СПОСОБ ОЧИСТКИ ТЕХНИЧЕСКОГО β-КАРОТИНА Российский патент 2000 года по МПК C07C403/24 

Изобретение относится к области химии каротиноидов, касается способа очистки технического β-каротина до фармакопейного качества и может быть использовано в химико-фармацевтической и пищевой промышленности.

Фармакопейный β-каротин, согласно ВФС РФ N 42-2625-95 и Фармакопеи США 1995 г. должен соответствовать следующим требованиям:
- содержание основного вещества от 96 до 101% в пересчете на сухое вещество;
- кристаллы или кристаллический порошок темно-коричневого или красно-фиолетового цвета с металлическим блеском;
Подлинность: в УФ-спектре в области 320-560 нм в растворе гексана β-каротин имеет максимумы поглощения при 451 + 2 нм;
Коэффициент молярного погашения E_1см ^1% = 2590.

Известные способы очистки технического β-каротина можно разделить условно на два принципа:
а) обработка технического β-каротина растворителем, без растворения технического продукта;
б) очистка технического β-каротина путем его растворения и последующей кристаллизации.

Известен способ очистки β-каротина по первому принципу, описанный в Пат. Швейцарии N 433 269, кл. C 07 С 33/02, опубл. 30.09.1967 г., пример 14, согласно которому технический β-каротин /Т_пл. 174-178^oC/ растирают при 70^oC в полиэтоксилированном касторовом масле, охлаждают и обрабатывают при 20^oC водой в течение 60 часов. При этом β-каротин очищается от водо- и жирорастворимых примесей. Затем кристаллы β-каротина отфильтровывают, промывают последовательно водой и метанолом и высушивают.

Однако этот способ имеет только препаративное значение и из-за его трудоемкости и использования дефицитного сырья не нашел промышленного применения.

По способу, описанному в патенте РФ N 2032667 МКИ⁶ C 07 C 403/24, опубл. 10.04.95г. , очистку β-каротина проводят обработкой суспензии технического продукта горячей водой при 96-98^oC при перемешивании в течение 6 часов, охлаждением до 20^oC, фильтрацией от воды и промывкой осадка ацетоном. Получен плохо фильтрующийся мелкокристаллический продукт красного цвета с содержанием 98,6%, который не соответствовал нормативным требованиям по показателю "внешний вид", а выход кристаллического продукта /86%/ был низок из-за потерь в результате растворения β-каротина в промывном ацетоне.

Известен способ получения фармакопейного β-каротина /O.Isler, H.Lindlar, R. Ruegy, Helv. Chim. Acta, 39 N 27, 249-259 (1956)/ растворением технического продукта в петролейном эфире (Т_кип. 80-100^oC) при 80^oC в течение 10 часов с последующей кристаллизацией путем охлаждения до 0^oC. При таком способе очистки из технического β-каротина не могут быть удалены полярные примеси - трифенилфосфиноксид, продукты деструкции витамина A и β-каротина, обусловленные широко применяемым в настоящее время промышленным способом синтеза β-каротина по Виттигу (из гидросоли ретинилтрифенилфосфина и ретиналя или его гидрохинонового комплекса).

Известен способ очистки технического β--каротина перекристаллизацией из смеси бензол-метанол, бензол-этанол (Пат. ФРГ N 1068 703 и Пат. ФРГ N 1 068 705) МКИ⁶ C 07 C, опубликованные 28.04.1960 г.

Очистку проводили растворением βкаротина в бензоле при 20^oC с последующим высаливанием при 20^oС метанолом или этанолом. β-, полученный при таком способе очистки, не соответствовал требованиям Фармакопеи по показателю "процентное содержание": вычисленное значение коэффициента молярного погашения в циклогексане значительно больше нормируемого и содержание полученного β- каротина равно 2757:2590 • 100 = 106,4%. Это объясняется тем, что в случае быстрой кристаллизации из холодного раствора β-каротина происходит соосаждение примесей вместе с кристаллами β-каротина.

Наиболее близким к заявляемому способу является способ очистки β-каротина путем растворения его в горячем бензоле с последующим высаливанием кристаллического β- каротина этанолом с комнатной температурой (Пат. ФРГ N 1 068 709, МКИ⁶ C 07 C, опубликованный 28.04.1960, пример 6). При этом также имеет место быстрое образование мелких кристаллов неудовлетворительного качества: содержание равно: 2738: 2590 • 100 = 105,7%. Выход очищенного β-каротина невысок - 69,2% на ретинол.

Задачей данного изобретения является получение синтетического β-каротина фармакопейного качества с высоким качеством.

Поставленная задача решается способом, заключающимся в том, что высаливающий β-каротин агент, подогретый до его температуры кипения и содержащий 0,5 - 5% воды, смешивают в токе азота с кипящим раствором β-каротина в органическом растворителе, выдерживают массу без ее перемешивания до прекращения кипения, затем охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают выделившиеся кристаллы β-каротина с ярко выраженным металлическим блеском. При этом в качестве растворяющего β-каротин агента предпочтительно использовать хлорсодержащие или ароматические растворители с температурой кипения не выше 90^oC, а в качестве высаливающего β-каротин агента - относительно низкокипящие спирты C1 - C4, или их смесь, или смесь одного из спиртов C1-C4 и эфира.

Добавка воды к высаливающему агенту в количестве от 0,5 до 5% повышает поверхностное натяжение системы, способствует увеличению степени пересыщения раствора и ведет к увеличению съема кристаллизуемого вещества.

Добавление к кипящему раствору β-каротина кипящего высаливающего агента и последующая выдержка полученной смеси без перемешивания до прекращения ее кипения не приводит к быстрому, обвальному выделению мелких кристаллов β-каротина, как в случае прототипа. Например, в этих условиях сокращается длительность зародышеобразования и происходит ускорение роста кристаллов, что благоприятно сказывается на качестве сформировавшихся кристаллов β-каротина.

Последующее постепенное охлаждение кристаллизуемой массы до комнатной температуры обеспечивает равномерный рост кристаллов β-каротина, размер которых можно легко регулировать увеличением или уменьшением интенсивности перемешивания реакционной массы.

Заявляемый способ очистки β-каротина осуществляется следующим образом: технический β-каротин растворяют при перемешивании в токе азота в хлорсодержащем или ароматическом растворителе, вносят стабилизатор, подогревают до кипения и после полного растворения осадка смешивают с нагретым до кипения высаливающим растворителем, содержащим 0,5-5% воды (спиртами C1-C4, или их смесью, или смесью одного из спиртов C1-C4 и эфира), после чего реакционную массу выдерживают без перемешивания до прекращения ее кипения. При этом формируются зародыши кристаллов β-каротина, которые начинают расти и укрупняться. Затем массу перемешивают 3-4 часа с постепенным снижением температуры до 20 ± 5^oC.

Крупные с металлическим блеском кристаллы β- каротина отфильтровывают, промывают и высушивают.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

В колбу с 50 мл хлороформа загружают в токе азота 5,0 г технического β-каротина (4,70 г 100%-ного), стабилизатор, подогревают массу до кипения (Т_кип. 61,5^oC) и после полного растворения осадка быстро приливают 100 мл кипящей смеси метанол-изобутанол (1:2), содержащей 1,0% воды. При этом устанавливается температура кипения смеси 63^oC; при этой температуре массу выдерживают 30 мин до прекращения кипения смеси и постепенно охлаждают до комнатной температуры в течение 4 часов. Сформировавшиеся кристаллы β-каротина с ярко выраженным металлическим блеском отделяют, промывают 2 х 40 мл спиртово- хлороформенной смеси и высушивают.

Получают 4,48 г β-каротина 98,98% содержания с выходом 94,25% на загруженный технический β- каротин.

Т_пл. 179-181^oC. УФ - спектр: λ_max(E_1см ^1% 451 (2563) гексан или 2475 (циклогексан).

Пример 2
Перекристаллизацию β-каротина проводят аналогично примера 1, но в качестве высаливающего агента используют спиртовую смесь метанол-этанол в соотношении 1: 2 (по объему), содержащую до 0,9% воды. Выход β-каротина - 94,45%. Качество 100%. E_1см ^1% = 2590 (гексан).

Пример 3
Перекристаллизацию β-каротина проводят аналогично примера 1, но в качестве высаливающего агента используют спиртовую смесь метанол-этанол (1:1), содержащую 0,5% воды.

Выход β-каротина - 92,6%, качество 99,14%, E_1см ^1% = 2568 (гексан).

Пример 4
Перекристаллизацию β-каротина проводят аналогично примера 1, но в качестве высаливающего агента используют метанол, содержащий 1,2% воды. Выход β-каротина - 91,73%, качество - 99,9%. E_1см ^1% = 2587 (гексан).

Пример 5
Перекристаллизацию β-каротина проводят аналогично примера 1, но из хлористого метилена и метанола, содержащего 0,5% воды.

Выход β-каротина - 94,0, качество - 99,8%. E_1см ^1% = 2585 (гексан).

Примеры 6 - 7
Перекристаллизацию β-каротина проводят аналогично примера 1, но в качестве высаливающего агента используют этиловый и изопропиловый спирты, содержание 1,2 и 2,0% воды соответственно. Выход β-каротина - 91,0 и 92,34% соответственно. Качество - 98,3 и 97,33%.

Примеры 8 - 9
Перекристаллизацию β-каротина проводят аналогично примера 1. В качестве высаливающего агента используют смесь спирта с эфиром (метанол-этилацетат, метанол-бутилацетат), содержащую соответственно 2 и 2,5% воды. Выход β-каротина 91,7 и 92% соответственно.

Качество - 100 и 99,2% соответственно.

Пример 10
Перекристаллизацию β-каротина проводят аналогично примера 1, но в качестве высаливающего β-каротин агента используют спиртовую смесь метанол-изопропанол (2: 1), содержащую 5% воды. Выход β-каротина 95,41%. Качество - 96,85%. E_1см ^1% = 2508 (гексан).

Пример 11
Перекристаллизацию β-каротина проводят аналогично примера 1, но для растворения β-каротина используют бензол, а для высаливания - этанол, содержащий 0,8% воды. Выход β-каротина - 90%. Качество - 97,9%. E_1см ^1% = 2536 (гексан).

Пример 12 - сравнительный
(Высаливающий агент без добавок воды)
Перекристаллизацию β-каротина проводят аналогично примера 11 из бензола, но в качестве высаливающего агента используют сухой этанол. Выход β-каротина при этом снизился до 82,9%, качество - 97,74%. E_1см ^1% = 2531 (гексан).

Пример 13 - сравнительный
(Для растворения β-каротина используют растворитель с Т_кип>90^oC)
К кипящему раствору β-каротина в толуоле (t_кип 110,6^oC) медленно приливают кипящий этиловый спирт, содержащий 0,5% воды. Скорость прибавления высаливающего агента ограничена бурным вскипанием реакционной массы. Получают мелкие красные плохо фильтрующие кристаллы β-каротина. Выход 73,9%, качество - 96,8%. E_1см ^1% = 2507 (гексан).

Пример 14 - сравнительный
(Содержание влаги в высаливающем агенте более 5%)
Перекристаллизацию β-каротина проводят аналогично примера 11 из бензола; в качестве высаливающего агента используют этиловый спирт, содержащий 6% воды. Выделяют мелкие красные, плохо фильтрующиеся кристаллы β-каротина, нестандартного качества. Выход 100%. Качество 90,8%.

Пример 15 - сравнительный
(Без выдержки смеси раствора β-каротина и высаливающего агента при кипении)
Перекристаллизацию β-каротина проводят аналогично примера 1. В качестве высаливающего агента используют смесь метанол-изобутанол (1:1), содержащую 1% воды. Процесс проводят без 30-минутной выдержки смеси кипящего раствора β-каротина и высаливающего агента. Выход β-каротина 88,48%, качество - 96,05%. E_1см ^1% = 2487 (гексан).

Пример 16 - сравнительный
(Быстрое охлаждение кристаллизуемой массы)
Перекристаллизацию β-каротина проводят аналогично примера 1, но после 30-минутной выдержки при кипении (62^oC) реакционную массу быстро, в течение 1 часа, охлаждают до комнатной температуры. Выделяют мелкие, плохо фильтрующиеся кристаллы. Выход β-каротина 88,9%. Качество - 94,7. E_1см ^1% = 2453 (гексан).

Пример 17 - сравнительный
(Добавка высаливающего агента комнатной температуры).

Перекристаллизацию β-каротина проводят аналогично примера 5 из хлористого метилена и метанола, содержащего 0,5% воды, но метанол прибавляют комнатной температуры. При этом температура реакционной массы быстро снижается до 21-27^oC, происходит обвальное выпадение в осадок мелких, плохо фильтрующихся кристаллов β-каротина.

Выход 79,36%, качество - 89,72%.

Пример 18 - сравнительный
(Кристаллизацию ведут при постоянном перемешивании)
Перекристаллизацию β-каротина проводят аналогично примера 1, но после слива в реакционную массу высаливающего агента - спиртовой смеси метанол-этанол (2: 1), содержащей 0,5% воды, - кипящую массу все время перемешивают вплоть до ее охлаждения до 20 ± 5^oC. Получают очень мелкие, плохо фильтрующиеся кристаллы β-каротина. Выход 93,8%, качество 98,2%. E_1см ^1% = 2543 (гексан).

Пример 19 - в условиях прототипа
β- каротин растворяют в нагретом до 40^oC бензоле, перемешивают, после чего вводят безводный этанол комнатной температуры. Температура смеси быстро падает до 25-27^oC, при этом обвально выпадают мелкие, красные, плохо фильтрующие кристаллы. Выход β--каротина - 69,4%. Качество - 95,6%. E_1см ^1% = 2543 (гексан).

Результаты опытов по перекристаллизации βкаротина в условиях заявляемого способа и в условиях, отличных от оптимальных, представлены в таблице.

Таким образом, предлагаемый способ очистки технического β-каротина позволяет получить β-каротин фармакопейного качества с выходом 90-95,4%, что в среднем на 20-26% выше по сравнению с прототипом, кроме того, отпала необходимость использования абсолютных растворителей для высаливания β- каротина.

Изобретение относится к способу получения фармакопейного β-каротина, который используется в составах фармацевтических препаратов, в качестве пищевых красителей и в ветеринарии. Очистку технического β-каротина ведут путем растворения его в органическом растворителе при повышенной температуре с последующим смешиванием с высаливающим агентом и выделением кристаллов. Для высаливания используют органический растворитель, подогретый до его температуры кипения и содержащий 0,5 - 5% воды, который смешивают с кипящим раствором β-каротина и выдерживают полученную смесь без перемешивания до прекращения ее кипения с последующим охлаждением при перемешивании до комнатной температуры. Настоящий способ позволяет получить синтетический β-каротин фармакопейного качества с выходом до 95,4%. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ очистки технического β-каротина путем растворения его в органическом растворителе при повышенной температуре с последующим смешиванием с высаливающим агентом и выделением кристаллов, отличающийся тем, что для высаливания используют органический растворитель, подогретый до его температуры кипения и содержащий 0,5 - 5% воды, который смешивают с кипящим раствором β-каротина и выдерживают полученную смесь без перемешивания до прекращения ее кипения с последующим охлаждением при перемешивании до комнатной температуры. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворяющего β-каротина агента используют хлорсодержащие или ароматические органические растворители с температурой кипения не выше 90^oC. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве высаливающего β-каротин агента используют один из спиртов C₁-C₄ или их смесь, или смесь одного из спиртов C₁-C₄ и эфира.