения фармацевтически приемлемых солей амлодипина (EP 0089167, C 07 D 211/90), в частности гидрохлорида, сульфата, ацетата, малеата. Недостатком полученных солей является их низкая стабильность, что делает их малопригодными для химико-фармацевтической промышленности.

Известен способ получения амлодипина безилата (патент СССР N1498388), как наиболее стабильной из ранее известных солей амлодипина. Недостатком указанного способа является сложность технологического процесса, предполагающего выделение амлодипина основания в чистом виде. Полупродукт для производства амлодипина безилата - амлодипин основание получают из взрывоопасных азидных соединений. В результате сложной схемы химического синтеза наблюдается низкий выход конечного продукта.

Наиболее близким к предложенному изобретению является способ получения амлодипина безилата путем взаимодействия 3-этил-5-метил(±)2-[2-(N-трифенилметиламино)-этоксиметил] -4-(2- хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилата (известного так же, как тритиламлодипин) с бензолсульфокислотой в метанольной или водно-метанольной среде при нагревании (патент РФ N2105759). Недостатком этого способа является низкий выход конечного продукта, многоступенчатость процесса и необходимость интенсивного нагревания, что является нежелательным для конечного продукта и способствует образованию в нем нестабильных высокоэнергетических примесей.

Физические факторы оказывают влияние на стабильность лекарственных веществ, начиная с момента их получения и до приема больным. Стабильность лекарственной формы в значительной степени зависит от процесса, который применялся при получении исходной субстанции. Важная роль принадлежит исходным продуктам синтеза, выбранным растворителям, очистке промежуточных продуктов.

Стабильность во многом зависит от химической чистоты и физических свойств лекарственного вещества. Известно, что в зависимости от условий кристаллизации могут изменяться размер кристаллов, поверхностная энергия, оформление граней. Эти физические свойства оказывают влияние на гигроскопичность, химическую активность, а следовательно, на стабильность лекарственного препарата. Форма и размер кристаллов находятся в зависимости от природы, степени чистоты растворителя, температурных условий и продолжительности процесса кристаллизации, наличия сопутствующих веществ. Эти факторы влияют, например, на образование полиморфных форм субстанций лекарственных веществ.

Процессы получения наиболее стабильных модификаций описаны, например, в патенте РФ N2120445, C 07 J 73/00; патенте РФ N2067093, C 07 C 303/44; патенте РФ N2051915, C 07 D 413/14; патенте РФ N2079489, C 07 C 259/06. Как следует из этих документов, выбор растворителя для осуществления поставленной задачи и условий кристаллизации представляет собой кропотливый процесс, в котором установка комплекса всех необходимых параметров является в значительной степени редкой и удачной находкой.

Задачей изобретения является повышение выхода амлодипина безилата, пригодного для использовании в технологии лекарственных форм, при одновременном упрощении способа.

Поставленная задача достигается подбором комплекса реагентов, растворителей, а также условий проведения процесса взаимодействия тритиламлодипина и бензолсульфокислоты, которые позволяют с высоким выходом и эффективностью получить амлодипин безилат, пригодный для дальнейшего использования в фармацевтической промышленности.

Для получения конечного продукта по предложенному изобретению необходимо соблюдать следующую последовательность действий: к раствору хлористого водорода в диоксане добавляют при перемешивании тритиламлодипин (процесс желательно проводить при температуре 20-24oC); к полученной смеси при той же температуре добавляют раствор бензолсульфокислоты в ацетоне и перемешивают, добавляют избыток воды, медленно охлаждают, выдерживают при температуре 6-8oC в течение нескольких часов, выпавший осадок отфильтровывают и промывают ацетоном, проводят сушку в вакууме при температуре 40oC.

Выход амлодипина безилата составляет 89±3%.

Изобретение иллюстрируется следующим примером:
65 г (0,1 моль) тритиламлодипина перемешивают в 300 мл 2 н. раствора хлористого водорода в диоксане при температуре 23oC в течение 3 ч. Затем к полученной смеси добавляют 20 г (0,16 моль) бензолсульфокислоты в 50 мл ацетона. Смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре 23oC и добавляют 500 мл воды. После этого реакционную смесь охлаждают до температуры 8oC со скоростью 3oC в час и выдерживают в течение 10 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре ацетоном (2 х 70 мл) и сушат в вакууме при температуре 40oC в течение 12 ч.

Получают 49,3 г. кристаллического порошка амлодипина безилата с температурой плавления 201,2oC.

Выход составил 87%.

При сравнении амлодипина безилата, полученного по способу-аналогу, по способу-прототипу и предложенному способу, обнаружилось, что полученный по предложенному способу конечный продукт менее гигроскопичен и является, по-видимому, термодинамически более стабильной модификацией. Это однозначно указывает на то, что полученный по предложенному способу амлодипин безилат в процессе хранения и условиях жесткого технологического процесса (при производстве лекарственных препаратов на его основе, например таблетирования) не будет подвергаться изменениям в плане физического состояния субстанции. Это в свою очередь позволит получать лекарственные формы, обладающие стандартной биодоступностью в различных сериях препарата.

Полученный амлодипин безилат при относительной влажности 95% и температуре 30oC остается безводным в течение 7 дней.

Похожие патенты RU2146672C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОБЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА 3-ЭТИЛ-5-МЕТИЛОВОГО ЭФИРА 2-[(2-АМИНОЭТОКСИ)МЕТИЛ]-4-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1,4-ДИГИДРО-6-МЕТИЛ-3,5-ПИРИДИНДИ КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ 1999
  • Шрикханде Атул Анант
  • Доши Мадхукант Мансукхлал
  • Моди Шириш Бхагванлал
RU2142942C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ЭТИЛ-5-МЕТИЛ (*01+)2[(2-АМИНОЭТОКСИ)-МЕТИЛ]-4-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1,4-ДИГИДРО-6-МЕТИЛ-3,5-ПИРИДИНДИКАРБОКСИЛАТМОНОБЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА И ПРОМЕЖУТОЧНОЕ ДЛЯ НЕГО 1993
  • Борут Фурлан[Si]
  • Антон Чопар[Si]
  • Аленка Йериха[Si]
RU2105759C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛИ 3-ЭТИЛ-5-МЕТИЛ-2-(2-АМИНОЭТОКСИМЕТИЛ)-4-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-6-МЕТИЛ-1,4-ДИГИДРО-3,5-ПИРИДИНДИКАРБОКСИЛАТА И БЕНЗОЛСУЛЬФОКИСЛОТЫ (БЕЗИЛАТА АМЛОДИПИНА) 1998
  • Божинг Даниэль
  • Лакс Кованьи Дьердьи
  • Шимиг Дьюла
  • Крацнаи Дьердь
  • Блашко Габор
  • Томп Петер
  • Надь Калман
  • Донат Верецкеи Дьердьи
  • Немет Габор
  • Немет Норберт
RU2163597C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА АМЛОДИПИНА 2002
  • Вияс Ашок
RU2221784C1
Способ получения бензолсульфонатной соли 3-этил-5-метилового эфира 2- (2-аминоэтоксиметил )-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты 1987
  • Эдвард Дэвисон
  • Джеймс Инграм Веллс
SU1498388A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕЗИЛАТА АМЛОДИПИНА 1999
  • Рамеш Кумар
RU2173685C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ЭТИЛ-5-МЕТИЛОВЫЙ ЭФИР 2-[2-(N-ФТАЛИМИДО)-ЭТОКСИМЕТИЛ]-4-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1,4-ДИГИДРО-6-МЕТИЛ-3,5- ПИРИДИНДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ 1999
  • Атул Анант Шрикханде
  • Мадхукант Махсукхлал Доши
  • Шириш Бхагванлал Моди
RU2161156C1
СТАБИЛЬНАЯ КОМБИНИРОВАННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2009
  • Вагнер Ласло
  • Жигмонд Жольт
  • Уйфалушши Дьёрдь
  • Левентисне Хусар Магдольна
  • Тонка-Надь Петер
  • Барцаи Эржебет
  • Гора Ласлоне
  • Селецки Эдит
  • Фюлёп Агнеш
RU2549437C2
(S)-(-)-АМЛОДИПИНА КАМЗИЛАТ ИЛИ ЕГО ГИДРАТ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ИХ 2007
  • Ли Дзаехеон
  • Ли Моон Суб
  • Янг Веон Ки
  • Йоо Дзаехо
  • Ли Дзае-Чул
  • Чои Чанг-Дзу
  • Ким Хан Кионг
  • Чанг Янг-Кил
  • Ли Гвансун
RU2403241C1
Способ получения производных 1,4-дигидропиридина или их кислотно-аддитивных солей 1983
  • Симон Фразер Кемпбелл
  • Питер Эдвард Кросс
  • Джон Кендрик Стаббз
SU1238730A3

Реферат патента 2000 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ЭТИЛ-5-МЕТИЛ(±)2[2-АМИНОЭТОКСИ)-МЕТИЛ]-4-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1,4-ДИГИДРО- 6-МЕТИЛ-3,5-ПИРИДИНДИКАРБОКСИЛАТ МОНОБЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА

Изобретение относится к области химии гетероциклических соединений амино к новому способу получения 3-этил-5-метил(±)2[(2-аминоэтокси)-метил] -4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат монобензолсульфата. Задачей изобретения является повышение выхода целевого продукта, пригодного для использования в технологии лекарственных форм, при одновременном упрощении способа. Для осуществления способа 3-этил-5-метил(+)2-[2-N-трифенилметиламино)-этоксиметил] -4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат смешивают с раствором хлороводорода в диоксане, перемешивают, добавляют раствор бензолсульфоксилоты в ацетоне, повторно перемешивают, добавляют воду, охлаждают и выдерживают в течение 8-12 ч при температуре 6-8°С. 3 з.п.ф-лы.

Формула изобретения RU 2 146 672 C1

1. Способ получения 3-этил-5-метил(±)2[(2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат монобензолсульфоната путем смешения 3-этил-5-метил(±)2-[2(N-трифенилметиламино)-этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилата с бензолсульфокислотой с последующим отделением и очисткой целевого продукта, отличающийся тем, что 3-этил-5-метил(±)2-[2-(N-трифенилметиламино)-этоксиметил] -4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат смешивают с раствором хлороводорода в диоксане, перемешивают, добавляют раствор бензолсульфокислоты в ацетоне, повторно перемешивают, добавляют воду, охлаждают и выдерживают в течение 8 - 12 ч при температуре 6 - 8oC. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что охлаждение проводят со скоростью 2 - 3oC в час. 3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что перемешивание проводят при температуре 20 - 24oC в течение 0,5 - 3,0 ч. 4. Способ по пп.1 - 3, отличающийся тем, что отделение целевого продукта проводят фильтрованием, а очистку осуществляют промывкой ацетоном на фильтре с последующей сушкой в вакууме при температуре 37 - 42oC в течение 9 - 12 ч.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2000 года RU2146672C1

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ЭТИЛ-5-МЕТИЛ (*01+)2[(2-АМИНОЭТОКСИ)-МЕТИЛ]-4-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1,4-ДИГИДРО-6-МЕТИЛ-3,5-ПИРИДИНДИКАРБОКСИЛАТМОНОБЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА И ПРОМЕЖУТОЧНОЕ ДЛЯ НЕГО 1993
  • Борут Фурлан[Si]
  • Антон Чопар[Si]
  • Аленка Йериха[Si]
RU2105759C1
Способ получения бензолсульфонатной соли 3-этил-5-метилового эфира 2- (2-аминоэтоксиметил )-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты 1987
  • Эдвард Дэвисон
  • Джеймс Инграм Веллс
SU1498388A3
Самовсасывающий центробежный насос 1950
  • Купряшин Н.Н.
  • Устинов А.С.
SU89167A1

RU 2 146 672 C1

Авторы

Титов М.И.(Ru)

Попов Д.А.(Ru)

Даты

2000-03-20Публикация

1999-10-13Подача