СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА АМЛОДИПИНА Российский патент 2004 года по МПК C07D211/90 A61K31/4422 A61P9/10 A61P9/12 

Изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, в частности к способу получения бензолсульфоната амлодипина (бензолсульфоната 3-этил-5-метилового эфира 2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты).

Бензолсульфонат амлодипина является потенциальным блокировщиком кальциевого канала и представляет собой ценный антиишимический и антигипертонический агент.

Существует постоянная необходимость получения бензолсульфоната амлодипина простым и легко осуществимым способом, который позволяет получить желаемое вещество с высоким выходом и высокой степенью чистоты.

Известны различные способы получения бензолсульфоната амлодипина.

В ЕР 0244944 описан способ получения бензолсульфоната амлодипина путем взаимодействия амлодипина в виде его основания с бензолсульфокислотой или бензолсульфонатом аммония в инертном растворителе, таком как технический метанол, при 5^oС.

В патенте RU 2105759 описан способ получения 3-этил-5-метил (±)2[(2-аминоэтокси)-метил] -4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилатмонобензосульфоната (амлодипин-бензолсульфоната) путем взаимодействия 3-этил-5-метил (±) 2-[2-(N-трифенилметиламино)-этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилата с бензолсульфокислотой в метанольной или водно-метанольной среде при температуре от 20^oС до температуры кипения с последующим отделением и очисткой продукта.

Из патента RU 2173685, 20.09.2001 известен также способ получения бензолсульфоната амлодипина (3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата), включающий введение 2-[2-(N-тритиламино)-этоксиметил] -4-(2-хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропиридина в предварительно полученный при добавлении бензолсульфоновой кислоты к метанолу раствор, нагретый до 60-65^oС, выдержанный в течение 15-30 мин и охлажденный до 45-50^oС, последующее нагревание образующейся смеси с обратным холодильником до 60-65^oС в течение 4-5 час, охлаждение до (-5) - (-10)^oС и выдерживание в течение 10-12 час, фильтрацию образующейся реакционной смеси, отгонку растворителя в вакууме при 65-70^oС, охлаждение смеси до 35-40^oС, добавление изопропилового спирта, нагревание до 80-85^oС, добавление деминерализованной воды, фильтрование, добавление петролейного эфира, охлаждение до 0-5^oС, выдерживание в течение 1-1,5 час, центрифугирование и промывку изопропиловым спиртом.

Полученный сырой продукт может быть прокручен, просушен, измельчен и просеян.

Недостатком указанных способов является получение конечного продукта с относительно невысоким выходом и недостаточной степенью чистоты.

Целью настоящего изобретения является получение бензолсульфоната амлодипина простым и легко осуществимым способом, позволяющим получить конечный продукт с высоким выходом и высокой степенью чистоты, что делает возможным использовать его для приготовления лекарственных форм.

Последнее обстоятельство является особенно важным, т.к. наличие примесей в лекарственной форме приводит к нежелательным побочным эффектам.

Указанная цель достигается заявленным способом получения бензолсульфоната амлодипина, заключающимся во введении раствора бензолсульфоновой кислоты в воде к предварительно суспендированному в воде 3-этил-5-метиловому эфиру 2-[(2-аминоэтокси)-метил] -4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, последующей выдержки в течение 8-10 часов при температуре от 30 до 50^oС, предпочтительно при 35^oС, отделении полученного бензолсульфоната (безилата) амлодипина, сушки и дальнейшей очистки полученного продукта путем растворения его в метаноле, нагревания полученной суспензии до 45-50^oС, добавления угольного порошка и выдержки при перемешивании, фильтрования под вакуумом с последующим удалением метанола и добавления этилацетата, нагревания полученной смеси до 55-60^oС, выдержки при этой температуре в течение 1,5 часов, охлаждения до 18-20^oС, выдержки в течение 1 часа, фильтрования под вакуумом и промывки этилацетатом с последующей сушкой полученного продукта.

Отличие заявленного способа от известных заключается в использовании в качестве растворителя воды и проведении реакции в гетерогенных условиях, а также в определенных режимах очистки.

Использование в качестве растворителя воды, имеющей более высокую полярность, чем метанол или водный раствор метанола, позволяет минимизировать количество полярных примесей в продукте, поскольку они остаются в маточном растворе.

Определенные условия очистки целевого продукта обеспечивают удаление менее полярных и умеренно полярных примесей, что позволяет получить более чистый продукт.

Способ по изобретению заключается в следующем.

Тонко измельченный порошок основания амлодипина суспендируют в очищенной воде и выдерживают при перемешивании при комнатной 'или слегка повышенной температуре. В другом сосуде растворяют бензолсульфоновую кислоту в очищенной воде. Раствор бензолсульфоновой кислоты медленно добавляют в сосуд, содержащий суспензию основания амлодипина в очищенной воде. Смесь выдерживают при перемешивании в течение 8-10 часов. В течение этого периода температуру поддерживают от 30 до 50^oС, предпочтительно 35^oС. рН реакционной смеси поддерживают слегка кислым. Конечную смесь охлаждают до 25^oС и фильтруют на вакуумной воронке. Полученную массу промывают очищенной, охлажденной водой до тех пор, пока промывные воды не будут слегка кислыми (рН 5,5-6,0). Полученную массу затем высушивают в печи при температуре от 60 до 70^oС в воздушном потоке. Высушивание продолжают в течение нескольких часов до достижения влажности менее 2%.

Высушенный бензолсульфонат амлодипина растворяют в метаноле при перемешивании. Суспензию нагревают до 45-50^oС до получения практически прозрачного раствора. К этому раствору добавляют для обесцвечивания угольный порошок и выдерживают при указанной температуре при перемешивании. Затем суспензию фильтруют под вакуумом, используя фильтр с параметрами, подходящими для удаления частиц угля и других нерастворенных частиц. Фильтрат визуально прозрачен и имеет слегка желтоватый цвет. Этот раствор подвергают дистилляции под мягким вакуумом для быстрого удаления метанола. После полного удаления растворителя к полученной массе добавляют этилацетат. Массу нагревают до 55-60^oС и выдерживают при перемешивании в течение 1,5 часов. Затем смесь охлаждают на ледяной бане при перемешивании до 18-20^oС и выдерживают при перемешивании 1 час. Далее продукт фильтруют под вакуумом и твердый остаток промывают холодным (10-15^oС) этилацетатом. Полученный таким образом продукт высушивают в сушильной печи при 45-50^oС до практически полного удаления растворителей (менее 0,5%). Наблюдаемая хроматографическая чистота полученного продукта составляет 99,5-99,8%.

Изобретение иллюстрируется следующим примером.

Пример.

50 г тонко измельченного порошка основания амлодипина (3-этил-5-метилового эфира 2-[(2-аминоэтокси)метил] -4-(2-хлор-фенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридинкарбоновой кислоты) суспендируют в 290 мл очищенной воды и выдерживают при перемешивании при комнатной температуре или слегка повышенной до 35-45^oС температуре. В другом сосуде растворяют 38 г бензолсульфоновой кислоты в 40 мл очищенной воды. Раствор бензолсульфоновой кислоты медленно добавляют в сосуд, содержащий суспензию основания амлодипина в очищенной воде. Смесь выдерживают при перемешивании в течение 8-10 часов. В течение этого периода температуру поддерживают около 35^oС. рН реакционной смеси поддерживают слегка кислым. Полученную смесь охлаждают до 25^oС и фильтруют на вакуумной воронке. Полученную массу промывают очищенной, охлажденной водой до тех пор, пока промывные воды не будут слегка кислыми (рН 5,5-6,0). Далее массу высушивают в печи при температуре от 60 до 70^oС в воздушном потоке. Высушивание продолжают в течение нескольких часов до достижения влажности менее 2%.

Получают 66,5 г бензолсульфоната амлодипина (бензолсульфонатной соли 3-этил-5-метилового эфира 2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридинкарбоновой кислоты) с температурой плавления 189-197^oС.

Далее 40 г бензолсульфоната амлодипина растворяют в 260 мл метанола при перемешивании. Суспензию нагревают до 45-50^oС до получения практически прозрачного раствора. К этому раствору добавляют для обесцвечивания 1,2-1,5 г угольного порошка нейтрального типа и выдерживают при 45-50^oС при перемешивании. Затем суспензию фильтруют под вакуумом, используя фильтр с параметрами, подходящими для удаления частиц угля и других нерастворенных частиц. Фильтрат визуально прозрачен и имеет слегка желтоватый цвет. Этот раствор подвергают дистилляции под мягким вакуумом для полного удаления метанола. После полного удаления растворителя добавляют 40 мл этилацетата. Этилацетат удаляют дистилляцией под мягким вакуумом. Затем к полученной массе добавляют 180 мл этилацетата. Массу нагревают до 60^oС и выдерживают при перемешивании в течение 1,5 часов при 55-60^oС. Далее смесь охлаждают на ледяной бане при перемешивании до 18-20^oС и выдерживают при этой температуре, перемешивая 1 час. Полученный продукт фильтруют под вакуумом и твердый остаток промывают 30 мл холодного этилацетата (10-15^oС). Продукт далее высушивают в сушильной печи при 45-50^oС до практически полного удаления растворителей (менее 0,5%).

Получают 37,75 г бензолсульфоната амлодипина с температурой плавления 196-205^oС.

Чистоту продукта анализировали методом ВЭЖХ. Наблюдаемая чистота 99,5-99,8%.

Условия проведения ВЭЖХ.

Хроматографическая колонка: с ревертированной фазой, С 18 или эквивалентная.

Подвижная фаза: 0,05 М раствор триэтиламин ортофосфата:метанол:ацетонитрил (50:35:15 об/об).

Длина волны детектора: 238 нм.

ИК-спектры полученного продукта сравнивали с ИК-спектрами рабочего стандартного образца бензолсульфоната амлодипина (производство Cadila Healthcare, India, серии 017).

Полученные спектры представлены в таблице.

Изобретение относится к улучшенному способу получения бензолсульфоната амлодипина, который также известен как безилат амлодипина и имеет полное химическое название-бензолсульфонат 3-этил-5-метилового эфира 2-[(2-аминоэтокси)метил] -4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, который является ценным антиишемическим и антигипертоническим соединением. Способ включает введение раствора бензолсульфоновой кислоты в воде к предварительно суспендированному в воде 3-этил-5-метиловому эфиру 2-[(2-аминоэтокси)-метил] -4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, последующую выдержку в течение 8-10 ч при температуре от 30 до 50^oС, предпочтительно при 35^oС, отделение полученного бензолсульфоната амлодипина, сушку и дальнейшую очистку полученного продукта путем растворения его в метаноле, нагревания полученной суспензии до 45-50^oС, добавления угольного порошка и выдержки при перемешивании, фильтрования под вакуумом с последующим удалением метанола и добавления этилацетата, нагревания полученной смеси до 55-60^oС, выдержки при этой температуре в течение 1,5 ч, охлаждения до 18-20^oС, выдержки в течение 1 ч, фильтрования под вакуумом и промывки этилацетатом с последующей сушкой полученного продукта. Получают бензолсульфонат амлодипина с чистотой 99,5-99,8%. Способ позволяет минимизировать количество полярных растворителей в продукте, что позволяет использовать безилат амлодипина для приготовления лекарственных форм без дополнительной очистки. 1 табл.

Способ получения бензолсульфоната амлодипина (бензолсульфоната 3-этил-5-метилового эфира 2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты), включающий введение раствора бензолсульфоновой кислоты в воде к предварительно суспендированному в воде 3-этил-5-метиловому эфиру 2-[(2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, последующую выдержку в течение 8-10 ч при температуре 30-50°С, отделение полученного бензолсульфоната амлодипина, сушку и дальнейшую очистку полученного продукта путем растворения его в метаноле, нагревания полученной суспензии до 45-50°С, добавления угольного порошка и выдержки при перемешивании, фильтрования под вакуумом с последующим удалением метанола и добавлением этилацетата, нагревания полученной смеси до 55-60°С, выдержки при этой температуре в течение 1,5 ч, охлаждения до 18-20°С, выдержки в течение 1 часа, фильтрования под вакуумом и промывки этилацетатом с последующей сушкой полученного продукта.