СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГАСТРИТА, ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/135 A61K31/245 A61K31/722 A61P1/04 

Изобретение относится к медицине, а именно к микробиологии и гастроэнтерологии.

Актуальность проблемы лечения хронического гастрита и язвенной болезни во всем мире обусловливается ростом числа больных с этой патологией и с ее осложнениями. В последние годы достигнуты определенные успехи в изучении патогенеза этих заболеваний благодаря открытию Helicobacter pylori (HP) [1]. Этот спиралевидный грамотрицательный микроорганизм был признан главной причиной xpонического гастрита у человека и основным фактором развития и рецидивирования язвенной болезни. В этой связи стали разрабатываться новые подходы к лечению язвенной болезни, в частности антигеликобактерная терапия, основанная на эрадикации HP.

К базисному лечению относят применение H₂-гистаминрецепторных блокаторов, блокаторов протонной помпы (омепразол), простагландины (сукральфат, де-нол), которые за исключением производных висмута не обладали противорецидивной активностью. Курс лечения базисными средствами составлял 4-8 недель. Антигеликобактерная терапия, основанная на применении антибактериальных средств (метранидазол, амоксициллин, кларитромицин, тетрациклин, препараты коллоидного висмута), сокращала процент осложнений и снижала частоту рецидивов до 10% [2]. Недостатком антигеликобактерной терапии является применение антибиотиков, которые вызывают привыкание к ним микроорганизмов, иммунодепрессивный, аллергизирующий эффект, тормозят процессы регенерации ткани.

Терапевтическая эффективность существующих противоязвенных препаратов зависит также от путей их введения (пероральный, парэнтеральный). Недостатком этих способов введения считается недостаточно полная доставка лекарственных препаратов к воспалительному очагу.

Местное трансэндоскопическое введение медикаментозных средств позволяет создать их повышенную концентрацию в патологическом очаге, обеспечивая тем самым хороший фармакологический эффект [3-12] . При этом использовались средства, ускоряющие заживление язвенных дефектов, оказывающие противовоспалительный эффект, образующие защитную пленку на поверхности язв, блокирующие нервные окончания или нервные стволы, обладающие сорбционной и деадгезивной активностью.

К недостаткам указанных способов местного лечения относится недостаточность свойств препаратов, которые сочетают в себе одновременно многие положительные качества, исправляющие триаду патогенных факторов: нарушение локальной микроциркуляции, иммунологический дисбаланс, патогенную микрофлору [6].

Аналогом заявляемого способа, по нашему мнению, является способ местного лечения рецидива гастродуоденальных язв с помощью лизоцима с молекулярным йодом [13]. Способ заключается в прицельной обработке дефекта слизистой оболочки и периульцерозной зоны 5 мл водного раствора лизоцима в концентрации 5 мг/мл посредством тефлонового катетера при фиброгастродуоденоскопии. После трехминутной экспозиции на обработанный участок наносили раствор Люголя в объеме 6 мл, что приводило к немедленной реакции образования твердофазных комплексов лизоцима с молекулярным йодом, иммобилизирующих и сорбирующих микробные тела. Язвенный дефект рубцевался после 2-3-кратной обработки с интервалами 3-5 дней.

К недостаткам аналога относится следующее: 1) противопоказания к применению йодсодержащих препаратов у лиц с непереносимостью, 2) препарат не обладает иммуностимулирующим эффектом, 3) не стимулирует локальную микроциркуляцию.

Прототипом предлагаемого способа является способ лечения нарушений дуоденальной проходимости при язвенной болезни и постгастрорезекционных синдромах [14] путем введения интрадуоденально капельно 0,5%-ного раствора новокаина в средней терапевтической дозе с целью сокращения сроков лечения и уменьшения рецидивов заболевания до введения соляной кислоты и непосредственно после приема пищи введения интрадуоденально 10%-ного водного раствора хлорида калия.

Недостатки прототипа: 1) предлагается способ лечения нарушений дуоденальной проходимости при язвенной болезни и постгастрорезекционных синдромах, а не лечение самой язвенной болезни; 2) единственным антимикробным препаратом в этом способе лечения является соляная кислота, которая обладает слабой антибактериальной активностью и в присутствии которой могут размножаться кислотоустойчивые Helicobacter pylori.

Авторы предлагают оригинальный способ лечения хронического гастрита и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. При обнаружении зоны воспаления, эрозии или язвы в процессе фиброгастродуоденоскопии с помощью катетера осуществляется прицельная обработка путем орошения зоны поражения 3 мл 0,5%-ного раствора новокаина в смеси с 2 мл 2%-ного раствора лидокаина. При этом происходит, во-первых, механическое удаление слоя фибрина с поверхности язвы или эрозии, во-вторых, местное анестезирующее действие, в-третьих, вследствие спазмолитического эффекта улучшается микроциркуляция и трофика пораженного участка [7]. Известно [15], что новокаин плохо всасывается через слизистую оболочку, а лидокаин хорошо всасывается, но его спазмолитический эффект выражен слабее. Смесь этих анестетиков приводит к нивелированию их недостатков [15]. Кроме того, через воспаленную слизистую оболочку и язвенный дефект всасывание новокаина будет происходить гораздо эффективнее.

Вслед за введением смеси анестетиков через катетер вводится путем орошения 6-10 мл 1%-ного раствора хитозана на 0,2%-ном растворе водной соляной кислоты. Через 3-5 дней процедура повторяется до полного рубцевания язвенного дефекта, исчезновения эрозии или участка воспаления. Таким способом препараты вводились 2-4 раза. В промежутках между трансэндоскопическим лечением на протяжении двух недель больные перорально принимали таблетированную форму хитозана - хитодез или фитохитодез для лечения острых желудочно-кишечных заболеваний по 1 таблетке 4 раза в день через 30 мин после еды и на ночь. Содержание хитозана в 1 таблетке 25 мг. Другого лечения в это время не проводилось.

Для обоснования применения хитозана нами была проверена антимикробная активность 1%-ного раствора хитозана на 0,2%-ной водной соляной кислоте в отношении 38 штаммов микроорганизмов, выделенных из биоптатов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки больных хроническим гастритом и язвенной болезнью. Бактериостатическая активность исследовалась методом диффузии в агар на газоне грамположительных (Staph. aureus, Sireptococcus spp. , Sarcina spp. , Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.), грамотрицательных (E. coli, Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Acinetobacter anitratus, Alcaligenes denitrificans, Hafnia alvei, Pseudomonas putida, P. maltophilia, P. putrefaciens, P. cepacia, Prevotella melaninogenica и др.), включая Helicobacter pylori (HP) и 5 видов грибов рода Candida.

При этом выявилась высокая бактериостатическая активность в отношении почти всех испытуемых микроорганизмов и в особенности Helicobacter pylori. Исключение составила Candida tropicalis и C. pseudotropicalis.

Это исследование явилось основанием для местного лечения больных хроническим гастритом, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки путем трансэндоскопического введения 5-10 мл 1%-ного раствора хитозана на 0,2%-ной водной соляной кислоте.

До и после лечения проводился микробиологический и иммунологический контроль биоптатов слизистой оболочки. При этом проводился забор биоптатов из фундального, антрального отделов желудка, из края язвы или эрозии. Биоптаты в транспортной среде в течение получаса доставлялись в лабораторию, где производился посев на питательные среды (BBL) для выделения аэробных, анаэробных и микроаэрофильных бактерий. Идентификация выделенных бактерий проводилась с использованием API систем французской фирмы bio Merieux, а также энтеротюбов, оксиферм-тюбов и микотюбов (BBL). Активность лизоцима определялась микрометодом с использованием тестовой культуры Micrococcus lysodeikticus.

Преимущество предлагаемого способа лечения заключается в том, что, во-первых, новокаин с лидокаином, всасываясь в слизистую оболочку воспаленной зоны, снимают спазм периферических сосудов и обеспечивают улучшение местной микроциркуляции и трофики ткани; во-вторых, раствор хитозана оказывает выраженное антимикробное действие как на Helicobacter pylori, так и на патогенные стрептококки, стафилококки, лактобактерии, превотеллы, грибы рода кандида и др., находящиеся в зоне воспаления, в результате чего нормализуется микробиоценоз; в-третьих, хитозан оказывает иммуномодулирующее действие и нормализует содержание лизоцима в слизистой оболочке желудка; в-четвертых, ускоряется процесс регенерации ткани, что укорачивает сроки лечения до двух недель вместо 4-6 недель при лечении традиционными способами.

Были обследованы 54 больных хроническим гастритом, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Хронический гастрит был сопутствующим заболеванием у 11 больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.

В результате микробиологического исследования биоптатов установлено, что Helicobacter pylori обнаруживался у 74% обследованных больных и выделялся в сочетании со стафилококками, стрептококками, лактобациллами, энтеробактериями и реже с грибами рода Candida. Количество микроорганизмов в различных отделах слизистой оболочки в пересчете на 1 г колебалось от 10² до 10⁶. Выделенные микроорганизмы обладали рядом факторов патогенности: гемолитической, лецитиназной, уреазной, каталазной, РНКазной активностью.

В результате проведенного лечения количественный состав микрофлоры уменьшился в 100-10000 раз. В биоптатах обнаруживались единичные стафилококки, лактобактерии, энтеробактерии, не обладающие в большинстве случаев патогенными свойствами. Указанный метод не приводит к 100%-ной эрадикации Helicobacter pylori, однако количество его снижается в 100-1000 раз. Таким образом, микробиоценоз нормализуется за счет исчезновения микроорганизмов с патогенными свойствами.

При эндоскопическом исследовании через 7-14 дней после начала лечения на месте язв образуются сначала эрозии, а затем участки гиперемии и рубцевания.

Изобретение иллюстрируется следующими лабораторно-клиническими данными.

Пример 1. Больная С., возраст 38 лет (протоколы ЭГДС N 868, 929, 967), обратилась с болевыми ощущениями и диспепсическими жалобами. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки с 1992 г., т.е. на протяжении 7 лет с ежегодными рецидивами в осенне-весенний период. При ЭГДС сопутствующий атрофический гастрит, в луковице рубец на передней стенке, на задней - эрозии. Через 7 дней после лечения единичные эрозии сохранились на задней стенке. Ha 14-й день - в луковице на задней стенке одна эрозия с явным уменьшением размеров. Болевые ощущения прекратились на 3-4-й день. При микробиологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки в антральном отделе обнаружен Helicobacter pylori (10⁴ КОЕ/г) в сочетании со стафилококком и энтеробактериями (10² КОЕ/г). Из края эрозии выделены единичные H.pylori (10³ КОЕ/г), стафилококки, диплококки и лактобактерии (10²-10³ КОЕ/г). В фундальном отделе - единичные стафилококки, сарцина и лактобациллы. Через 14 дней в фундальном отделе количество непатогенных стафилококков (коагулазо- и лецитиназонегативных) увеличилось в 10 раз, появились непатогенные грамположительные диплококки. В антральном отделе также присутствовали непатогенные диплококки и H.pylori. В области эрозии присутствовали непатогенные стафилококки, лактобациллы, диплококки и небольшое количество H.pylori (10² КОЕ/г). Активность лизоцима в биоптате 0,5 мкг/мг, что соответствует норме.

Пример 2. Больной Ф., 26 лет (протоколы ЭГДС N 921, 963, 1001), обратился с болевым и диспепсическим синдромом. Впервые выявленные зеркальные язвы на передней и задней стенке в луковице двенадцатиперстной кишки диаметром 0,3 см. Через 7 дней с начала лечения хитозаном на передней стенке - гиперемия вместо язвы, на задней стенке - точечные эрозии. На 14-й день в луковице на задней стенке - участок петехии вместо эрозии. Микробиологическое исследование биоптатов слизистой оболочки показало, что до лечения в антральном отделе желудка выявлены Helicobacter pylori (10⁷ КОЕ/г), анаэробные стрептококки (10⁶ КОЕ/г), стафилококки (10⁵ КОЕ/г), грамположительные диплококки (10⁵ КОЕ/г), бактероиды (10⁴ КОЕ/г). В фундальном отделе HP не обнаружен. Микрофлора была представлена небольшим количеством стафилококка (10³ КОЕ/г), бактероидами (10³ КОЕ/г), энтеробактериями (10³ КОЕ/г) и сарциной (10³ КОЕ/г). Из края язвы выделены вейлонеллы (10⁴ КОЕ/г), бактероиды (10³ КОЕ/г) и гемолитические лактобациллы (10³ КОЕ/г). Через 14 дней после курса лечения хитозаном количество HP в антральном отделе снизилось до 10² КОЕ/г. Микробиоценоз двенадцатиперстной кишки нормализовался за счет исчезновения патогенных лактобацилл, бактероидов, вейлонелл и появления негемолитических стафилококков, аэробных диплококков при сохранении небольшого количества гемолитических стафилококков. Активность лизоцима в биоптате нормализовалась и составила 0,7 мкг/мг.

Пример 3. Больная Т., 46 лет (протоколы ЭГДС N 951, 958, 990, 1004), обратилась с болевыми и диспепсическими жалобами. При ЭГДС в антральном отделе желудка по малой кривизне на фоне гиперемии слизистой оболочки две полных эрозии диаметром 0,5 см, в луковице на передней и задней стенке язвы по 0,3 см. Через 5 дней после 2-кратного трансэндоскопического орошения хитозаном - в желудке эрозий нет, явления воспаления уменьшились, язвы в луковице 0,2 см. Через 7 дней (3-кратное орошение) - в желудке воспалительных явлений нет, на задней стенке луковицы двенадцатиперстной кишки рубец, на передней - 2 эрозии. После четвертого орошения хитозаном (2 недели) воспалительных явлений не наблюдалось. При микробиологическом исследовании биоптатов перед началом лечения в антральном отделе желудка обнаружены стрептококки (10⁵ КОЕ/г), гемолитические бактероиды (10⁵ КОЕ/г), гемолитические вейлонеллы (10⁴ КОЕ/г), энтеробактерии (10⁴-10⁵ КОЕ/г). В области язвы выделены стрептококки (10⁴-10⁵ КОЕ/г), гемолитические пептококки (10⁴ КОЕ/г), гемолитические пептострептококки (10⁴ КОЕ/г), лактобациллы (10⁴ КОЕ/г). Helicobacter pylori не обнаружен. Через 7 дней после начала лечения количественный и качественный состав микрофлоры резко изменился. Микробиоценоз слизистой оболочки антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки нормализовался и был представлен негемолитическими стафилококками, стрептококками и энтеробактериями в суммарном количестве не более 10³ КОЕ/г. Уровень лизоцима в слюне был также в пределах нормы.

Список литературы
1. Marshall B.J., Warren J.R. Unidentifed curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration // Lancet.- 1984.- N 1.-P. 1311-1315.

2. Рысс Е.С., Звартау Э.Э. Фармакотерапия язвенной болезни.- М., 1998, 252 с.

3. Буянов В.М., Маховский В.З., Перминова Г.И. Лечебная эндоскопия гастродуоденальных язв.- Ставрополь, 1986, 96 с.

4. Брацис А.Ф., Крамис Р.А, Акинис Б.А. Инъецирование в стенку желудка под контролем глаза во время фиброгастроскопии//Извещение АН Латвийской ССР, 1974, N 9, с. 118-121.

5. Namiki M. Local in gestion allantoinae in treatment of gastric ulcer. - J. Therp., 1970, vol. 53, N 3, p. 545-548.

6. Преображенский В.Н. Механизмы формирования длительно незаживающих язв желудка и двенадцатиперстной кишки и новые механизмы патогенетического воздействия. Автореф. дисс... д.м.н. - М., 1987.

7. Введенский В.П. Эндоскопический метод лечения длительно незаживающих язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Автореф. дисс... к.м.н. - Ярославль, 1996.

8. Кричмар И.М. Возможности эндоскопического лечения гастродуоденальных язв в хирургической практике //Вестник хирургии им. Грекова. - 1991, т. 146, N 5/6, с. 103-104.

9. Стрельников Б. Е., Красных A.M. Лечение острых и длительно не заживающих гастродуоденальных язв клеем "гастрозол" в амбулаторных условиях//Клиническая медицина, 1983, т. 61, N 10, с. 27-30.

10. Толмач Д.В., Чубенко С.С. Лечебная эндоскопия при заболеваниях системы пищеварения//Врачебное дело, 1990, N 11, с. 84-86.

11. Фахылов А.В., Исхакова С.Г. Эндоскопическая терапия язвенной болезни двенадцатиперстной кишки//Росс. ж. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Приложение N 3, 1996.- C. 283.

12. Базлов С.Н., Чернин В.В., Стрелец Е.В., Червинец В.М., Егорова Е.Н. Патогенетическая оправданность и эффективность трансэндоскопического применения йодированного лизоцима при лечении рецидива язвенной болезни//Российский гастроэнтерологический журнал, 1998. - N 2. Материалы Пленума НО гастроэнтерологов России, июнь 1998. - С. 57.

13. Чернин В.В, Стрелец Е.В., Базлов С.Н., Червинец В.М., Егорова Е.Н. Способ лечения рецидива гастродуоденальных язв путем трансэндоскопического применения лизоцима с молекулярным йодом. - Приоритет 21 дек. 1998 г., N гос. регистрации 98122605 (ФИПС ОТД N 20).

14. Назаренко П.М. с соавт. Способ лечения нарушений дуоденальной проходимости при язвенной болезни и постгастрорезекционных синдромах. Патент РФ 2088226, 27.08.97.

15. Энциклопедия лекарств. Регистр лекарственных средств России/Под ред. Ю.Ф.Крылова. - М., 1999, изд. 6, 1070 с.

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и касается лечения хронического гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Для этого зоны поражения орошают 3 мл 0,5%-ного раствора новокаина в смеси с 2 мл 2%-ного раствора лидокаина. Затем вводят через катетер 6-10 мл 1%-ного раствора хитозана на 0,2%-ном растворе водной соляной кислоты 2-4 раза через 3-5 дней. В промежутках между трансэндоскопическим лечением на протяжении двух недель перорально назначают по 1 таблетке хитозана 4 раза в день через 30 мин после еды и на ночь. Способ позволяет нормализовать местный иммунный статус и значительно снижает количество Helicobacter pylori.

Способ лечения хронического гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперсной кишки, включающий трансэндоскопическое применение лекарственных препаратов, отличающийся тем, что зоны поражения обрабатывают 3 мл 0,5 % раствора новокаина в смеси с 2 мл 2% раствора лидокаина, а затем 6 - 10 мл 1% раствора хитозана на 0,2% растворе водной соляной кислоты 2 - 4 раза через 3 - 5 дней, а в промежутках на протяжении двух недель перорально назначают таблетированную форму хитозана по 1 таблетке 4 раза в день через 30 мин после еды и на ночь.