ТРАНСДЕРМАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ Российский патент 2000 года по МПК A61K9/70 A61K9/00 A61K31/445 A61K47/40 A61K47/20 A61K47/10 A61P25/08 

Изобретение относится к трансдермальному введению лекарственных препаратов. В частности, настоящее изобретение относится к введению противоэпилептических лекарственных препаратов или, более конкретно, однако не ограничиваясь только этим, настоящее изобретение относится к трансдермальному введению N-(4,4-ди(3-метилен-2-ил)-бут-3- енил)нипекотиновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых производных в терапевтически эффективных дозах.

Эпилепсия является наиболее тяжелым неврологическим заболеванием, встречающимся с одинаковой частотой во всем мире.

Поскольку эпилепсия наиболее часто начинается в детском возрасте, а также ввиду того, что противоэпилептические препараты часто принимают в течение длительного периода времени, что может привести к неблагоприятным воздействиям, очень важно выбрать адекватный способ введения препарата.

Трансдермальный способ введения препаратов имеет ряд преимуществ, как например, неинвазивное введение лекарственного препарата, отсутствие эффекта первого прохождения, более низкая доза и лучшее выполнение пациентами предписаний по приему определенных доз препаратов по сравнению с обычными лекарственными формами, т.е. таблетками или капсулами.

Поэтому выбор трансдермального способа введения является правильным для длительного лечения пациентов, страдающих эпилепсией, и, в частности, для лечения больных эпилепсией детей. Трансдермальные системы для введения широкого спектра лекарственных препаратов или других агентов описаны, например, в патенте США N 4978532 и в PCT публикации WO 91/09592. В патенте США USP 5010090 описаны N-(бутенил-замещенные) азагетероциклические карбоксильные кислоты, соединения которых потенцируют гамма-аминомаслянокислотную нейропередачу, и поэтому указанные соединения пригодны для лечения эпилепсии.

Гидрохлорид N-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил)-бут-3-енил) нипекотиновой кислоты описан, в частности, в патенте США USP 5010090.

В публикации C. Braestrup et al., Int. Congr. Ser.-Exerpta Med., 1987, 750 (Pharmacology) 125-128, описаны различные изомеры гидрохлорида N-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил)-бут-3-енил) нипекотиновой кислоты.

В описании настоящего изобретения R-изомер N-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил)-бут-3-енил) нипекотиновой кислоты назван своим генерическим названием "тиагабин".

Было установлено, что тиагабин может применяться для лечения эпилепсии. Целью настоящего изобретения является разработка дозированной формы препарата тиагабина для трансдермального введения больному, преимущественно больным эпилепсией детям, которая включает матрицу, содержащую тиагабин, и эффективное средство повышения проникающей способности препарата.

Исследование, выполненное Silvestri & Cannon (неопубликованные данные), показало непригодность трансдермального пластыря для введения тиагабина вследствие отсутствия проникновения препарата через кожу. Для оценки проникающей способности гидрохлорида тиагабина через кожу трупа человека провели эксперименты по диффузии in vitro с помощью диффузионной клеточной системы Франца. В качестве соответствующих донорского и рецепторного растворов выбирали буферные растворы с pH 6,4 и 10,4, и в этих условиях пришли к заключению, что с помощью трансдермального пластыря невозможно достичь введения более 10 мг тиагабина в сутки.

К удивлению исследователей было установлено, что терапевтически эффективные количества тиагабина можно вводить через кожу при включении препарата в матрицу, пригодную для трансдермального введения, если матрица содержит эффективный усилитель проникающей способности препарата.

Цвиттерионные лекарственные препараты обладают низкой способностью всасываться через интактную кожу ввиду их достаточно больших дипольных моментов и вследствие этого низкой растворимостью в липидах. Цвиттерионные лекарственные препараты нельзя сделать неионными. При всех значениях pH присутствует по крайней мере одна ионная группа. Не было оснований ожидать, что кому-либо удастся достичь соответствующего потока цвиттериона через кожу, чтобы обеспечить практическую осуществимость их трансдермального введения.

К удивлению, несмотря на тот факт, что тиагабин известен как цвиттерион, путем применения отобранных усилителей можно было ввести тиагабин через кожу человека в приемлемых количествах.

Усилитель проникающей способности выбирают из усилителей, известных специалистам в этой области, предпочтительно из числа усилителей, отобранных из:
а) насыщенных или ненасыщенных жирных кислот, предпочтительно C₁₄-C₂₂-кислот, более предпочтительно C₁₈-кислот, в частности олеиновой кислоты или ее эфиров в пропиленгликоле,
б) специфических соединений, как например бисаболол(6- метил-2-(4-метил-3-циклогексен-1-ил)-5-гептен-2-ол) в этаноле/воде, цинеол (1,3,3-триметил-2-оксабицикло (2.2.2)октан) в этаноле/воде, гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГПЦД) в этаноле/воде или децилметилсульфоксид (ДМС) в этаноле/воде.

Кроме того, усиление можно увеличить путем отбора фармацевтически приемлемых алкилэфиров тиагабина или ионных пар между тиагабином и органическими кислотами.

В соответствии с изобретением усиление проникновения также достигается путем создания ионных пар между атомом азота в тиагабине и соответствующей органической кислоте как например, олеиновая кислота или салициловая кислота.

Кроме того, лучшая проницаемость достигается с помощью C_1-6-алкилэфира тиагабина. Более конкретно, усиление проникновения было достигнуто с помощью этилэфира тиагабина.

Системы трансдермального введения настоящего изобретения включают эффективное количество тиагабина, его солей, ионных пар или эфиров.

В частности, настоящее изобретение включает следующие его соли и гидраты: ацетат, бензоат, фумарат, фосфат, малат, малеат, манделат, месилат, лактат, силицилат, сульфат, тартрат, сукцинат и гидрохлорид.

Препараты могут быть доставлены в системное кровообращение через оболочку кожи человека в низких ежедневных дозах, потому что при этом избегается печеночный метаболизм первого прохождения (Todd P.A. & Goa K.L., Drugs, 40(4); pp. 583-607 (1990)). Это может быть удобным, потому что при использовании низких доз можно избежать некоторых побочных эффектов при пероральной терапии более высокими дозами.

Ежесуточная доза тиагабина составляет от 0,1 до 10 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,3 до 2 мг/кг веса тела.

Под термином "эффективное количество" подразумевается, что такое количество достаточно для достижения желаемого результата, то есть излечения эпилепсии. В этом плане системы трансдермального введения обеспечивают введение тиагабина или его солей или эфиров в количестве приблизительно от 0,1 мг до 10 мг на 1 кг веса тела в сутки.

Подробное описание предпочтительных вариантов реализации
Предпочтительным вариантом реализации настоящего изобретения является микрогерметизированная трансдермальная пропитанная тиагабином мягкая прокладка, имеющая подложку, непроницаемую для всасывания и транспорта тиагабина, а также прикрепленную к ней силиконовую полимерную матрицу, причем силиконовая полимерная матрица изготовлена из перекрестно связанной силиконовой резины, имеющей микрогерметизированные отсеки размером приблизительно от 10 до 200 мкм, которые образуются перекрестным связыванием in situ силиконовой резины после ее смешивания с системой гидрофильного растворителя, содержащего тиагабин и систему гидрофобного растворителя, который усиливает транспорт и дисперсию тиагабина, причем тиагабин обладает способностью диффундировать через биологически приемлемую матрицу из силиконового полимера с терапевтически эффективной постоянной скоростью, когда микрогерметизированная пропитанная тиагабином мягкая прокладка прикреплена к коже, причем упомянутый гидрофильный растворитель не способен диффундировать через биологически приемлемую полимерную матрицу.

Наиболее предпочтительным вариантом реализации настоящего изобретения является микрогерметизированное устройство для трансдермального введения тиагабина, содержащее биологически приемлемую силиконовую полимерную матрицу, в котором биологически приемлемая силиконовая полимерная матрица имеет распределенные в ней микрогерметизированные отсеки, причем упомянутые микрогерметизированные отсеки содержат от 6 до 22 процентов по весу из 10 процентов по весу тиагабина, смешанного с лактозой в системе гидрофильного растворителя, содержащей смесь усилителя, и от 5 до 15 процентов по весу гидрофобного растворителя, выбранного из группы, состоящей из минерального масла, масел, полученных из кокосового масла, или из их смеси. Представительные производные кокосового масла включают изопропил палмитат и миглиолоновое масло. Микрогерметизированные отсеки образуются путем перекрестного связывания in situ жидкого силиконового полимера после того, как он эмульсифицируется системой гидрофильного растворителя, содержащей тиагабин и смесь усилителя.

Вообще говоря, для изготовления трансдермальной тиагабиновой мягкой прокладки настоящего изобретения готовят насыщенный раствор 10-процентной тиагабин-лактозной смеси в соответствующей смеси гидрофильного усилителя. При этом приготовлении поддерживают избыточное количество тиагабинлактозной смеси для получения однородной пасты после ручного или механического перемешивания примерно в течение 5-10 минут. Эта однородная паста добавляется к силиконовому эластомеру, т.е. к эластомеру MDX 4-4210 (DOW Corning, Midland, Mich. ), совместно с необходимым количеством гидрофобного растворителя или аналогичной смеси растворителя, как например минеральное масло, изопропил пальмитат или их смесь. Все эти ингредиенты перемешивают в течение 5-15 минут при низком усилии сдвига во взрывобезопасном смесителе, находящемся в вакууме. Добавляют полимеризующий катализатор, и перемешивание продолжают в условиях вакуума в течение примерно от 15 до 30 минут. Конечную вязкую смесь с помощью смесителя переливают в чистые, сухие планшеты из нержавеющей стали. В случае использования мягких прокладок размером 2 x 4 см соответствующее количество полученной смеси выливают в планшеты из нержавеющей стали размером 12 x 12 дюймов (30,48 x 30,48 см), снабженные рамкой необходимой толщины в пределах от 5,0 до 1,2 мм. На слитый материал помещают подходящий материал, как например алюминиевую фольгу, а верхние планшеты, имеющие те же размеры, что и нижние планшеты, но без рамок, вдавливают для заполнения пресс-форм полимеризующим составом. Пресс-формы фиксируют по четырем углам с помощью винтов и помещают в печь с циркулирующим воздухом при температуре 60^oC. Через два часа пресс-формы удаляют, охлаждают и извлекают высушенный материал прокладки, прилипший к алюминиевой фольге, который затем нарезают на прокладки подходящих размеров, например 2 x 4 см, с алюминиевой подложкой. Эти подушечки затем хранят в герметичных контейнерах.

Теперь настоящее изобретение будет описано более подробно.

Пример 1
Влияние различных типов эффективных усилителей проникающей способности тиагабина иллюстрируются следующим образом.

Процедура проникновения
Использовали стеклянные диффузоры Франца (Franz, T.J., Curr. Probl, Dermatol., 1978, 7, pp. 58-68).

Эксперименты проводили на коже, взятой с передней брюшной стенки или молочной железы у южанина (Caucasian) после хирургического вмешательства и хранения при температуре -20^oC в течение не более чем трех месяцев. После оттаивания образцы кожи с помощью бритвы отделяют от их жирной ткани, придавая кожной оболочке эпидермиса и дермы толщину приблизительно 2 мм.

Оболочку кожи человека помещают в стеклянные камеры с заземленными поверхностями (область диффузии 1,77 см²). Для фиксации камер друг с другом используют зажим. Для обеспечения того, что оболочка ороговевающего слоя останется интактной, на эпидермальную сторону кожи наносят один миллиметр 0,05 М фосфатного буфера с pH 7,4, в то время как нижняя часть кожи находилась в контакте с той же средой. После того как кожа пребывала в уравновешенном состоянии при температуре 32^oC в течение одного часа, измерялось емкостное сопротивление с помощью измерителя емкостного сопротивления ДМ 6023. Значения ниже 0,150 мкФ указывали на то, что ороговевающий слой был интактным. После осуществления эксперимента по измерению емкостного сопротивления фосфатный буфер извлекали из донорской и рецепторной камеры. Эпидермальная сторона кожи находилась в контакте с рецепторной средой состоящей из 0,05 М фофатного буфера с pH 7,4 с 0,05 мг/мл гентамицина сульфата при температуре 32^oC. Перед применением донорской фазы рецепторной среде дают возможность уравновеситься с кожей в течение одного часа.

Донорские фазы изготавливают из суспензий тиагабина в средах, состоящих из различных веществ, усиливающих проникающую способность (таблица). Для приготовления их донорских фаз в раствор, содержащий усилитель, добавляют тиагабин, а после перемешивания при комнатной температуре в течение 72 часов раствор насыщают тиагабином. 500 мкл донорской фазы помещают на эпидермальную сторону кожи, и проводят эксперимент с окклюзией. После фильтрации через миллипоровый фильтр с размером пор 0,22 мкм определяют концентрацию тиагабина в донорских фазах с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЗЖХ).

С целью исследования того, возможно ли появление веществ, содержащихся в коже, на хроматограмме при использовании способа ВЗЖХ, раствор без тиагабина помещают на эпидермальную сторону кожи одной из камер для изучения проницаемости.

Для оценки различий проникающей способности тиагабина через кожу разных женщин исследуют воздействие стандартного раствора, содержащего воду, насыщенную тиагабином в качестве донорской фазы, на кожу, полученную у каждой женщины.

Через соответствующие интервалы времени берут образцы рецепторной фазы и замещают свежим рецепторным раствором для поддержания условий погружения. Количество тиагабина в рецепторном растворе определяют с помощью ВЗЖХ.

Результаты
Поток (J), представляющий скорость проникновения тиагабина, выражен в виде (см. Scheuplein, R. J. , & Blank, I.H., Physiol. Rev., 1971, 51, pp. 702-747):
J = dq/dt/A (1)
где dq/dt - скорость проникновения в стационарном состоянии или появление растворенного вещества в рецепторном растворе (мкг/ч), A - площадь подверженной воздействию кожи (1,77 см²). Поток рассчитывают по уравнению 1 и крутизне линейных частей кривых dq/dt.

Рассчитывают среднее значение и стандартное отклонение потока J репликат.

Данные, полученные in vitro, выражают ожидаемые дозы, которые можно ввести с помощью трансдермальных пластырей предпочтительно размером 5-100 см², более предпочтительно - размером 30 см².

Количество, доставляемое за сутки, = J x A, где
J = поток (мкг•см^-2•24 ч^-1),
A = площадь трансдермальной системы (30 см²).

Полученные результаты представлены в таблице.

Пример 2
Тиагабиновый пластырь с олеиновой кислотой (D)
10-процентную смесь тиагабина-лактозы (55 г) смешивают приблизительно в течение 5 минут с 25,0 г 10-процентного (об/об) раствора олеиновой кислоты в пропиленгликоле. Однородную пасту указанной выше смеси добавляют в 157,5 г силиконового эластомера MDX 4-4210 (DOW Corning, Midland, Mich). После смешивания в течение приблизительно 10 минут в условиях первоначальной деаэрации получают однородную дисперсию в смесителе с низким усилием сдвига. К этой дисперсии добавляют 12,5 г отвердителя эластомера MDX 4-4210, и перемешивание продолжают еще 15 минут. Конечную смесь выливают в планшеты из нержавеющей стали размером 12 x 12 дюймов (30,48 x 30,48 см) с рамкой 5 см для удержания отвердителя. В каждую планшету помещают алюминиевую фольгу (12 x 12 дюймов) (30,48 x 30,48 см) и вдавливают в пресс-форму планшетой из нержавеющей стали размером 12 x 12 дюймов (30,48 x 30,48 см). Пресс-формы фиксируют с помощью болтов, прикрепленных в четырех углах, и помещают в печь с воздушной циркуляцией приблизительно при 60^oC на срок около двух часов. После охлаждения полимерную матрицу, прикрепленную к алюминиевой фольге в качестве подложки, удаляют из пресс-форм и разрезают на кусочки размером 1,6 x 3,2 см, которые до использования хранят в герметичных емкостях.

Пример 3
Тиагабиновый пластырь с бисабололом (E)
10-процентную смесь тиагабина-лактозы (55 г) смешивают приблизительно в течение 5 мин с 25,0 г 10-процентного раствора бисаболола в этаноле/воде (66/33% об/об). Однородную пасту указанной выше смеси добавляют в 157,5 г силиконового эластомера MDX 4-4210 (DOW Corning, Midland, Mich). После смешивания в течение приблизительно 10 минут в условиях первоначальной деаэрации получают однородную дисперсию в смесителе с низким усилием сдвига. К этой дисперсии добавляют 12,5 г отвердителя эластомера MDX 4-4210, и перемешивание продолжают еще 15 минут. Конечную смесь выливают в планшеты из нержавеющей стали размером 12 x 12 дюймов (30,48 x 30,48 см) с рамкой 5 см для удержания отвердителя. В каждую планшету помещают алюминиевую фольгу (12 x 12 дюймов) (30,48 x 30,48 см) и вдавливают в пресс-форму планшетой из нержавеющей стали размером 12 x 12 дюймов (30,48 x 30,48 см). Пресс-формы фиксируют с помощью болтов, прикрепленных в четырех углах, и помещают в печь с воздушной циркуляцией приблизительно при 60^oC на срок около двух часов. После охлаждения полимерную матрицу, прикрепленную в алюминиевой фольге в качестве подложки, удаляют из пресс-форм и разрезают на кусочки размером 1,6 x 3,2 см, которые до использования хранят в герметичных емкостях.

Пример 4
Тиагабиновый пластырь с децилметилсульфоксидом (Ж)
10-процентную смесь тиагабина-лактозы (55 г) смешивают приблизительно в течение 5 мин с 25,0 г 10-процентного раствора децилметилсульфоксида в этаноле/воде (33/66% об/об). Однородную пасту указанной выше смеси добавляют в 157,5 г силиконового эластомера MDX 4-4210 (DOW, Corning, Midland, Mich). После смешивания в течение приблизительно 10 минут в условиях первоначальной деаэрации получают однородную дисперсию в смесителе с низким усилием сдвига. К этой дисперсии добавляют 12,5 г отвердителя эластомера MDX 4-4210, и перемешивание продолжают еще 15 мин. Конечную смесь выливают в планшеты из нержавеющей стали размером 12 x 12 дюймов (30,48 x 30,48 см) с рамкой 5 см для удержания отвердителя. В каждую планшету помещают алюминиевую фольгу (12 x 12 дюймов) (30,48 x 30,48 см) и вдавливают в пресс-форму планшетой из нержавеющей стали размером 12 x 12 дюймов (30,48 x 30,48 см). Пресс-формы фиксируют с помощью болтов, прикрепленных в четырех углах, и помещают в печь с воздушной циркуляцией приблизительно при 60^oC на срок около двух часов. После охлаждения полимерную матрицу, прикрепленную к алюминиевой фольге в качестве подложки, удаляют из пресс-форм и разрезают на кусочки размером 1,6 x 3,2 см, которые до использования хранят в герметичных емкостях.

Система трансдермального введения противоэпилептических лекарственных препаратов включает один или более усилителей проникающей способности и лекарственный препарат, выбранный из тиагабина, его фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых C_1-6-алкилэфиров или ионных пар тиагабина и салициловой или олефиновой кислоты. Усилитель проникающей способности выбран из группы, состоящей из насыщенных и ненасыщенных жирных кислот и их эфиров в пропиленгликоле, бисаболола в этаноле/воде, цинеола в этаноле/воде, гидроксипропил-β-циклодекстрина в этаноле/воде или децилметилсульфоксида в этаноле/воде. Система трансдермального введения пригодна для лечения эпилепсии, позволяет использовать низкие ежедневные дозы препаратов тиагабина, избежать ряда побочных эффектов и обеспечивает лучшее выполнение пациентами предписаний по приему определенных доз препаратов. 2 с. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Система трансдермального введения противоэпилептических лекарственных препаратов, включающая один или более усилителей проникающей способности, выбранных из группы, состоящей из насыщенных и ненасыщенных жирных кислот и их эфиров в пропиленгликоле, бисаболола в этаноле/воде, цинеола в этаноле/воде, гидроксипропил-β-циклодекстрина в этаноле/воде или децилметилсульфоксида в этаноле/воде, и лекарственный препарат, выбранный из тиагабина, его фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых С_1-6-алкилэфиров или ионных пар тиагабина и салициловой или олеиновой кислоты. 2. Система введения лекарственных препаратов по п.1, в которой фармацевтически приемлемыми солями тиагабина являются его ацетат, бензоат, фумарат, фосфат, малат, малеат, манделат, мезилат, лактат, салицилат, сульфат, тартрат, сукцинат, гидрохорид и гидраты солей. 3. Система введения лекарственных препаратов по п.1 или 2, в которой указанный препарат тиагабина вводится в количестве приблизительно 0,01 - 10 мг на кг веса тела в сутки. 4. Система введения лекарственных препаратов по п.1, в которой усилитель проникающей способности и лекарственный препарат диспергированы в матрице. 5. Система введения лекарственных препаратов по п.1, в которой усилителем проникающей способности является олеиновая кислота в пропиленгликоле. 6. Система введения лекарственных препаратов по п.1, в которой усилителем проникающей способности является бисаболол в этаноле/воде. 7. Система введения лекарственных препаратов по п.1, в которой усилителем проникающей способности является децилметилсульфоксид в этаноле/воде. 8. Способ усиления проникающей способности через кожу и оболочки человека в животных лекарственного препарата, выбранного из тиагабина, его фармацевтически приемлемых солей и С_1-6-алкилэфиров, включающий использование усилителя проникающей способности, выбранного из группы, состоящей из насыщенных и ненасыщенных жирных кислот и их эфиров в пропиленгликоле, бисаболола в этаноле/воде, цинеола в этаноле/воде, гидроксипропил-β-циклодекстрина в этаноле/воде или децилметилсульфоксида в этаноле/воде. 9. Способ по п.8, в котором указанное соединение тиагабина используется в количестве приблизительно 0,01 - 10 мг на кг веса тела в сутки.