СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕЗИЛАТА АМЛОДИПИНА Российский патент 2001 года по МПК C07D211/90 

Описание патента на изобретение RU2173685C2

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения безилата амлодипина (3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4 -дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата), который обладает фармакологической активностью и может найти применение при профилактике и лечении гипертензии.

Известен способ получения производных 1,4-дигидропиридина (см. патент СССР N 1238730, 04.03.1983 г., М. кл. C 07 D 211/36; A 61 K 31/44), который заключается в том, что в производном 1,4-дигидропиридина общей формулы (1)

удаляют защитную группу. Возможно также алкилировать соответствующее производное соединением Hal CH2COO (C1-C4-алкил), где Hal - хлор или бром, или гидролизовать соответствующее производное или аминировать.

Однако данные способы получения производных 1,4-дигидропиридина трудоемки и дорогостоящи. Требуются дефицитные материалы для воспроизведения способа.

Известен способ получения бензолсульфонатной соли 3- этил-5-метилового эфира-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты (см. патент СССР 1498388, 03.04.1987, М.кл. C 07 D 211/90; А 61 К 31/454) из 3-этил-5-метилового эфира 2-(2-aминoэтoкcиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил- 1,4-дигидропиридин-3,5-карбоновой кислоты и раствора бензолсульфоновой кислоты или ее аммониевой соли в инертном растворителе, предпочтительно в этаноле, денатурированном метиловым спиртом.

Полученная безилатная соль амлодипина характеризуется хорошей растворимостью, устойчивостью, негигроскопичностью и хорошей прессуемостью, что делает ее пригодной для приготовления фармацевтических форм выпуска амлодипина. Однако данный способ получения также дорогостоящий.

Целью настоящего изобретения является разработка менее трудоемкого и менее дорогостоящего способа получения безилатной соли амлодипина при сохранении всех фармацевтических качеств, присущих данному веществу.

Поставленная цель достигается тем, что способ получения бензолсульфонатной соли 3-этил-5-метилового эфира-2-(2- аминоэтоксиметил)-4-(хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты заключается в том, что осуществляют взаимодействие основания с бензолсульфоновой кислотой в присутствии инертного растворителя. Согласно изобретению, 2[2-(N-тритиламино)-этоксиметил] -4-(2-хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропиридин подвергают взаимодействию с бензолсульфоновой кислотой в присутствии метанола.

При этом раствор бензолсульфоновой кислоты и метанола нагревают до 60-65oC, выдерживают в течение 15-30 мин, охлаждают до 45-50oC. Затем 2-[2-(N-тритиламино)этоксиметил] -4-(2-хлорфенил) -3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропиридин вводят в раствор при температуре 45-50oC, смесь нагревают с обратным холодильником до 60-65oC в течение 4-5 ч, охлаждают до -5. ..10oC и выдерживают в течение 10-12 ч. Реакционную смесь фильтруют через фильтр Натше. Растворитель отгоняют из фильтрата при помощи вакуума при 65-70oC. Смесь охлаждают до 35-40oC. К смеси добавляют изопропиловый спирт и нагревают до 80-85oC. Потом добавляют деминерализованную воду и раствор фильтруют. К фильтрату добавляют петролейный эфир, охлаждают до 0-5oC и выдерживают в течение 1-1,5 ч. Затем смесь пропускают через центрифугу и промывают изопропиловым спиртом. Далее сырой материал прокручивают, просушивают, измельчают и просеивают. В результате получают безилат амлодипина фармацевтической чистоты.

Таким образом, получение безилата амлодипина: 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата путем взаимодействия бензолсульфоновой кислоты с 2-[2-(N-тритиламино)этоксиметил] -4-(2-хлорфенил)- 3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропиридином в присутствии метанола позволяет удешевить стоимость полученного продукта, а следовательно и снизить стоимость лекарственной формы, что в свою очередь сделает данный медицинский препарат под названием "Стамло" более доступным для населения при сохранении всех фармакологических свойств безилатной соли амлодипина.

Пример конкретного выполнения:
Способ получения безилата амлодипина состоит из двух стадий.

1 стадия получения тритиламлодипина (основания) (см. схему I в конце описания).

К органическому слою, содержащему этил-4-[2-(N-тритиламиноэтокси)] ацетоацетат в количестве 1300 л, добавляют 52,5 кг ортохлорбензальдегида, 3,6 кг пиперидина и 2,5/2,4 кг/л уксусной кислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6-8 ч, удаляют воду из сепаратора и охлаждают до 30-35oC. К охлажденной смеси добавляют 300 л деминерализованной воды, перемешивают, отстаивают и отделяют органический слой. Затем смесь нагревают для перегонки и перегоняют при температуре ниже 100oC. Массу охлаждают до 30-35oC. К остатку добавляют 475/600 кг/л метанола и 70 кг метил-3-аминокротоната. Нагревают с обратным холодильником в течение 8-10 ч и перегоняют при температуре ниже 70oC при помощи вакуума. Массу охлаждают до 30-35oC. Затем добавляют 600 л бензола, 300 л деминерализованной воды, 7,20/6,25 кг/л соляной кислоты и перемешивают в течение 15-30 мин, оставляют на 5-10 мин и отделяют органический слой от водного слоя. При этом сначала к органическому слою добавляют 300 л деминерализованной воды, перемешивают 10-15 мин, отстаивают 10- 15 мин и отделяют нижний водный слой. Затем добавляют 300 л деминерализованной воды к органическому слою, перемешивают 10-15 мин, отстаивают 10-15 мин, отделяют нижний водный слой. Затем отгоняют бензол при температуре ниже 100oC при использовании вакуума. Охлаждают до 30-35oC. Остаток отгружают в контейнеры и используют на следующей стадии.

2 стадия получения непосредственно безилата амлодипина (см. схему II в конце описания).

В реактор загружают 240 мг метанола и добавляют 40 кг бензолсульфоновой кислоты. Затем нагревают с обратным холодильником до 60-65oC и выдерживают ее в течение 15-30 мин. После полного растворения содержимое реактора охлаждают до 45-50oC. Затем в реактор загружают 50 кг тритиламлодипинового основания (2-[2-(N-тритиламино)этоксиметил]-4-(2-хлорфенил) -3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропиридина при температуру 45-50oC в течение 15-30 мин. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником при 60-65oC в течение 4-5 ч, затем охлаждают до -5...10oC и поддерживают эту температуру в течение 10-12 ч. Полученную реакционную смесь фильтруют через фильтр Натше. Фильтрат загружают в реактор и нагревают для дистилляции/перегонки и отгоняют метанол при 65-70oC. Отгоняют растворитель в вакууме. Смесь охлаждают до 35-40oC, добавляют 250 л изопропилового спирта и нагревают до 80-85oC. Затем добавляют 6 л деминерализованной воды до полного растворения и раствор фильтруют.

К фильтрату добавляют 200 л петролейного эфира и охлаждают до 0-5oC и поддерживают температуру в течение 1-1,5 ч. Смесь пропускают через центрифугу и промывают охлажденным изопропиловым спиртом (50 л) и 4х50 л петролейного эфира. Сырой материал прокручивают в течение 1-1,5 ч и отгружают в HDPE контейнер. Затем сырой материал направляют на сушку в вакууме в течение 2-4 ч при циркуляции горячей воды и направляют образец на анализ для определения содержания воды. Затем материал охлаждают до 30-35oC и загружают в контейнер HDPE (DM-6DRY). Затем материал направляют на пульверизацию. После пульверизации материал направляют на просеивание. Полученный просеянный материал направляют на анализ. В результате получают безилат амлодипина фармацевтической чистоты. Выход полученного продукта 24,18 кг (55,58%). Стандартные пределы выхода: 52,0-57,0%.

Похожие патенты RU2173685C2

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА АМЛОДИПИНА 2002
  • Вияс Ашок
RU2221784C1
СТАБИЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ АМЛОДИПИНА БЕЗИЛАТ И АТЕНОЛОЛ 1998
  • Рао К. Б. Санкара
  • Рао М. С. Сарвесвара
  • Тагоре Г. В. Р.
  • Рамеш К. Х.
RU2188636C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОБЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА 3-ЭТИЛ-5-МЕТИЛОВОГО ЭФИРА 2-[(2-АМИНОЭТОКСИ)МЕТИЛ]-4-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1,4-ДИГИДРО-6-МЕТИЛ-3,5-ПИРИДИНДИ КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ 1999
  • Шрикханде Атул Анант
  • Доши Мадхукант Мансукхлал
  • Моди Шириш Бхагванлал
RU2142942C1
Способ получения бензолсульфонатной соли 3-этил-5-метилового эфира 2- (2-аминоэтоксиметил )-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты 1987
  • Эдвард Дэвисон
  • Джеймс Инграм Веллс
SU1498388A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ЭТИЛ-5-МЕТИЛ(±)2[2-АМИНОЭТОКСИ)-МЕТИЛ]-4-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1,4-ДИГИДРО- 6-МЕТИЛ-3,5-ПИРИДИНДИКАРБОКСИЛАТ МОНОБЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА 1999
  • Титов М.И.(Ru)
  • Попов Д.А.(Ru)
RU2146672C1
ПОЛИМОРФЫ ДОЦЕТАКСЕЛА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2007
  • Палле Рагхавентрачарьюлу Венката
  • Нариям Секхар Мунасвами
  • Балараман Селвакумар
  • Калиаперумал Неелакандан
RU2437875C2
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ФЛУКОНАЗОЛ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЛУКОНАЗОЛА 2000
  • Дикшитулу А.С.
  • Попов Д.А.
RU2173994C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛИ 3-ЭТИЛ-5-МЕТИЛ-2-(2-АМИНОЭТОКСИМЕТИЛ)-4-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-6-МЕТИЛ-1,4-ДИГИДРО-3,5-ПИРИДИНДИКАРБОКСИЛАТА И БЕНЗОЛСУЛЬФОКИСЛОТЫ (БЕЗИЛАТА АМЛОДИПИНА) 1998
  • Божинг Даниэль
  • Лакс Кованьи Дьердьи
  • Шимиг Дьюла
  • Крацнаи Дьердь
  • Блашко Габор
  • Томп Петер
  • Надь Калман
  • Донат Верецкеи Дьердьи
  • Немет Габор
  • Немет Норберт
RU2163597C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ЭТИЛ-5-МЕТИЛОВЫЙ ЭФИР 2-[2-(N-ФТАЛИМИДО)-ЭТОКСИМЕТИЛ]-4-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1,4-ДИГИДРО-6-МЕТИЛ-3,5- ПИРИДИНДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ 1999
  • Атул Анант Шрикханде
  • Мадхукант Махсукхлал Доши
  • Шириш Бхагванлал Моди
RU2161156C1
Способ получения производных 1,4-дигидропиридина или их кислотно-аддитивных солей 1983
  • Симон Фразер Кемпбелл
  • Питер Эдвард Кросс
  • Джон Кендрик Стаббз
SU1238730A3

Иллюстрации к изобретению RU 2 173 685 C2

Реферат патента 2001 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕЗИЛАТА АМЛОДИПИНА

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения безилата амлодипина-3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата, который может найти применение при профилактике и лечении гипертензии. Способ включает введение 2-[2-(N-тритиламино)этоксиметил] -4-(2-хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропиридина в предварительно полученный при добавлении бензолсульфоновой кислоты к метанолу раствор, нагретый до 60-65°С, выдержанный в течение 15-30 мин и охлажденный до 45-50°С, последующее нагревание образующейся смеси с обратным холодильником до 60-65oС в течение 4-5 ч, охлаждение до -5 ... -10oC и выдерживание в течение 10-12 ч, фильтрацию образующейся реакционной смеси, отгонку растворителя в вакууме при 65-70°С, охлаждение смеси до 35-40°С, добавление изопропилового спирта, нагревание до 80-85°С, добавление деминерализованной воды, фильтрование, добавление петролейного эфира, охлаждение до 0-5°С, выдерживание в течение 1-1,5 ч, центрифугирование и промывку изопропиловым спиртом. Желательно фильтрование реакционной смеси осуществлять через фильтр Натше, а полученный сырой продукт прокручивают, просушивают, измельчают и просеивают. Способ является менее трудоемким и более экономически выгодным при сохранении всех фармацевтических свойств, присущих данному веществу. 2 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 173 685 C2

1. Способ получения безилата амлодипина(3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата), включающий введение 2-[2-(N-тритиламино)этоксиметил] -4-(2-хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропиридина в предварительно полученный при добавлении бензолсульфоновой кислоты к метанолу раствор, нагретый до 60 - 65oС, выдержанный в течение 15 - 30 мин и охлажденный до 45 - 50oС, последующее нагревание образующейся смеси с обратным холодильником до 60 - 65oС в течение 4 - 5 ч, охлаждение до -5 ... -10°С и выдерживание в течение 10 - 12 ч, фильтрацию образующейся реакционной смеси, отгонку растворителя в вакууме при 65 - 70oС, охлаждение смеси до 35 - 40oС, добавление изопропилового спирта, нагревание до 80 - 85oС, добавление деминерализованной воды, фильтрование, добавление петролейного эфира, охлаждение до 0 - 5°С, выдерживание в течение 1 - 1,5 ч, центрифугирование и промывку изопропиловым спиртом. 2. Способ по п. 1, в котором реакционную смесь фильтруют через фильтр Натше. 3. Способ по п.1 или 2, в котором полученный сырой продукт прокручивают, просушивают, измельчают и просеивают.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2001 года RU2173685C2

Преобразователь действующего значения напряжения переменного тока в напряжение постоянного тока 1976
  • Абрамов Александр Иосифович
  • Бахмутский Виктор Фридрихович
  • Шептебань Рувим Зельмович
SU599220A1
РАБОЧИЙ ОРГАН РОТОРНОГО ЭКСКАВАТОРА 0
  • В. Д. Тар Ан, Л. И. Агатов, В. И. Минаев А. И. Лисивенко
SU244944A1
СРЕДСТВО ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ НАРКОМАНИИ 2001
  • Мазулевский В.Г.
  • Порядин Г.В.
  • Салмаси Ж.М.
  • Савчук В.И.
  • Лопырев В.А.
  • Ярыгин В.Н.
RU2188630C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ЭТИЛ-5-МЕТИЛ (*01+)2[(2-АМИНОЭТОКСИ)-МЕТИЛ]-4-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1,4-ДИГИДРО-6-МЕТИЛ-3,5-ПИРИДИНДИКАРБОКСИЛАТМОНОБЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА И ПРОМЕЖУТОЧНОЕ ДЛЯ НЕГО 1993
  • Борут Фурлан[Si]
  • Антон Чопар[Si]
  • Аленка Йериха[Si]
RU2105759C1

RU 2 173 685 C2

Авторы

Рамеш Кумар

Даты

2001-09-20Публикация

1999-10-05Подача