ГИДРОХЛОРИД 4,5-ДИФЕНИЛ-2-ПРОПИЛТИОИМИДАЗОЛА, ПОВЫШАЮЩИЙ УМСТВЕННУЮ РАБОТОСПОСОБНОСТЬ Советский патент 1996 года по МПК C07D233/84 A61K31/415 

Изобретение относится к новому гетероциклическому соединению, а именно 4,5-дифенил-2-пропилтиоимидазолу формулы

повышающему умственную работоспособность.

Полученное соединение может быть использовано в экспериментальной фармакологии, а также в медицине.

Цель изобретения поиск новых соединений в ряду 2-алкилтиоимидазолов, повышающих умственную работоспособность. По сравнению со структурным аналогом бемитилом полученное соединение обладает большей активностью.

П р и м е р. К раствору 12,5 г (55,7 ммоль) измельченного 4,5-дифенил-2-меркаптоимидазола в 75 мл спирта и 72 мл 1 н. водного раствора едкого натра (72 ммоль) прибавляют раствор 5,34 мл (55,7 ммоль) иодистого пропила в 46 мл спирта, перемешивают 5 мин и оставляют на ночь. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом (2х10 мл) и сушат при 105^oC. Получают 11,4 г (77,7% ) основания 4,5-дифенил-2-пропилтиоимидазола в виде почти белых, со слабым желтоватым оттенком кристаллов, т.пл. 181^oC. Фильтрат оставляют на ночь в холодильнике при -17^oC, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом (2х1 мл), сушат и получают дополнительно 1,69 г (11,6%) того же вещества, т. пл. 179^oC. Общий выход составляет 89,3% Из последнего фильтрата при разбавлении водой (150 мл) можно выделить еще 0,86 г (5,9%) продукта реакции, т. пл. 175-176^oC. Вещество очищают двукратной перекристаллизацией из смеси спирта с водой в объемном соотношении 10:1 (5,5 мл/г). Выход при каждой перекристаллизации составляет 80-86% Получают основание в виде белых игл, т. пл. 182^oC.

Для превращения в гидрохлорид основание (4,21 г, 14,3 ммоль) растирают в порошок, смешивают с 23 мл эфира и постепенно прибавляют при перемешивании 1,71 мл (18,8 ммоль) концентрированной соляной кислоты. Первоначально образуется желтоватое масло, которое при растирании кристаллизуется. Фильтруют, осадок промывают эфиром (4х5 мл) и сушат при 80^oC. Получают гидрохлорид 4,5-дифенил-2-пропилтиоимидазола, выход 4,82 г (98,2%), мелкие белые кристаллы, т. пл. 138^oC. Вещество очищают перекристаллизацией из смеси этилацетата со спиртом в объемном соотношении 7:1 (5,1 мл/г), выход при перекристаллизации 51% Получают заявляемое соединение в виде блестящих белых игл, т. пл. 143^oC. Полученное соединение устойчиво при хранении, не растворяется в воде, легко растворяется в спирте.

Предложенное соединение однородно по данным тонкослойной хроматографии (адсорбент силуфол, растворитель для нанесения спирт, подвижный pаствоpитель хлороформ-бензолконцентрированный водный аммиак (70:40:1), R_f 0,45; пятно с ярко синей флуоресценцией в УФ-свете.

УФ-спектр в спирте, λ_макс, нм (lgε): 223 (4,256), 270 (4,236). Строение вещества подтверждается совпадением максимумов в спектрах поглощения с 2-этильным аналогом, данными потенциометрического титрования щелочью и данными элементного анализа.

Найдено: Э 332 (потенциометрическое титрование щелочью в 70%-ном водном спирте).

Найдено, С 65,72, 65,80; Н 5,77, 5,94; Cl 10,40, 10,52 и 8,68, 8,55, S 9,91, 9,63.

C₁₈H₁₈N₂S•HCl.

Вычислено, С 65,34; Н 5,79; Cl 10,72; N 8,47; S 9,69.

О состоянии высшей нервной деятельности животных судили по тесту выработки условной реакции избегания аверсивного стимула (воды) в водном Y-образном лабиринте. Опыты выполнены на 30 крысах-самцах массой 170-180 г. Исследовали три группы животных: 1-й группе вводили внутрибрюшинно заявляемое соединение в дозе 25 мг/кг; 2-й аналог-препарат бемитил в дозе 25 мг/кг; 3-й физиологический раствор (контрольная группа).

Влияние заявляемого соединения и аналога (бемитила) на показатель, характеризующий высшую нервную деятельность животных (крыс), отображено в таблице.

В результате исследования установлено, что применение заявляемого соединения достоверно ускоряет выработку у крыс условной реакции избегания (УРИ), в чем оно превосходит аналог препарат бемитил.

Острая токсичность вещества определялась на белых мышах-самцах. Препарат вводили внутрибрюшинно. Статистическую обработку полученных данных проводили по методу Беренса. Найдено, что ЛД₅₀ равно 475 мг/кг, что указывает на достаточную терапевтическую широту заявляемого соединения.

Изобретение касается замещенных имидазола, в частности гидрохлорида 4,5-дифенил-2-пропилтиоимидазола, который повышает умственную работоспособность и может быть использован в фармакологии и медицине. Цель - создание нового, более активного соединения указанного класса. Его синтез ведут в растворах 4,5-дифенилмеркаптоимидазола и иодистого пропила в присутствии щелочи в среде спирта с последующим превращением полученного основания в гидрохлорид. Выход 80-86%; т. пл. 182^oC, брутто-ф-ла C₁₈H₁₈N₂S•HCl, повышение условных реакций у животных (крыс) на 38% (к контролю), токсичность ЛД₅₀ 475 мг/кг.

Гидрохлорид 4,5-дифенил-2-пропилтиоимидазола формулы

повышающий умственную работоспособность.