ПРОИЗВОДНЫЕ α-ИЗОНИТРОЗОАЦЕТОУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2000 года по МПК C07C251/76 C07C251/38 C07C251/54 C07D213/40 C07D213/53 A01N37/50 A01N43/40 

Изобретение относится к области производных ацетоуксусной кислоты, а именно замещенных гидразонов и оксимов эфиров и амидов α-гидроксимино- и α -алкоксииминоацетоуксусных кислот общей формулы I:
(I)
где R¹ означает атом водорода, метильную или этильную группу;
X означает метоксигруппу, этоксигруппу или метиламиногруппу;
Y означает группу

где R², R³, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга означают атом водорода или алкил с числом атомов углерода от одного до четырех;
Z означает алкил с числом атомов углерода от 1 до 8, циклоалкил с числом атомов углерода от 3 до 6, алкенил с числом атомов углерода от 3 до 8, нафтил; пиридил, не замещенный или замещенный заместителями из ряда: галоген, нитрогруппа, цианогруппа, трифторметильная группа, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 4 или группа

где W означает O, CH₂, OCH₂ или прямую связь;
R⁵ и R⁷ независимо друг от друга означают атом водорода, галогена, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, трифторметильную группу, нитрогруппу или цианогруппу; или фенил, не замещенный или замещенный заместителями из ряда; галоген, нитрогруппа, цианогруппа, трифторметильная группа, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 4 или группа

где W, R⁶ и R⁷ имеют указанные значения,
которые могут найти применение в качестве промышленных или сельскохозяйственных фунгицидов.

Соединения этого класса по структуре близки фунгицидным антибиотикам группы стробилурина, например стробилурину A (формула II):

Строение стробилуринов послужило основой для создания большой группы их синтетических аналогов. В отличие от природных прототипов синтетические аналоги зачастую более устойчивы и активны, что позволяет использовать их как фунгициды в сельском хозяйстве [K. Beautement, J.M. Clough, P.J. de Fraine, Ch. R. A. Godfrey. Fungicidal β-methoxyacrylates: from natural products to novel synthetic agricultural fungicides. - Pestic. Sci, 1991, 31, 499] . Обычно синтетические аналоги стробилурина являются производными метоксииминоуксусной или β-метоксиакриловой кислот, замещенных в α-положение фенильной группой или гетероциклом, например препараты BAS-490F [E.Ammermann, G. Lorenz, K. Schelberger e.a. BAS-490F - a broad spectrum fungicide with a new mode of action. - Brighton Crop Prot. Conf, 1992, 1, 403] формулы III и SSF-126 [Y. Hayase, T. Kataoka, M.Masuko e.a. Phenoxyphenyl alkoxyiminoacetamides. New broad spectrum fungicides. - American Chem. Soc. Symp. Ser., 1995, 584, 343] формулы IV:

Известны аналоги стробилурина, в которых боковая цепь включает гидразонную группу общей формулы V [Европ. заявка N 627411, кл. C 07 C 251/88, 1994]:
(V)
Фунгицидная активность обнаружена у большого числа замещенных оксимов общей формулы VI [Европ. заявка N 463488, кл. C 07 C 251/60, 1992]:
(VI)
В зависимости от физико-химических свойств препарата, его назначения и способа использования фунгициды применяют в виде различных препаративных форм (композиций), которые известны специалисту. Препаративные формы помимо основного фунгицидного действующего вещества содержат различные наполнители и добавки, характер которых определяется конкретными условиями применения такой формы. Известны, например, дусты (содержат фунгицид, наполнитель, прилипатель), применяющиеся обычно для протравливания семян; растворы фунгицидов в воде и органических растворителях, применяющиеся для опрыскивания растений, внесения в почву различными методами, пропитки материалов; концентраты эмульсии (содержат фунгицид, растворитель, эмульгатор), при разбавлении водой образующие эмульсии для опрыскивания и другие [Пестициды и регуляторы роста растений/ Н.Н. Мельников, К.В. Новожилов, С.Р. Белан. - М.: Химия, 1995, с. 9 - 26]. Концентрации действующего вещества в препаративных формах колеблются в широких пределах и также зависят от условий и целей применения формы. Например, препарат ДНОК применяют в виде водного раствора для опрыскивания садов и виноградников в концентрации 0,1 - 0,2%, хлорокись меди - в виде 90%-ного смачивающегося порошка для приготовления суспензии [там же, с. 242, 311].

Задачей изобретения является получение соединений, обладающих фунгицидными свойствами на основе эфиров α-изонитрозоацетоуксусной кислоты, которые производятся отечественной промышленностью. Поставленная задача решается получением гидразонов и оксимов производных α-изонитрозоацетоуксусной кислоты и фунгицидной композиции на их основе.

Согласно изобретению соединения формулы I получают конденсацией замещенных гидразинов или гидроксиламинов с производными α-гидроксиимино- или α-алкоксииминоацетоуксусных кислот в условиях, обычных для такого типа реакций [Органикум. М.: Мир, 1992, т. 1, с. 70-72]:

Конденсация протекает гладко при комнатной температуре или при нагревании смеси реагентов в растворе. Целесообразно использовать каталитическое количество кислоты, что приводит к значительному увеличению скорости реакции.

Эфиры и амиды α-гидроксииминоацетоуксусной кислоты могут быть получены нитрозированием соответственно эфиров и амидов ацетоуксусной кислоты нитритом натрия в кислой среде [Органические реакции. М.: Гос. изд. иностр. литературы, 1947, сб. 7, с. 433; Пат. США N 4736026, кл. C 07 D 501/46, 1978]. При алкилировании этих гидроксипроизводных алкилгалогенидами или диалкилсульфатами получают соответствующие алкоксииминопроизводные [Пат. США N 4736026, кл. C 07 D 501/46, 1978; Заявка ФРГ N 2715385, кл. C 07 D 501/18, 1976]:

где Alk=CH₃, C₂H₅.

Метиламиды кислот могут быть получены также аминолизом эфиров действием метиламина в обычных условиях [Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968, с. 455]:

Пример 1. Метиламид α-метоксииминоацетоуксусной кислоты.

К раствору 10,5 г этилового эфира α-метоксииминоацетоуксусной кислоты в 40 мл тетрагидрофурана добавляют 20 мл 30%-ного водного раствора метиламина и оставляют на неделю при комнатной температуре. Раствор упаривают. Получают 9,4 г (98%) метиламида α-метоксииминоацетоуксусной кислоты. ИК-спектр (ν, см^-1); 3300 (NH), 1690 (C=0 кетон.), 1660 (амид I), 1605 (C=N).

Пример 2. Бензоилгидразон метилового эфира α-метоксииминоацетоуксусной кислоты (5). К раствору 0,86 г бензоилгидразина и 1,0 г метилового эфира α-метоксииминоацетоуксусной кислоты в 5 мл этанола добавляют 1 каплю концентрированной HCl и нагревают на водяной бане 20 минут. Охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают 0.8 г (47%) бензоилгидразона метилового эфира α-метоксииминоацетоуксусной кислоты.

Пример 3. Бензоилгидразон метиламида α-метоксииминоацетоуксусной кислоты (25). По способу, описанному в примере 2, из 0.87 г бензоилгидразина и 1,0 г метиламида α-метоксииминоацетоуксусной кислоты получают 0,4 г (22%) бензоилгидразона метиламида α-метоксииминоацетоуксусной кислоты.

Пример 4. Бензоилгидразон этилового эфира α-гидроксииминоацетоуксусной кислоты (14). По способу, описанному в примере 2, из 0,86 г бензоилгидразина и 1,0 г этилового эфира α-гидроксииминоацетоуксусной кислоты получают 1,38 г (79%) бензоилгидразона этилового эфира α-гидроксииминоацетоуксусной кислоты.

Пример 5. Бензилиденгидразон метилового эфира α-метоксииминоацетоуксусной кислоты (29). К раствору 1,0 г метилового эфира α-метоксииминоацетоуксусной кислоты в 3 мл этанола добавляют 0,75 г бензилиденгидразина и 1 мл ледяной уксусной кислоты и оставляют стоять 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную массу упаривают и методом колоночной флаш-хроматографии на силикагеле LSL 5/40 (ЧССР) (элюент - гексан-этилацетат 8:1) выделяют 0,13 г (7,9%) бензилиденгидразона метилового эфира α-метоксииминоацетоуксусной кислоты.

Пример 6. O-Бензилоксим метилового эфира α-метоксииминоацетоуксусной кислоты (31). К раствору 0,77 г O-бензилгидроксиламина и 1,0 г метилового эфира α-метоксииминоацетоуксусной кислоты в 5 мл этанола добавляют 1 каплю концентрированной HCl и нагревают на водяной бане в течение 1 часа. Затем реакционную массу упаривают и методом флаш-хроматографии на сухой колонке на силикагеле LSL 5/40 (ЧССР) (элюент гексаэтилацетат 8:1) выделяют 1,42 г (86%) O-бензилоксима метилового эфира α-метоксииминоацетоуксусной кислоты в виде смеси двух изомеров, содержащихся приблизительно в равных количествах (по данным ПМР-спектроскопии). Тем же хроматографическим графическим методом (элюент гексан-этилацетат 25:1) смесь разделяют на индивидуальные геометрические изомеры 31a и 31b.

Данные о температурах плавления полученных продуктов приведены в табл. 1, спектральные характеристики - в табл. 2.

ПМР-спектры записаны на приборе Bruker AC-200 (рабочая частота 200 МГц), в качестве растворителя для соединений 7, 22, 29-35 использовали CDCl₃, для остальных - ДМСО-d₆. ИК-спектры твердых соединений регистрировали в вазелиновом масле, жидких -в пленке на приборе ИКС-29.

Испытания на биологическую активность соединений проводили in vitro [Методические рекомендации по испытанию химических веществ на фунгицидную активность. Черкассы: НПО "Защита растений", ВНИИ ХСЗР, 1990. - 68 с.]. Культуры грибов выращивали в чашках Петри на сахарозно-картофельном агаре, в который добавляли испытуемое вещество в виде раствора в ацетоне.

Ацетоновые растворы соединений готовили методом последовательных разведений с концентрациями 1,13%, 0,38% и 0,13% (по массе). Полученные растворы добавляли в расплавленный агар в количестве 1 мл на 100 мл агара. При этом получали агаровую среду, содержащую соответственно 90, 30 и 10 мг/л испытуемого соединения.

На приготовленную таким образом среду высевали кусочки мицелия, после чего колонии грибов выращивали в течение 3 суток при 25^oC. Подавление роста мицелия вычисляли в процентах к необработанному контролю. В качестве эталона использовали триадимефон. Результаты испытаний представлены в табл. 3, 4.1

Описываются новые производные α-изонитрозоацетоуксусной кислоты общей формулы I, где значения R', X, Z, Y указаны в 1 пункте формулы изобретения. Соединения обладают фунгицидной активностью. 2 с.п. ф-лы, 4 табл.

1. Производные α-изонитрозоацетоуксусной кислоты общей формулы

где R¹ означает атом водорода, метильную или этильную группу;
Х означает метоксигруппу, этоксигруппу или метиламиногруппу;
Y означает группу
или

где R², R³, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга означают атом водорода или алкил с числом атомов углерода от одного до четырех;
Z означает алкил с числом атомов углерода от 1 до 8, циклоалкил с числом атомов углерода от 3 до 6, алкенил с числом атомов углерода от 3 до 8, нафтил, пиридил, незамещенный или замещенный заместителями из ряда: галоген, нитрогруппа, цианогруппа, трифторметильная группа, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 4 или группа

где W означает О, CH₂, OCH₂ или прямую связь;
R⁶ и R⁷ независимо друг от друга означают атом водорода, галогена, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, трифторметильную группу, нитрогруппу или цианогруппу; или фенил, не замещенный или замещенный или замещенный заместителями из ряда: галоген, нитрогруппа, цианогруппа, трифторметильная группа, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 4 или группа

где W, R⁶ и R⁷ имеют указанные значения. 2. Фунгицидная композиция, содержащая фунгицид в эффективной концентрации, отличающаяся тем, что в качестве фунгицида используют производные α-изонитрозоацетоуксусной кислоты общей формулы

где R¹ означает атом водорода, метильную или этильную группу;
X означает метоксигруппу, этоксигруппу или метиламиногруппу;
Y означает группу
или

где R², R³, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга означают атом водорода или алкил с числом атомов углерода от одного до четырех;
Z означает алкил с числом атомов углерода от 1 до 8, циклоалкил с числом атомов углерода от 3 до 6, алкенил с числом атомов углерода от 3 до 8, нафтил; пиридил, не замещенный или замещенный заместителями из ряда: галоген, нитрогруппа, цианогруппа, трифторметильная группа, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 4 или группа

где W означает O, CH₂, OCH₂ или прямую связь;
R⁶ и R⁷ независимо друг от друга означают атом водорода, галогена, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, трифторметильную группу, нитрогруппу или цианогруппу; или фенил, не замещенный или замещенный заместителями из ряда: галоген, нитрогруппа, цианогруппа, трифторметильная группа, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 4 или группа

где W, R⁶ и R⁷ имеют указанные значения.