Способ получения бензолсульфонатной соли 3-этил-5-метилового эфира 2- (2-аминоэтоксиметил )-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты Советский патент 1989 года по МПК C07D211/90 A61K31/4418 A61K31/4422 A61P9/10 C07D211/82 

Изобретение относится к получению нового производного 1,4-дигидропири- дин-3,5-карбоновой кислоты, в частности к способу получения новой бензолсульфонатной соли З-зтил-5-мети- лового эфира 2-(2-аминоэтоксиме- тил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-ди- гидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты- амлодипина, являюьчегося антиишеми- ческим и антигипертоническим средством .

Цель изобретения - создание на основе известных методов способа получения нового соединения, обладающего рядом ценных фармакологических и физиологических свойств.

Изобретение иллюстрируется сле- ду1оп;ими пр1тмерами.

Пример 1. Получение бези- латной соли (бензолсульфонатной соли) амлодипина (З-этил-5-меткпо- вый зфир-2-(2-аминоэтоксиметил)-4- (2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро- пиридин-3,5 дикарбоновой кислоты).

Амдодипин (основание) (65,6 г, 0,16 моль) перемешивают в промышленном метилироппнном спирте (этанол, депатурированный метанолом) (326,4 мл) и ох-ппждают до . Бен- золсульфокислоту (26,2 г. О, 168 моль) растворяют в промьпипенном метилированном спирте (65,6° мл) при 5 С и добавл)пот к шламу основания,, Получившийся шлам затем гранулируют, отфильтровывают и промывают двумя объемами промьш1ло}1нпго метилирован-

4

;о 00 со

00 00

Сл1

ного спирта (65,6 мл). (Ibipoe твердое вещество перемешивают при в течение 1 ч в промьппленном метилированном спирте (327,6 мл), отфильтро- Бывают, промьгоают двумя объемами промышленного метилированного спирта (65,6 мл) и сутат в вакууме при 55 С в течение 24 ч. Выход 76,5 г (83,8%) Т. пл. 201,0 С.

Вычислено, %: С 55,07; Н 5,51; N 4,94.

Найдено, %: С 54,91; Н 5,46; N 4,93.

Пример 2. Аммиачный бензол- сульфоиат (0,943 г) добавляют в пшам амлодипинового основания (2 г) в промышленном метилированном спирте (10 мл) и получаемый раствор нагревают с обратным холодильником в те- чение 10 мин„ Реакционную смесь охлаждают и гранулируют при 5°С в течение 1 ч, Амлодипинбензолсульфонат фильтруют, промывают промышленным метилированным спиртом ( мл) и просушивают в вакууме о Выход 1,9 г (70% от теоретического). Т. пл. 201,0 С.

Вычислено, %: С 55,07; Н 5,51; N 4,95.

Найдено, %: С 54,98; Н 5,46; N 4,90.

Фармакологические и физикохими- ческие испытания„

Определение растворимости. Раст- воримость в воде необходима для биоусвояемостИо Предпочтительно получить растворимость вьппе 1 мг/мл при рН 1-7,5. Среди солей аддитивных кислот предпочтительными явля- ются те, у которых рН близок к уровню рН крови (7,4), потому что они биосовместимы и их легко стабилизировать буфером до требуеЯого уровня рН без изменения их растворимости.

В табл. I дана растворимость бе- зила тной соли.

Как видно из табл. 1 безилат- ная соль амлодипина характеризуется хорошей растворимостью по сравнению с другими солями„

Определение стабильности. Стабильность в твердом состоянии важна для таблеток и капсул. Для определения химической стабильности каждую из солей смешивали с поропжовым носителем и формовали в виде таблеток или капсул. Носителем в таблетках есть микрокристаллическая целлю

0

5 0 5

0

5 0

0

5

лоза в соотношении 50:50 с безнодным двуосновньгм фосфатом кальция, носителем в капсулах - маннит в соотношении 54:1 с сухим кукурузным крахмалом. Затем таблетки и капсулы хранили в запаянных ампулах при 50 и 75 С до трех недель. Лекарство и разрушившиеся породы экстрагировали смесью метанол - хлороформ в соотношении (50:50) и разделяли на колонке для тонкослойной хроматографии с си- ликагелевыми тарелками, используя I -т растворяющих систем.

Соли оценивали согласно числу и количеству разрушившихся продуктов. После сравнения результатов определяли следующий порядок расположения солей, причем безилат - наиболее стабильная соль, а гидрохлорид - наи менее стабильная соль:

Безилат Наиболее стабильная

Мезилат

Тозилат

Сукцинат

Салицилат

Малеат

Ацетат

Гидрохлорид Нестабильная

Определение гигроскопичности. Для того, чтобы получить стабильные формы, нужно иметь негигроскопичную соль. Гигроскопичность лекарства или его соли приводит к поглощению свободной влаги, которая обычно вызывает нестабильность.

Только такие соли, как малеат, тозилат и безилат не поглощают влагу при относительной влажности 75% при 37 С в течение 24 Чо Даже при относительной влажности 95% и в течение 3 дней и безилат и малеат остаются безводными. Поэтому можно считать, что безилатная соль негигроскопична и поэтому она образует стабильные формы, минимизируя возможность внутреннего химического разложения.

Определение адгезионных свойств. Последней характеристикой приемлемой соли считают возможность ее переработки, т.е. способность подвергаться прессован1Ж} и также возможность приклеиваться и прилипать к установке по производству таблеток.

Для форм выпуска, содержащих большую дозу, хорошая прессуемость очень важна, так как следует избегать прилипания лекарства к штампам

машины для производства таблеток. Когда соединение прилипает на поверхности штампа, то это вызывает порчу поверхносги таблеток, которые становятся нг.пг-игодньми. Пркггипание лекарства при: :дит к увел1гчен;то усилия, затрачиваемого на извлечение таблетки из аппарата. Таким образом, подбор соли с хорошими противо адгезионными свойствами сводит эти проблемы к минимуму.

Для того чтобы сравнить степень прилипания различных солей амлоди- пина, выполнили следующие процедуры используя известные установки для производства таблеток: получшти пятдесят таблеток, содержащих дигидрат сульфата кальция, микрокристаллическую целлюлозу и амлодипиновый бези- лат (47,5:47,5:5), материал, налипающий на штамп, затем экстрагировали, используя метанол, и количество определили спектрометрическими методами. Эту процедуру повторили для 100, 150, 200, 250 и 300 таблеток. После каждой процедуры определяли количество налипающего материала на штампе для прессования таблеток после экстракции метанолом. Величины представили в виде графика и подсчитали среднюю величину на основе наклона полученной кривой.

Такую же процедуру затем повторили для каждой соли амлодипина. Измеренное количество амлодипина, налипшего на таблеточный процесс, показано в табл. 2 для каждой соли и относительно соли малеата.

Таким образом, безилат обладает более высокими противоадгезионными свойствами по сравнению с малеатом.

Трехмесячное оральное испытание амлодипинбезилата на токсичность на крысаХо Амлодипинбезилат назначен для орального принудительного откорма крысам вида Спраг-Дьюли (по 16 каждого пола на уровень) при ежид- невных дозах 30, 10, 3 мг/кг, на срок 3 мес, после чего для 6 крыс каждой группы следовал одномесячный восстановительный период.

10

15

4983886

Ни при каком уровне дозы не быпо смертельных исходов, связанных с лекарством. При наивысшей дозе 30 мг/кг наблюдалось слюнотечение и подавление роста, происходило увеличение мочевого объема, сопровождаемое повышенным выделением электролитов и уменьшением электролитов сьторотки при незначительном увеличении BUN, Тонкая кишка незначительно расширена при отсутствии каких-либо морфологических повреждений. При гистопатологии обнаружено в основном умеренное разрастание гломерулярной зоны надпочечника, наблюдались нарушения в выделениях мочи электролитов при 10 мг/кг.

Спустя 3 мес, поступление лекарства прекращено и при последующем изучении крыс через месяц указанные из-, менения в опытной группе оказались сравнимыми с изменениями на контрольных животных, что показывает полную обратимость изменений, вызванных приемом лекарства.

Таким образом, безилатная соль амлодилина характеризуется хорошей растворимостью, устойчивостью, негигроскопичностью и хороше прессуе- мостью, что делает ее пригодной для приготовления фармацевтических форм выпуска амлодилинао

20

25

30

Формула изобретения 1 о Способ получения бензолсульфо- натной соли З-этил-5-метилового эфира 2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлор- фенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин- 3,5-дикарбоновой кислоты, отличающийся тем, что З-этил-5- метиловый эфир. 2-(2-аминоэтокси- метил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4- дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты подвергают взаимодействию с раствором бензолсульфоновой кислоты или ее аммониевой соли в инертном растворителе о

2. Способ по Пи 1, отличающийся тем, что в качестве инертного растворителя используют этанол, денатурированный метиловым спиртом„

1498388

Таблица 1

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению бензолсульфонатной соли 3- этил-5-метилового эфира 2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлор-фенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты, который является антиишемическим и антигипертоническим средством. Цель изобретения - выявление новых соединений, обладающих фармакологическими свойствами. Получение целевого соединения ведут из 3-этил-5-метилового эфира 2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты и раствора бензолсульфоновой кислоты, ее аммониевой соли в инертном растворителе, предпочтительно в этаноле, денатурированном метиловым спиртом. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.