ЭНТЕРОСОРБЕНТ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2000 года по МПК B01J20/24 B01J20/30 C08B15/00 A61K35/78 A61K47/38 

Изобретение относится к медицинской промышленности, в частности, к лекарственному средству - энтеросорбенту на основе микрокристаллической целлюлозы, который может быть использован для лечения острых и хронических кишечных инфекций, экзогенных и эндогенных интоксикаций, нарушений жирового и других видов обмена и к технологии получения микрокристаллической целлюлозы.

Известен препарат микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) в виде мелкодисперсного порошка с размером частиц до 1 мкм, используемый в качестве наполнителя в пищевой, химико-фармацевтической и других отраслях промышленности, и способ его получения путем жесткого гидролиза целлюлозы 2,5 н. соляной кислотой в течение 15 минут при температуре 105^oC. Полученный продукт после промывки от кислоты подвергается сушке и измельчению (Патент США N 2978446, НКИ 260- 212, 1961 г.).

Однако, у известного препарата не выявлены сорбционные свойства по отношению к экзо- и эндотоксинам и другим компонентам среды желудочно-кишечного тракта и возможное его специфическое фармакологическое действие на организм.

К недостаткам известного способа получения препарата микрокристаллической целлюлозы можно отнести необходимость большого расхода соляной кислоты и, как следствие, использование специальной коррозионно-стойкой аппаратуры.

Наиболее близким предлагаемому изобретению является препарат МКЦ, используемый в качестве сорбента в виде порошка, содержащего до 65% частиц размерами 5-6 мкм и сорбционной способностью по йоду 140-150 мг/г (А.с. СССР N 1481234, C 08 B 15/00, 1989).

Известный препарат получают путем гидролиза целлюлозы водным раствором азотной кислоты, при этом целлюлозу предварительно пропитывают 67-73% азотной кислотой при модуле 3,5-10 мл/г в течение 5-30 минут, отжимают до степени отжима 2-3, обрабатывают водой до достижения концентрации азотной кислоты 3-12 мас.%, выдерживают полученную массу 10-20 минут при 18-20^oC и проводят гидролитическую деструкцию в указанной среде в течение 10-25 минут (А.с. СССР N 1481234, C 08 B 15/00, 1989 г.).

Высокая степень дисперсности получаемого препарата МКЦ, характеризующаяся наличием в основной массе частиц размерами 5-6 мкм, препятствует его использованию в качестве энтеросорбента, так как возможно вкрапление мелких частиц микрокристаллической целлюлозы в кишечные стенки, что оценивается как неблагоприятный фактор. Кроме того, частицы МКЦ таких размеров в основном не содержат макро- и мезопоры, что не позволяет известному препарату сорбировать высокомолекулярные и среднемолекулярные соединения, к которым, в частности, относятся токсины белкового происхождения.

Основным недостатком известного способа получения сорбента на основе микрокристаллической целлюлозы являются длительность и сложность технологического цикла, обусловленные выполнением предварительной пропитки сырья концентрированной азотной кислотой, приводящие к увеличению затрат на производство препарата.

Задачей, на решение которой направлено создание предлагаемого изобретения, является получение препарата микрокристаллической целлюлозы медицинского назначения - энтеросорбента высокой степени чистоты, обладающего сорбционными свойствами по отношению к экзо- и эндотоксинам, вызывающим интоксикацию организма, нарушения обмена веществ и другие нарушения жизнедеятельности человека. Кроме того, поставлена задача разработки экономичного способа, обеспечивающего получение такого энтеросорбента.

Технический результат от использования предлагаемого изобретения заключается в возможности получения препарата микрокристаллической целлюлозы, обладающего высокой сорбционной способностью по отношению к высокомолекулярным соединениям, в частности, биологически активным веществам, иммунным комплексам и др., способом мягкого гидролиза, не требующим применения дорогостоящего оборудования и реактивов.

Указанный технический результат достигается тем, что энтеросорбент в виде порошка микрокристаллической целлюлозы, согласно изобретению, содержит порядка 50 - 60% частиц МКЦ размерами 40 - 100 мкм и 40 - 50% частиц размерами 100 - 400 мкм.

Технический результат достигается также тем, что в способе, включающем гидролиз нативной и/или выделенной из растительных тканей целлюлозы минеральной кислотой, промывку водой от кислоты, сушку и измельчение, согласно изобретению гидролиз осуществляют 0,5 - 1,5% водным раствором минеральной кислоты при температуре 110 - 130^oC в течение 5 - 15 минут, а после сушки и измельчения проводят фракционирование с отбором фракции с размерами частиц МКЦ 40 - 400 мкм.

В качестве кислоты возможно использование кислотного конденсата производства эфиров целлюлозы, содержащего 50 - 60% азотной кислоты, а сушку гидролизованной целлюлозы целесообразно выполнять при температуре не выше 70 - 100^oC.

Возможность использования предлагаемого порошкового препарата МКЦ в качестве энтеросорбента широкого спектра действия обусловлена наличием в его составе указанного количества частиц размерами 100 - 400 мкм, характеризующихся в основном макропористой структурой, объясняющей высокую сорбционную способность препарата по отношению к высокомолекулярным веществам.

Увеличение размеров частиц МКЦ свыше 400 мкм, согласно проведенным клиническим испытаниям, нецелесообразно из-за ухудшения органолептических свойств препарата и невозможности его ректального использования.

Входящие в состав препарата более мелкие частицы целлюлозы размерами 40-100 мкм имеют в преобладающем количестве мезопоры, что обеспечивает необходимую и достаточную степень связывания низкомолекулярных компонентов и веществ средней молекулярной массы, в том числе токсинов, биогенных аминов, желчных кислот, а также ионов меди, железа, кальция, натрия и др. без побочных неблагоприятных эффектов, свойственных препаратам микрокристаллической целлюлозы с частицами, размеры которых составляют единицы мкм.

Необходимость получения препарата МКЦ с указанными размерами частиц, структура которых обеспечивает возникновение качественно новых сорбционных свойств, обуславливает необходимость проведения гидролиза целлюлозы в мягких условиях без предварительной пропитки концентрированной кислотой, что предотвращает ее расщепление на более мелкие частицы. Наряду с использованием известных водных растворов минеральных кислот, использование отхода производства эфиров целлюлозы - кислотного конденсата азотной кислоты позволяет значительно снизить себестоимость получаемого продукта. Стоимость кислоты в конденсате при пересчете на 100% азотной кислоты в 2 - 3 раза ниже товарной.

Сохранению высоких сорбционных качеств полученного препарата способствует проведение его сушки в указанном температурном диапазоне. Увеличение температуры сушки свыше 100^oC при незначительном сокращении длительности процесса приведет к ухудшению сорбционных свойств, вызванному ороговением части материала и уменьшением внутренней доступной поверхности.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.

Пример N 1. В эмалированном автоклаве емкостью 3,0 куб. м, снабженном мешалкой, готовят 1,0%-ный раствор азотной кислоты путем подачи при перемешивании 1986 литров питьевой воды и 14 литров 97,5%-ной азотной кислоты. В полученный раствор кислоты загружают 100 кг предварительно измельченной до состояния сечки древесной целлюлозы. Автоклав герметично закрывают, нагревают суспензию глухим паром до 110^oC и выдерживают при этой температуре 15 минут. По окончании процесса гидролиза содержимое автоклава охлаждают подачей в рубашку холодной воды, после чего сбрасывают остаточное давление до атмосферного и после отстаивания суспензии декантируют осветленный гидролизат. Оставшуюся суспензию с 10-15% содержанием в ней гидролизованной целлюлозы направляют в отделение для промывки от кислоты, которую проводят известным способом до нейтральной реакции. После отделения избытка нейтральной промывной воды, например, последовательными операциями фильтрации и центрифугирования гидролизованную массу целлюлозы - МКЦ, содержащую 55-65% воды, высушивают методом аэрофонтанирования при температуре горячего воздуха на входе в сушилку, равной 100-110^oC, а на выходе 65-75^oC, что обеспечивает температуру внутри массы МКЦ в пределах 70-80^oC. Высушенная до влажности не более 8,0% МКЦ подается на измельчение, а затем на рассев для отбора фракции с размерами частиц от 40 до 400 мкм. Выход препарата 92,0%. Содержание фракции с размерами частиц от 40 до 100 мкм 45,5%, а от 100 до 400 мкм - 54,5%. После стерилизации препарат расфасовывают или подвергают таблетированию.

Пример N 2. Способ осуществляют также, как и в примере N 1, но гидролиз древесной целлюлозы осуществляют 0,6%-ным раствором азотной кислоты, для приготовления которой используют кислотный конденсат от производства эфиров целлюлозы, содержащий 54,7% азотной кислоты. Для этого в автоклаве перед загрузкой целлюлозы смешивают 1985 литров питьевой воды с 15 литрами конденсата. Гидролиз осуществляют при 130^oC в течение 5 минут. Выход МКЦ 90%, содержание фракции с размерами частиц от 40 до 100 мкм 58,3%, а от 100 до 400 мкм - 41,7%.

Пример N 3. Способ осуществляется также, как и в примере N1, но для гидролиза применяют хлопковую целлюлозу (предварительно распушенную), а реакцию гидролиза осуществляют при 120^oC в течение 10 минут в присутствии 1,5%-ного раствора серной кислоты. Для этого в автоклаве перед загрузкой целлюлозы смешивают 1983 литра питьевой воды и 17 литров 96% серной кислоты. Последующие операции выполняют аналогично вышеописанным. Выход МКЦ - 94%. Содержание фракции с размерами частиц от 40 до 100 мкм - 51,0%, а от 100 до 400 мкм - 49,0%.

Полученный согласно предлагаемому изобретению энтеросорбент на основе микрокристаллической целлюлозы имеет следующий состав (см. таблицу 1).

В таблице 2 приведены данные по сорбции некоторых биологически активных веществ заявляемым и известным препаратами МКЦ.

Из приведенных данных следует, что предлагаемый препарат МКЦ обладает более высокой, по сравнению с известным по прототипу сорбентом, сорбционной способностью к ряду биологически активных веществ, играющих важную роль в формировании и развитии целого ряда патологических состояний.

Преимущества предлагаемого энтеросорбента по сравнению с другими известными энтеросорбентами, в частности активированным углем, показали опыты по изучению сорбции микроорганизмов. В частности, заявляемый препарат МКЦ сорбирует 150-200 млн. клеток кишечной палочки Escherichia coli из суспензии с содержанием 10-13•10⁷ клеток в куб. см, что в 2-3 раза больше, чем сорбирует в аналогичных условиях известный энтеросорбент - активированный уголь.

Имеются данные и по сорбированию предлагаемым препаратом солей ионов меди и железа в количествах (1,5-2,0)•10^-2 и (7-8)•10^-4 мг-ион/г, а также ряда радионуклидов: Cs¹³⁷, Sr⁸⁵, Eu¹²⁵, Pu²³⁹, J¹³¹.

Приведенные данные показывают, что заявляемый препарат МКЦ, обладает достаточно высокими сорбционными свойствами по отношению к различным группам сорбтивов. Приведенные данные, а также результаты испытаний его острой и хронической токсичности, общей фармакологической активности и положительные результаты клинических испытаний подтверждают возможность использования данного препарата в качестве энтеросорбента.

Предлагаемому препарату МКЦ дано фармакологическое название МИКРОЦЕЛ и получено разрешение Минздрава РФ на его производство и применение по ВФС 42-2858-97 (рег. N 97/128/5). Согласно утвержденной инструкции препарат применяют при острых и хронических инфекционных заболеваниях желудочно-кишечного тракта (дизентерия, гастроэнтероколиты), острых и хронических заболеваниях гепатобиллиарной системы (гепатиты различной этиологии, холециститы), нарушениях обмена (ожирение, атеросклероз), эндокринной патологии (сахарный диабет) и других заболеваниях, сопровождающихся эндогенной интоксикацией.

Изобретение относится к лекарственному средству - энтеросорбенту на основе микрокристаллической целлюлозы, который может быть использован для лечения острых и хронических инфекций, экзогенных и эндогенных интоксикаций, нарушений жирового и других видов обмена, и к технологии получения микрокристаллической целлюлозы. Энтеросорбент в виде порошка микрокристаллической целлюлозы содержит 50-60% частиц МКЦ размерами 4-100 мкм и 40-50% частиц МКЦ размерами 100-400 мкм. Энтеросорбент получают способом, включающим гидролиз нативной и/или выделенной из растительных тканей целлюлозы 0,5-1,5%-ным водным раствором минеральной кислоты при температуре 110-130°С в течение 5-15 мин, затем проводят сушку, измельчение и фракционирование с отбором фракции с размерами частиц МКЦ 40-400 мкм. Изобретение позволяет получить препарат с высокой сорбционной способностью. 2 с. и 2 з.п.ф-лы, 2 табл.

1. Энтеросорбент в виде порошка микрокристаллической целлюлозы, отличающийся тем, что он содержит 50 - 60% частиц микрокристаллической целлюлозы размерами 40 - 100 мкм и 40 - 50% частиц микрокристаллической целлюлозы размерами 100 - 400 мкм. 2. Способ получения энтеросорбента, включающий гидролиз нативной и/или выделенной из растительных тканей целлюлозы водным раствором минеральной кислоты, промывку водой от кислоты, сушку и измельчение, отличающийся тем, что гидролиз осуществляют 0,5 - 1,5%-ным водным раствором минеральной кислоты при температуре 110 - 130^oC в течение 5 - 15 мин, а после сушки и измельчения проводят фракционирование с отбором фракции с размерами частиц микрокристаллической целлюлозы 40 - 400 мкм. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве минеральной кислоты используют кислотный конденсат отхода производства эфиров целлюлозы, содержащий 50 - 60% азотной кислоты. 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что сушку гидролизованной целлюлозы осуществляют при температуре 70 - 100^oC.