ДИГИДРОХЛОРИД 3-(2-ДИМЕТИЛАМИНОЭТИЛТИО)-8-МЕТИЛ-1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B]ИНДОЛА, ПОВЫШАЮЩИЙ УСТОЙЧИВОСТЬ К ГИПЕРТЕРМИИ Советский патент 1996 года по МПК C07D487/04 A61K31/53 

Изобретение относится к новым производным триазиноиндола, а именно к гидрохлориду 3-(2-диметиламиноэтилтио)-8-метил-1,2,4-триазино[5,6-b]индола формулы I

повышающему устойчивость к гипертермии (соединение I).

Целью изобретения является новое производное триазиноиндола, повышающее устойчивость к гипертермии и обладающее иным спектром биологических свойств по сравнению со структурным аналогом дигидрохлоридом 8-метокси-3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индола (II) и большей активностью по сравнению с аналогом по действию бемитилом.

Поставленная цель достигается новым соединением гидрохлоридом 3-(2-диметиламиноэтилтио)-8-метил-1,2,4-триазино[5,6-b]индола.

П р и м е р. Иллюстрирует способ получения нового соединения дигидрохлорида 8-(2-диметиламинометилто)-8-метил-1,2,4-триазино[5,6-b]индола.

К раствору 5,46 г (25,3 ммоль) 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола в 63 мл 1 н. раствора едкого натра приливают раствор 4 г (28 ммоль) гидрохлорида 2-диметиламиноэтилхлорида в 10 мл воды, перемешивают 30 мин и оставляют на ночь. Через 10 мин 15 мин после смешивания начинается образование мелкого желтого осадка. Суспензию выдерживают 3 ч в холодильнике, фильтруют, осадок промывают водой (3 х 4 мл) и сушат при 90^oС. Получают основание заявляемого соединения в виде светло-желтых кристаллов, выход 2,29 г (31,5% от теории). Для превращения в дигидрохлорид вещество смешивают с 23 мл эфира и 1,7 мл концентрированной соляной кислоты, жидкость отделяют от выделившегося маслообразного дигидрохлорида декантацией, полученную соль перемешивают с 7 мл изопропилового спирта, прибавляют 46 мл эфира и снова перемешивают с отделенной ранее жидкостью. При этом соль кристаллизуется. Фильтруют, осадок промывают эфиром (3 х 5 мл) и сушат при 90^oС. Получают заявляемое соединение в виде дигидрохлорида с количественным выходом по отношению к основанию. Вещество очищают перекристаллизацией из 40 мл спирта и получают 1,48 г очищенного образца, легкие кристаллы яркого яично-желтого цвета, т.пл. 238^oC. Вещество однородно по данным ТСХ. Из маточного раствора после перекристаллизации можно выделить дополнительно 1,32 г вещества, светло-желтые кристаллы, т.пл. 235^oС. Последний образец может быть очищен двукратной перекристаллизацией из спирта.

Предлагаемое соединение растворимо в воде, устойчиво при хранении, не гигроскопично.

Строение вещества подтверждается данными элементного анализа и потенциометрического титрования щелочью в 70%-ном водном спирте, а также УФ-спектром.

Найдено, C 46,94; H 5,02; N 19,58; S 8,85; Э 178.

C₁₄H₁₇N₅S•2HCl.

Вычислено, C 46,67; H 5,32; N 19,44; S 8,90; Э 180.

УФ-спектр в воде, λ_макс, нм (lg lg ε ): 200 (4,40); 233 (4,28); 268 (4,48); 346 (4,02).

Исследование влияния нового соединения на устойчивость организма к гипертермии.

Условия перегревающего микроклимата (40^oC, 30%-ная влажность) cоздавали в термокамере. Опыты выполнены на мышах-самцах. Исследуемые препараты предлагаемое соединение и соединение-аналог (II) в сравнении с бемитилом вводил животным внутрибрюшинно за час до помещения их в термокамеру в дозах 10 мг/кг. Контрольные животные получали физиологический раствор. Результаты исследования представлены в таблице.

Влияние нового соединения и аналога на выживаемость животных в условиях гипертермии
Полученные данные свидетельствуют, что соединение согласно изобретению повышает устойчивость животных к гипертермии, в чем существенно превосходит бемитил и соединение-аналог (II).

ЛД₅₀ описываемого соединения равно 450 мг/кг, что свидетельствует о его большой терапевтической широте.

Изобретение относится к производным триазиноиндола, в частности к гидрохлориду 3-[2-диметиламиноэтилтио] -8-метил-1,2,4-триазино[5,6-b] индола, повышающему устойчивость к гипертермии, и может быть использовано в медицине. Цель - создание новых с иным спектром активностей веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола с гидрохлоридом 2-диэтиламиноэтилхлорида в водной среде в присутствии NaOH. Основание переводят в гидрохлорид действием концентрированной соляной кислоты в эфире. Выход 31,5%; т.пл. 238^oC; токсичность ЛД₅₀ 450 мг/кг; брутто-формула С₁₄H₁₇N₅S•2HCl. Новое соединение оказывает положительное влияние на устойчивость организма к гипертермии. В опытах на мышах в условиях перегревающего микроклимата (40^oС) его применение (10 мг/кг) повышает выживаемость до 85%, что превосходит бемитил. 1 табл.

Дигидрохлорид 8-(2-диметиламиноэтилтио)-8-метил-1,2,4-триазино[5, 6-b)индола

повышающий устойчивость к гипертермии.