Способ получения производных 1,4-дигидропиридина или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1986 года по МПК C07D211/36 A61K31/4422 A61P9/10 A61P9/12 

3. Способ по п.2, о т л и ч а ю- щ и и с я тем, что X - NR (бензил) и удаление бензилыюй группы осуществляют путем гидрирования.

4.Способ по п.-, отличающийся тем, что X - группа NRj- COOCHj CCl, и группу (СООСН2СС15) удаляют ноздействием цинка и муравьиной или уксусной кислоты.

5.Способ поп.1,отличаю- щ и и с я тем, что Х-фталимидо и - фталоильную группу удаляют воздействием метиламина, гидразингидрата или гидрата окиси калия, а затем соляной или серной кислоты.

1.Способ получения производных 1,4--дигидропиридина общей формулы(Т) н RI H COOcJXjpCOOCiHs НзСД Л-СН2.0УМНК2 н где Y - группа - (СИ2)2 - или - (СНзСНСН,)-; R, - незамещенный фенил или замещенный 1-2 заместителями из числа галогена, С,-С -алкоксила или оксигруп- пы; Rj - водород, С -алкил, бензил, 2-(С,-С -алкокси)этил или группа -СН2СОК,,где R -оксигруппа, С,-С.- алкоксил или группа - N R.-R, где R 4 и Rg - независимо друг от друга водород или С -С -алкил, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что в производном 1,4-дигидропиридина общей формулы (II) Н RI H COOC-fXjpCOOCT s НзСЛ -сН2.0УХ где Y и R, имеют }псазанные значения; X - защищенная первичная или вторичная аминогруппа, где вторичная группа имеет - N HR, где R имеет указанные значения за исключением водорода, удаляют защитную группу с последующим вьщелением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли ипи алкилированием соединения формулы (I), где Rj - водород, соединением Hal (С,- С4-ал-; кил) где Hal - хлор ипи бром, дпя получения соединения формулы (I), где R - СНдСОО (С -С -алкил), или гидролизом соединения формулы .(1), где RJ- (С -С -алкил), для получения соединения формулы (I), где R , или аминированием соединения формулы (I), где RJ- . (С -С -алкил), для получения соеди- неиия формулы (I), где R« - группа - N R4 Rf где R и Ry имеют указанные значения, с последующие выделением целевого продукта в виде основания или соли. 2. Способ по п.1, о т л а ю щ и и с я тем, что X - NR (бензил), где R имеет указанные значения, или X - группа формулы СО сн

Изобретение относится к способу получения новых производных I,А-ди- гидропиридина, обладающих фармакологической активностью и которые могут найти применение в профилактике и ле- чении инфаркта миокарда и гипертонии.

Цель изобретения - способ полу- чения производных 1,4-дигидропири- дина или их кислотно-аддитивных со- лей, которые обладают .активностью при профилактике и лечении инфаркта миокарда и гипертонии.

Нижеследующие примеры иллюстрируют синтез соединений и их фармако- логическую активность.

Пример I. Получение щавелевокислой соли 4-(2-хлорфенил)-2-(2- метиламино)этоксиметил1-3-этоксикар- бонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4- дигидропиридина.

Раствор щавелевокислой соли (Н-бензил-Н-метиламино)-этоксиметил1- 4- (2-хлорфенил) -3-этоксикарбонил-5- метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидро- пиридина (4,3 г) в метаноле (220 мл) добавляют к суспензии 10 вес.% палладия на активированном угле (0,4 г) предварительно гидрированного в метаноле (50 мл). Перемешивание под дав- лением 3,5 кг/см водорода (50 фунтов кв. дюйм) при комнатной температуре в течение ночи приводит к полному удалению бензильной группы. После удаления катализатора фильтрованием

упаривают метанол и кристаллизуют остаток из небольшого количества метанола, получают указанное соединение (2,4 г) , т.пл. 21l c.

с

to

(5

0

5 Q

5

Вычислено,%: С 53,85; Н 5,70; N 5,46.

C2,Hj7ClN20yC n 04

Найдено,%: С 53,99; Н 5,76; N 5,60.

Свободное основание имеет т.пл. 88-90°С (из эфира).

Примеры 2-10 (см.табл.1). Следующие соединения получают способом, описанным в примере 1. Соединения получают исходя из оксалата соответствующего N-замещенного дигидропиридина путем гидрирования в присутствии палладия. Гидрирование К,Н-дибензильного исходного материала в примере 8 приводит к получению монобензильного продукта, который, в свою очередь, применяют в качестве исходного продукта в примере 9.

Пример 11 . Метил-К-{2- 4- (2,3-дихлорфенил)-3-этоксикарбонил- 5-метоксикарбонил-6-меТил-1,4-дигид- ропирид-2-Ш1 метоксизтил амино ацетат.

Раствор метилбромацетата (1,53 г) в ацетонитриле (20 мл) добавляют каплями в течение 30 мин к смеси 2-(2- аминозтокси метил 1-4-(2,3-дихлорфе- нил)-3-этоксикарбонш1-5-метоксикар- бонил-6-метил-1,4-дигидропиридина (5,01 г) и карбоната калия (2,76 г) в ацетонитриле (60 мл) при перемешивании с обратным холодильником. Затем смесь кипятят с обратным холодильником еще 3ч, фильтруют и упаривают. Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (инофирма Мерк, торговое наименование Кизельгель 60Н, 40 г). Для элюирования с адсорбента применяют дихлорметан с 0-3% метанола. Нужные фракции объединяют и упаривают, полу .чают указанное соединение (2,10 г), т.пл. 96-98°С.

Найдено,%: С 53,25; Н 5,49; N 5,48.

C HzgCl Nz T

Вычислено,%: С 53,60; Н 5,48; N 5,44.

Примеры 12 и 13 (см.табл. Следующие соединения получают по при меру 11 с использованием соответст- вуюищх исходных материалов.

П р и м е р 14. 2-((2-Хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метокси- карбонил-6-метил-1,4-дигидропирид-2- ил метоксиЯ э-тиламино) ацетамид.

Этил-Н-((2-хлорфенил)-3- этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6- метил-1 ,4-дигидропирид-2-ил метокси этил)аминоацетат (2,50 г) смешивают с этанолом (40 мл) и 0,880 н. водным раствором аммиака (30 мл) и перемешивают при комнатной температуре 4 дня, затем упаривают. Остаток распределяют между этилацетатом и водой органический слой промывают водой, сушат сульфатом магния и упаривают. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (Мерк, Кизельгель бОН, 30 г) и элюируют с адсорбента ди- хлорметаном в смеси с 0-5% метанола. Надлежащие фракции объединяют и упаривают. Остаток растирают с этил- ацетатом, полученное твердое вещество собирают, промывают этилацетатом и высушивают, получают названное соединение (1,23 г), т.пл. 126-129 С

Найдено,%: С 56,78; Н 6,06; . N 8,68.

C2jH28ClN,06

Вычислено,%: С 56,71; Н 6,06; N 9,02.

Пример 15 (см.табл.3).Следующее соединение по способу, описанному в примере 14, с ис- пользованием соответствующего дигид- ропиридина и метиламина, ,

П р и м е р 16. М-((2-хлор- фенил)-3-этоксикарбонш1-5-метокси- карбонил-б-метил-J ,4-дигидро11ирид- 2-ил метокси1этШ1)аминоуксусиая кислота.

5

10

15

.

25

5

30

0

5

Раствор метил-N-(2-(4-(2-хлор- фенил)- 3- этокспкарбонил-5-метоксикар- бонил-6-мётип-1 ,4-дигидропирид-2-ил | метоксиЯэтил аминоацетата (2,40 г) в диоксане (80 мл) обрабатывают I н, водным раствором гидрата окиси натрия (10 Mrt), и смесь перемешивают при комнатной температуре 2ч, затем упаривают. Остаток очищают ионнооб- менной хроматографией (Bio-Rad, AG 50W - Х8 200-400 меш, катионная форма, 40 г) элюируя с адсорбента сначала диоксаном, затем 2%-ным раствором пиридина в воде. Надлежащие фракции объединяют и упаривают, получают указанное соединение в форме полугидрата ( г), т.пл. 140- 50 С (с разложением). .

Найдено,%: С 55,52; Н 5,95; N 5,92.

27 27 207 /2 HjO Вычислено,%: С 55,52; Н 5,93; N 5,89.

ft р и м е р 17. Получение 2-(2- аминоэтокси)метил -4-(2-хлорфенил)- 3-этоксикарбонил-5-метаксикар,бонил- 6-метил-1,4-дигидропиридин малеат.

Способ А {с применением раствора метиламина в этаноле).

4- (2-Хлорфенил)-3-этоксикарбонил- -5-метоксикарбонил-6-метил-2-(2-фта- ламидоэтокси)метил-1,4-дигидропири- дин (80 г) перемешивают в 33%-ном растворе метиламина в этаноле (1067 мл) при комнатной температуре 3ч. Затем упаривают растворитель, остаток суспендируют в декагурате (технический этиловый спирт) (300 мл) ,. после чего фильтруют. К фильтрату добавляют малеиновую кислоту (17,4.г) и после перемешивания получают осадок. Его собирают фильтрованием и промывают денатуратом. Твердое вещество кристаллизуют из указанного денатурата (430 мл) и высушивают при 55 с, получают указанное соединение (38,4 г) в виде белого твердого вещества. По данным спектроскопии это вещество тождественно продуктам, полученным в примерах 9 и 12.

Способ Б (применение гидразин гидрата).

4-(2-Хлорфенил)-3-этоксикарбонил- 5-метоксикарбонил-6-метил -2-(2-фта- лимидоэтокси)метил-1,4-дигидропири- дин (383 г) перемешивают в этаноле, содержащем гидразин гидрат (106,7 г), при кипячении с обратным холодильНИКОМ. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат упаривают, остаток растворяют в метилен хлориде (2000 мл), и раствор промы- вают водой (2000 мл). Органический раствор упаривают, и оставшееся мае- ло растворяют в денатурате (1120 мл) К этому раствору добавляют малеино- вую кислоту (82,5 г), образующийся осадок собирают, промывают техническим этиловым спиртом и высушивают при 55 С, получают названное соеди нение (304 г) в виде твердого бело го вещества, строение которого под- тверждено спектроскопически.

Способ В (применение гидрата окиси калия с последующей обработкой хлористоводородной кислотой).

4-(2-Хлорфенил)-3-этоксикарбонил- 5-метоксикарбонил-б-метил-2-(2-фтали мидоэтокси)метил-},4-дигидропиридин (15 г) растворяют в смеси -тетрагид- рофурана (150 мл) и воды (150 мл), содержащей гидрат окиси калия (3,13г После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч добавляют 2 н. хлористоводородную кислоту (100 мл) и получеинзад взвесь кипятят с обратным холодильником 2,5 ч. Раствор экстрагируют дважды метиленхлори- дом (2x100 мп), объединенные экстракты высушивают сульфатом магния и упаривают. Оставшееся масло растворяют в техническом этаноле. Добавляют ма- леиновую кислоту (3,24 г), полученный осадок собирают, промывают техническим этиловым спиртом и высушивают при 55 С, получают названное в заголовке соединение (10,2 г) в виде се- рого твердого вещества, строение которого подтверждено спектроскопически.

Пример 18. Получение 4-(2- хлорфенил)(Н-метиламино)этоксиметил -З-этоксикарбонил-5-метокси-карбонил-6-метил-1,4-дигидропиридин- малеата.

Смесь (Ы-бензил-К-метилами- но)этоксиметил -4- 2-хлорфенил1-3- этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6- метил-1,4-дигидропиридина (4,8 г) и 2,2,2-трихлорэтилхлорфомиата (2,7 г) кипятят в толуоле с обратным холодильником 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь перемешивают с 1 н. хлористоводородной кислотой (50 мл) и экстрагируют эфиром.

Экстракты упаривают. Полученное неочищенное масло (6,9 г) содержит соответствующее производное 2- 2- (N-2,2,2-трйхлорэтоксикарбонш1- N-метиламино) этоксиметила.

Упомянутое масло (3,0 г) растворяют в диметилформамиде (10,5 мл) и муравьиной кислоте (0,5 г), затем добавляют цинк (0,7 г).

Смесь нагревают до комнатной температуры и выдерживают при этой температуре 3 дня. Затем реакционную смесь декантируют, выJШвaют в воду (i 00 мл) и подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой до . Водный раствор промьгеают н-гексаном (50 мл), затем добавляют 0,88 н. раствор аммиака, что дает осадок. Его собирают и высушивают, затем растворяют в этилацетате. Добавляют малеиновзгю кислоту (0,34 г), затем простой эфир. После растирания собирают твердое вещество и высушивают, что дает твердое вещество, соответствие которого продукту по примеру 1 установлено по данным ЯМР и инфракрасной спектроскопии.

Пример 19. Получение 4-(2- хлорфенил)(К-метиламино)этокси метил 1-3-этоксикарбонил-5-метокси- карбонил-6-метил-1., 4-дигидропиридин малеата.

Смесь 4- 2-хлорфенил -2- 2-( диметиламино)этоксиметил -3-этокси- карбонш1-5-метоксикарбонил-6-метил- 1,4-дигидропиридина .(,6 г) и 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата(98,7 г) перемещивают в толуоле при кипячении с обратным холодильником 20 ч, Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры н добавляют н. хлористоводородную кислоту (1147 мл) Смесь экстрагируют дважды простым эфиром (2x1147 мл), экстракты объединяют и упаривают, что дает неочищенное масло (201,6 г), содержащее соответствующее производное (N- 2,2,2-трихЛорэтокси карбонил-11-метил- амино) этоксиметила.

Масло (196 г) растворяют в диметилформамиде (686 мл) и муравьиной кислоте (35,5 г), и смесь охлаждают до . Цинк (50,5 г) добавляют порциями в течение 20 мин и перемещивают смесь при комнатной температуре 90 ч. Реакционную смесь декантируют, добавляют к воде (1500 мл), затем

рН доводят до рН-1 концентрированной соляной кислотой. Водный раствор про- мывают н-гексаном (500 мл) и остающуюся водную фазу доводят до рН , 10 0,88 и. раствором аммиака. Полученную смесь декантируют, собирают твердое вещество и высушивают, что дает неочищенный продукт (138 г). Это твердое вещество растворяют в го- рячем этилацетате, содержащем мале- HHOBjr кислоту (37,1 г), и после охлаждения получают соединение (82,3 г) в виде белого твердого вещества. Тождественность этого вещества с продук- том по примеру 18 установлена по спектроскопическим данным.

Аналогично получены следующие соединения:

2-(2-аминоэтокси)метил -4-(2- хлорфенил)-З-этоксикарбонил-5-меток- сикарбонил-6.-метил-1 ,4-дигидропири- дин малеат, т.пл. 169°С;

2,-(2-аминоэтокси)метил -4-(2- хлорфенил)-З-этоксикарбонил-5-меток- сикарбонил-6-метил-i,4-дигидропири- дин малеат, т.пл. 169-170°С;

2-|(2-аминоэтокси)метил -4-(2,3- дихлорфеншт)-3-этоксикарбонил-5-ме- токсикарбонил-6-метокси-1,4-дигидро- пиридин полуфумарат полумапеат, т.пл. 17 73°С;

2- (2-аминоэтокси) метил -4-фенил- З-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил- 6-мeт л-l ,4-дигидро пиридин фумарат полугидрат, т.пл, 158-1.68 С;

2-f(2-aминoэтoкcи)мeтил -4-(2- фтopфeншI)-3-этoкcикapбoнил-5-мeтoк- cикapбoнил-6-мeтюl- 1,4-дигидропири- дин фумарат, т.пл. 152 С.

2-(2-аминопроп-1-оксиметил)-4-(2- хлорфенил)-З-этоксикарбонил-5-меток- сикарбонш1-6-метил-1,4-дигидропири- дин полуфумарат полугидрат, т.пп,180183 С.

Следующие примеры иллюстрируют получение некоторых исходных материалов.

Пример. Получение этил-4- 2-(N-бeнзил-N-мeтилaминo этокси аце- тоацетата.

Гидрид натрия (80 %-ный в масле, 8 г) ,перемешивают в сухом тетрагид- рофуране (ТГФ)(100 мл) в атмосфере азота, затем/медленно добавляют 2- 55 (Ы-бензил-Ы-метиламино)этанол (17 г). Теплую смесь перемешивают 1 ч, затем оставляют на водяной бане при

, jo 5.

20

5

п

.

5

0

5

комиатчой температуре (20°С), причем раствор этил-4-хлорацетоацетата (16,5 г) в сухом ТГФ (100 мл) добавляют по каплям в течение 3,5 ч. Смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре в атмосфере азота, затем охлаждают путем добавления небольшого количества этанола и выливают на лед (100 г) и концентрированную соляную кислоту (30 мл). ТГФ удаляют выпариванием, и остаток промывают петролейным (т.кип.60- ) для удаления минерального масла. Остаток подщелачивают твердым карбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом (200 мл и 100 мл). Объединенные экстракты .высушивают карбонатом натрия, фильтруют и упаривают получают названное в заголовке соединение в виде масла (30 г),достаточно чистое для дальнейшего применения.

Спектр ЯМР в СВСЦ , S значения: 7,27 (5Н, S); 4,12 (2Н, q)} 4,06 (2Н, S); 3,45-3,70 (6Н, т); 2,61 (2Н, t); 2,25(ЗН, S); 1,23 (ЗН, t).

Следующие ацетоацетаты получают подобно указанному выше способу исходя из соответствук)щего и-замещен- ного 2-аминоэтанола и этил-4-хлор- I ацетата.

КгКСН2СН20СН2СОСН2С02С2Н5 , CH2Ph

а

где R2, -СН2.РЬ ИЛИ-СН СН ОСН,

Приме {) 2. Получение щавелевокислой сопи (Н-бензип-Ы-метил- амино) этоксиметил -4-(2-хлорфенил)- З-этоксикарбонил- -метоксикарбонип- 6-метил-1,4-дигидропиридина.

А. Этил-4- 2-(Ы-бензил-Н-метил- амино)этокси ацетоацетат (25 г), 2-хлорбензальдегид (П г) метил-3- аминокротоиат (9,1 г) и уксусную кислоту (5 мл) в этаноле (100 мл; смешивают и кипятят с обратным холодильником 3,5 ч. Затем охлажден- иую реакционную смесь з аривают досуха и остаток распределяют между 2 н. соляной кислотой (200 мл) и мети- ленхлоридом (300 мл). Раствор в ме- тиленхлориде промьшают на сыщенным раствором карбоната (200 мл), высушивают сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха. Остаток в простом эфире растирают с избытком щавелевой кислоты, растворенной в протом эфире. Полученный осадок перек- ристаллизовывают из метанола, получают указанное в заголовке соединение (6,5 г) в виде твердого белого вещества, т.пл. 181 С.

Найдено,%: С 59,42; Н 5,85; N 4,39.

C.jgH,,Cl Ыг05 СгН,,04

Вычислено,7о:с 59,75; Н 5,85; .N4,65.

Б. Этил-4- 2-(N-бeнзил-H-мeтил- aминo)этoкcи aцeтoaцeтaт (141 г) и ацетат аммония (37,3 г) в этаноле (280 мп) осторожно нагревают с обратным холодильником 20 мин. Добавляют метил-2-(2-хлорбензш1дцин)аце- тоацетат (115 г) и продолжают кипячение с обратным холодильником 4ч. Охлажденную реакционную смесь упаривают досуха, повторно растворяют в толуоле (200 мл) и экстрагируют 2 Н. соляной кислотой (2x150 мл). Масло и водную фазу экстрагируют ме тиленхлоридом (400 мл и 200 мл).Объдиненные экстракты промывают избытком насыщенного раствора карбоната натрия и высушивают карбонатом нат - рия. Метиленхлорид удаляют упариванием и остаток в толуоле совместно с 20% петролейного эфира фильтруют под давлением через колонку с двуокисью кремния (Мерк, Кизель - гель бон, 00 г), отмывают с адсорбента толуолом в смеси с 20% петролейного эфира (500 мл) и затем толуолом (1 л). Объединенные растворы упаривают досуха, получают неочищенное соединение в виде основания- масло (177 г), достаточно чистое по данным тонкослойной хроматографии для применения в последующей стадии гидрирования.

Последующие исходные материалы также получают по способу В, указанному вьше, исходя из соответствующи N-замещенных ацетоацетатов и ацетат аммония.

НзСО

С1

-N CH OCH2CH2N R

НШ2РЬ

где R -CHjPh или

П р и м е р 3. Получение зтил 4- 2-(фталимидо)этокси ацетоацетата,

Гидрид натрия (57 вес.%-ный в мас- 5 ле, 66,1 г) перемешивают в сухом тет- рагидрофуране (500 мл) в атмосфере азота при -10. С и добавляют Ы-(2-ок- сиэтил фталамид 150 г . К этой взвеси добавляют при -10 С раствор этил- 10 4-х.порацетоацетата (li29,3 г) в сухом тетрагидрофуране в течение 1 ч. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивание продолжают 18 ч. Эту смесь вьшивают t5 в Н. соляную кислоту (800 мл) и добавляют этилацетат (750, мп). Водный слой промывают этилацетатом (300 мп) и органические растворы объединяют. После промывания водой (300 мп) этил- 0 ацетат упаривают, получают указанное в заголовке соединение в виде масла (243 г)) достаточно чистого для дальнейшего использования.

ЯМР-спектр в CDClj, 6 7,80 (4H,m);

5 4,15 (2Н, S); 4,1О (2Н, q); 3,92 (2Н, t); 3,78 (2Н, t); 3,49 (2Н, S); 1,22 (ЗН, t).

Пример 4. А. Получение 4-(2 хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-меток0 сикарбонил-6-мётил-2-(2-фталимидо- этокси)метил-1,4-дигидропиридина, из 2- (2-аминоэтокси)метил -4-(2-хлор- фенил)-3-этоксикарбонил-5-метокси- карбонил-6-метил-1,4-дигидропиридина

52-(2-Аминоэтокси)метил -4-(2хлорфенил)-3 этоксикарбонил-5-меток- сикарбонил-6-метил-1,4-дигидропири- дин (2,0 г) и фталевый ангидрид (0,73 г) перемешивают в уксусной кис0 лоте (20 мл) при кипячении с обратным холодильником ч. После охлаждения нерастворившийся материал собирают и перемешивают в метаноле (10 мл). Фильтрование дает указанное

в заголовке соединение (1,0 г) в виде белого твердого вещества, т.шт. 146-147 С.

Найдено,%: С 62,18; Н 5,02; N 5,20.

Вычислено,%: С 62,39; Н 5,03; N 5,20.

Б. Получение указанного соединения из этил-4- 2-(фталимидо)этокси7- ацетоацетата.

Этил (фталимидо)этокси ацето- ацетат (200 г) растворяют в изопро- паноле (100 мл), и к раствору добавH C- T - CH OCH CH -NHR

12-CH COjCHjCH,

13-CHjCO-jCH

78-80

Масло

Пр(одолжение табл.1

6,30 6,31

(CDClg)

5,65 5,66)

7,72 (IH, значения, широкий);

Теоретические значения в скобках.

Редактор А.Долинич

Составитель А.Орлов

Техред И.Верес Корректор А. Зимокосов

Заказ 3311/61 Тираж 379 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная, 4

-Продолжение та бл.2

6,96-7,51 (4Н, тп); 5,43 (1Н, S); 4,78 (2Н, S); 4,10 (2Н, q); 3,78 (ЗН, S); 3,63 (ЗН, S)i 3,3-3,7 (6Н, т); 2,38 (ЗН, S); 1,20 (ЗН, t);

ТаблицаЗ