БЕЗВОДНАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА R(-)-N-(4,4-ДИ (3-МЕТИЛТИЕН -2-ИЛ) БУТ-3-ЕНИЛ)-НИПЕКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Российский патент 2001 года по МПК C07D409/14 A61K31/4535 A61P25/08 C07D409/14 C07D333/10 C07D211/36 C07M7/00 

Изобретение относится к безводной кристаллической форме гидрохлорида R(-)-N-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил)бут-3-енил)- нипекотиновой кислоты, ее получению и использованию в качестве терапевтического средства.

Патент США N 5,010,090 раскрывает класс новых соединений, демонстрирующих свойства ингибирования поглощения гамма-аминомасляной кислоты, и поэтому указанные соединения являются ценными для использования в терапии для лечения эпилепсии и других заболеваний, связанных с поглощением гамма-аминомасляной кислоты.

В настоящем изобретении R(-)-N-(4,4- ди(3-метилтиен-2-ил) бут-3-енил)-нипекотиновая кислота будет далее называться Тиагабин (Tiagabin (INN).

В патенте США 5,354,760 описан тиагабин гидрохлорид в форме моногидрата.

Способ трансдермальной доставки N-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил)бут-3-енил)-нипекотиновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых производных раскрыт в WO 95/31976.

Однако моногидрат, который является стабильным при нормальной комнатной температуре в сухой атмосфере без доступа света, является менее стабильным при повышенных температурах. Моногидрат при повышенных температурах, начиная от около 50^oC, отдает воду, что приводит к его полному обезвоживанию при температуре плавления 80-85^oC. Такие свойства моногидрата являются очень неудобными при получении препаратов на его основе. Альтернативный продукт, который описан в патенте США 5,010,090 (графа 8, строка 62) можно получить только трудоемким способом с использованием этилацетата, как описано в патенте.

Кроме того, анализ показал что продукты, полученные таким способом, содержат нежелательные количества кристаллизующего растворителя.

Другие органические растворители можно использовать для выделения продукта, но органические растворители всегда образуют клатраты, т.е. сольваты гидрохлорида тиагабина и соответствующего органического растворителя.

Такие растворители являются нежелательными, поскольку они либо являются токсичными для человека, либо могут взаимодействовать (вступать в реакцию) с другими ингредиентами в фармацевтическом препарате, что приводит к низкой стабильности лекарственной формы.

Далее было обнаружено, что такое соединение труднорастворимо в используемых органических растворителях, что весьма неудобно при промышленном получении препаратов.

Было обнаружено, что безводную форму можно получить из водных растворов в специальных условиях, в которых возможно селективное образование ангидрата с высокой чистотой и выходом.

Безводная форма гидрохлорида тиагабина является негигроскопической и термостабильной при нормальных условиях хранения.

Безводная форма по настоящему изобретению является весьма подходящей для использования в фармацевтических препаратах и стабильной в обычных условиях способа их получения.

Безводный гидрохлорид тиагабина характеризуется специфической дифрактограммой рентгеновских лучей и типичным ИК-спектром в кристаллах KBr.

Профиль ангидрата, полученный с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) показывает только 1 пик, означающий плавление соединения при температуре от 190 до 200^oC.

Изобретение также обеспечивает способ получения кристаллического безводного гидрохлорида тиагабина, который включает кристаллизацию гидрохлорида тиагабина из водного раствора хлористо-водородной кислоты при концентрации хлористо-водородной кислоты не менее 0,55 М, предпочтительно не менее 1,3 М.

Раствор тиагабина и гидрохлорида обычно получают при температуре выше 50^oC.

Кристаллизацию можно инициировать при помощи затравочных кристаллов, но это необязательно, поскольку кристаллизация может начинаться спонтанно.

Кристаллы можно отделять обычными способами, например фильтрованием или центрифугированием. Кристаллы можно промывать водой или разбавленной хлористо-водородной кислотой, после чего их высушивают либо в условиях пониженного давления, либо при нормальном давлении, при комнатной температуре или при повышенной температуре.

Было обнаружено, что безводная форма гидрохлорида, N-(4,4-ди(3-метил-тиен-2-ил)бут-3-енил)-нипекотиновой кислоты, полученная как описано в настоящей заявке, решает проблемы, возникающие при изготовлении лекарственного средства с использованием моногидратной формы. Изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, включающие безводную кристаллическую форму гидрохлорида R(-)-N-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил)бут-3-енил)-нипекотиновой кислоты и фармацевтически приемлемый носитель.

Композиции по изобретению обычно предназначены для перорального введения, однако композиции, предназначенные для растворения для парентерального введения, трансдермальной доставки или замедленного высвобождения также входят в объем данного изобретения.

Композиция обычно представляет стандартную лекарственную форму, содержащую 0,1-3000 мг соединения согласно изобретению для перорального введения. Обычная доза для перорального введения для лечения эпилепсии составляет от 1,0-500 мг, предпочтительно 1-1000 мг в сутки, более предпочтительно 1-100 мг в сутки, либо в виде разовой дозы, либо в виде разделенной на 2 или 3 дозы.

Предпочтительные стандартные лекарственные формы включают в твердой форме таблетки или капсулы, в жидкой форме растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или заполненные ими капсулы, пластыри, предназначенные для трансдермального введения, или стерильные растворы для инъекций.

Композиции по изобретению получают обычными для галеновых препаратов способами.

Обычные наполнители представляют фармацевтически приемлемые органические и неорганические вещества, подходящие для парентерального и перорального применения, которые не оказывают вредного действия при взаимодействии с активным соединением.

Примерами таких носителей являются вода, растворы солей, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, сироп, арахисовое масло, оливковое масло, желатина, лактоза, белая глина, сахароза, агар, пектин, смола акации, амилоза, стеарат магния, тальк, кремниевая кислота, стеариновая кислота, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложные эфиры жирных кислот и пентаэритрита, гидроксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон.

Фармацевтические композиции можно стерилизовать и смешивать, если это желательно, со вспомогательными агентами, такими как связующие вещества, смазывающие вещества, консерванты, дезинтеграторы, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, соли, влияющие на осмотическое давление, буферные вещества и/или красящие вещества и т.п., которые не оказывают вредного действия при взаимодействии с активным соединением.

Для парентерального применения, в частности являются подходящими растворы или суспензии для инъекций, предпочтительно водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле.

Для перорального введения особенно подходящими являются таблетки, драже или капсулы, содержащие тальк и/или углеводородный носитель, или связующее, или т. п., при этом носитель предпочтительно является лактозой, и/или кукурузным крахмалом, и/или картофельным крахмалом. Можно использовать сироп или эликсир или т.п., когда применяют подслащенный носитель.

Типичная таблетка, полученная обычным способом таблетирования, включает:
Общая масса таблетки, мг - 320
Безводный тиагабин гидрохлорид - 8,35
Полиэтилентликоль 6000, NF - 16,0
Лактоза безводная NF - 279
δ-Токоферол, Евр.Фарм. - 0,800
Тальк, Евр.Фарм. - 16,0
Изобретение также обеспечивает способ лечения заболеваний, связанных с поглощением гамма-аминомасляной кислоты у млекопитающих, включая людей, способ включает введение эффективного количества безводной кристаллической формы гидрохлорида R(-)-N-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил) бут-3-енил)-нипекотиновой кислоты.

Далее изобретение обеспечивает фармацевтически приемлемую безводную кристаллическую форму гидрохлорида R(-)-N-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил)бут-3- енил)-нипекотиновой кислоты для терапевтического использования при лечении эпилепсии и других заболеваний, связанных с поглощением гамма-аминомасляной кислоты.

ПРИМЕР 1
Тиагабин гидрохлорид (безводный)
100 г моногидрата гидрохлорида тиагабина растворяют в 700 мл 0,2 н. хлористо-водородной кислоты при 55^oC. Концентрацию хлористо-водородной кислоты доводят до 1,3 н добавлением концентрированной хлористо-водородной кислоты. Кристаллизация продукта начинается спонтанно в процессе добавления кислоты. Перемешивание продолжают в течение 17 часов при 50^oC. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме, получая 95% гидрохлорида тиагабина.

Содержание воды по Карлу Фишеру (K.F): < 1%.

Результаты рентгеновского анализа: соответствует безводной кристаллической форме.

ПРИМЕР 2
Тиагабин гидрохлорид (безводный)
Тиагабин гидрохлорид растворяют в 7 мл 0, 25 н. HCl на грамм тиагабина при 55^oC. Раствор доводят до 0,8 н с помощью концентрированной хлористо-водородной кислоты. Затем в раствор загружают 0,5 г/л затравочных кристаллов и раствор перемешивают в течение 18 часов при 52^oC. Продукт отфильтровывают и сушат при комнатной температуре, получая выход продукта 85%.

Результаты рентгеновского анализа соответствуют безводной кристаллической форме продукта.

ПРИМЕР 3
Тиагабин гидрохлорид (безводный)
75 г моногидрата гидрохлорида тиагабина растворяют в 613 мл воды при 65^oC. Раствор фильтруют и добавляют 37 г концентрированной хлористо-водородной кислоты, растворенной в 115 г воды.

Раствор охлаждают до 52^oC и перемешивают в течение ночи.

Суспензию охлаждают до 40^oC и затем продукт отфильтровывают. Фильтровальную лепешку промывают 2 раза 55 г воды, затем сушат в вакууме при 30^oC.

Содержание воды по Карлу Фишеру: 0%.

Результаты рентгеновского анализа: соответствует безводной кристаллической форме.

ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия): начало 193^oC.

ВЭЖХ: чистота 99,9%.

ПРИМЕР 4
Тиагабин гидрохлорид (безводный)
10 г моногидрата гидрохлорида тиагабина перемешивают со 100 мл 1 н. хлористо-водородной кислоты при 70^oC. Смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи, получая мелкокристаллическую суспензию.

Продукт отфильтровывают и промывают водой, затем сушат в вакууме при 40^oC.

Выход: 9 г ~95%
ВЭЖХ: чистота 99,9%
ДСК: начало 197,8^oC
Температурный гравиметрический анализ (ТГА): потеря веса 0,15% при 160^oC.

Результаты рентгеновского анализа: соответствует безводной кристаллической форме.

ПРИМЕР 5
Тиагабин гидрохлорид (безводный)
В колбу емкостью 1 л загружают 50 г этилового эфира тиагабина, 750 мл воды и 11 г концентрированной хлористо-водородной кислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и затем отгоняют этанол/воду (общее количество 400 мл) в течение 4 часов. Оставшийся раствор перемешивают при температуре перегонки в течение ночи. Охлаждают до 55-60^oC, затем в течение 5 минут добавляют дополнительное количество 37,5 г хлористо-водородной кислоты. Раствор охлаждают до 50-52^oC и перемешивают при этой температуре в течение 18 часов. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием и промывают 20 мл воды. Продукт сушат в вакууме при комнатной температуре, получая 40,5 г гидрохлорида тиагабина.

Выход: 86%.

Содержание воды по Карлу Фишеру: 0,4%.

Результаты рентгеновского анализа соответствуют безводной кристаллической форме.

ПРИМЕР 6
Тиагабин гидрохлорид (безводный)
В колбу емкостью 1 л загружают 50 г этилового эфира тиагабина, 575 мл воды и 25 г концентрированной хлористо-водородной кислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа, затем отгоняют этанол/воду (общее количество 200 мл) в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждают до 88^oC и добавляют дополнительные 23,5 г концентрированной хлористо-водородной кислоты. Раствор постепенно охлаждают до комнатной температуры (22^oС), перемешивая при этом реакционную смесь в течение 18 часов. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием и промывают 20 мл воды. Продукт сушат в вакууме при комнатной температуре, получая 42,0 г гидрохлорида тиагабина.

Выход: 90%.

Содержание воды по Карлу Фишеру: 0,1%.

Результаты рентгеновского анализа соответствуют безводной кристаллической форме.

Изобретение относится к безводной кристаллической форме гидрохлорида R(-)-М-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил)бут-3-енил)-нипекотиновой кислоты, свободной от связанного органического растворителя (1), которая является негигроскопической и термостабильной при нормальных условиях хранения. Соединение (1) ингибирует поглощение гамма-аминомасляной кислоты и может использоваться в медицине для лечения эпилепсии. 4 с. и 1 з.п. ф-лы.

1. Безводная кристаллическая форма гидрохлорида R(-)-N-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил)бут-3-енил)-нипекотиновой кислоты, свободная от связанного органического растворителя. 2. Способ получения безводной кристаллической формы гидрохлорида R(-)-N-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил)бут-3-енил)-нипекотиновой кислоты, включающий а) растворение гидрохлорида тиагабина в водном растворе хлористоводородной кислоты, б) осаждение гидрохлорида тиагабина из водного раствора хлористоводородной кислоты, имеющей концентрацию не менее 1,3 м. 3. Фармацевтическая композиция, обладающая противоэпилептической активностью, включающая терапевтически эффективное количество кристаллической соли по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. 4. Фармацевтическая композиция по п.3 в виде стандартной лекарственной формы, содержащей около 1,0-1500 мг активного ингредиента. 5. Способ лечения показания, связанного с лечением эпилепсии у млекопитающего, включающий введение эффективного количества кристаллической соли по п.1.