СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ β-КАРОТИНА Российский патент 2004 года по МПК C07C403/24 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и может быть использовано для получения каротиноидов химическим путем.

Известны способы получения β-каротина по реакции Виттига с выходом 70-80% при взаимодействии двух компонентов - гидросоли ретинилтрифенил-фосфония С₂₀ и ретиналя С₂₀ (п. US. 3466335, 1963 г.; З. DE 1158505, 1962 г.; З. DE 1068709, 1961 г. ) или его гидрохинонового комплекса (п. RU 2032667, 10.04.95; п. RU 2117004, 07.12.95) в водных органических растворителях в присутствии щелочного агента. Для достижения положительного эффекта - высокого выхода и качества β-каротина необходимо использовать два исходных компонента - витамин А и ретиналь и высокой чистоты органические растворители, что сказывается на себестоимости β-каротина и ограничивает его доступность.

Известны также способы синтеза β-каротина из двух идентичных молекул С₂₀ в одну стадию:
- из ретиналя при его восстановлении до спирта в присутствии соединений титана (2) с выходом около 80% (З. DЕ 2515011, 1975 г.). Для реализации этого метода необходим высоколабильный ретиналь;
- из ретинилтрифенилфосфорана при его окислении в присутствии озонового комплекса с трифенилфосфитом (H.J.Bestmann, С.Kistelowski; W.Distler, Angew. Chem. 88, 297, 1975). Оба соединения являются труднодоступными и лабильными;
- из трифенилфосфониевой соли витамина А при ее окислении в электролизере в присутствии поташа или едкого калия (З. DE 2635802; 1984 г.). Процесс осуществляют следующим образом: в электролизер помещают раствор поташа или сульфата калия (~25% солевой раствор) и, поддерживая ток 3-4,5 А, в течение 5,0-6,5 ч прикапывают 0,083 М трифенилфосфониевой соли витамина А в 250 мл воды (~ 17% раствор). В случае заполнения электролизера раствором сульфата калия параллельно с раствором трифенилфосфониевой соли витамина А прикапывают раствор едкого калия так, чтобы рН среды не превышала 10. По окончании слива реагентов реакционную массу выдерживают еще 1 ч в электролизере и 18 ч - при стоянии. Отделяют осадок, содержащий смесь оксида трифенилфосфина и β-каротина; его промывают несколько раз метанолом для отделения от оксида трифенилфосфина, затем растворяют в хлористом метилене и вновь промывают метанолом. Растворитель упаривают. Выход кристаллического β-каротина при использовании поташа составляет 46,1%, а при использовании едкого калия - 44,1% на загруженную фосфониевую соль витамина А.

Недостатком этого метода являются низкий выход β-каротина, необходимость использования кристаллической фосфониевой соли витамина А, дороговизна установки и трудоемкость самого процесса.

Наиболее близким к заявляемому методу является способ получения β-каротина окислением фосфониевой соли витамина А перекисями в щелочной среде. В качестве щелочного агента использовали соду и процесс вели в воде в присутствии перекиси водорода при комнатной температуре (п. GB 1529102, 18.10.1978).

Согласно прототипа сернокислую соль ретинилтрифенилфосфония получали из 0,1 моля ацетата витамина А по патенту З. DЕ 1068709.

Полученную фосфониевую соль растворяли в 500 мл воды, перемешивали и приливали 100 мл 30% водного р-ра перекиси водорода, после чего по каплям прибавляли 200 мл 10% р-ра соды при температуре 20-25^oС. По окончании слива соды массу перемешивали при комнатной температуре 3 ч. Осадок отфильтровывали и для удаления солей промывали горячей (50-60^oС) водой, после чего суспендировали в горячем метаноле. Охлаждали и отфильтровывали чистый β-каротин с выходом ~60% на загруженный ацетат витамина А (пример 11).

Если процесс окислительной конденсации вели при +5^oС, то выход β-каротина составил ~ 92% на загруженную сернокислую соль ретинилтрифенилфосфония (пример 6). Анализ примеров прототипа показывает, что во всех случаях, кроме примера 18, использовали выделенную из реакционной массы соль ретинилтрифенилфосфония.

В случае, если соль ретинилтрифенилфосфония использовали без ее выделения из реакционной массы (пример 18: из р-ра фосфониевой соли витамина А отгоняли метанол в вакууме, остаток растворяли в воде и процесс вели как обычно), конечный выход β-каротина составил 48,6% на витамин А - ацетат.

Недостатком способа по прототипу является низкий выход β-каротина.

Задачей изобретения является разработка оптимального одностадийного способа получения β-каротина, обладающего высоким выходом.

Техническими результатами, которые могут быть достигнуты при реализации способа, являются:
- повышение выхода;
- повышение технологичности и упрощение способа.

Решение указанной задачи и достижение вышеперечисленных результатов стали возможными благодаря тому, что в заявляемом способе получения β-каротина из раствора соли ретинилтрифенилфосфония, включающем очистку соли обработкой неполярным органическим растворителем, имеющим плотность менее 1 г/см³, и окислительную конденсацию под действием концентрированного водного раствора перекиси водорода в присутствии щелочного агента из ряда сода, поташ, едкий калий с последующим выделением конечного продукта, в качестве раствора соли ретинилтрифенилфосфония используют раствор в C₁-C₄ спирте или их смеси, который разбавляют водой в объемном соотношении от 1:1 до 1:3 и обрабатывают неполярным органическим растворителем, имеющим плотность менее 1 г/см³, полученный при этом водно-спиртовый раствор соли ретинилтрифенилфосфония охлаждают до температуры 5±5^oС, нейтрализуют щелочным агентом до рН 7±1 и вводят концентрированый водный раствор перекиси водорода либо перед введением второй порции щелочного агента, либо параллельно с ней, причем вторую порцию щелочного агента добавляют в течение 60-180 мин с таким расчетом, чтобы рН реакционной массы не превышала 10±0,4 в случае соды или поташа и 11,6-12,0 в случае едкого калия. В лучших вариантах исполнения в качестве неполярного растворителя для очистки соли используют гексан, обработку неполярным растворителем проводят дважды.

Из мирового технического уровня не известен способ, обладающий совокупностью существенных признаков, аналогичных заявляемому.

Достижение упрощения способа и его технологичности получают за счет использования в качестве источника соли ретинилтрифенилфосфония, в отличие от прототипа, его раствора в полярном водно-спиртовом растворителе (спирты C₁-C₄, индивидуальные или их смесь в произвольных соотношениях). Последнее стало возможно благодаря тому, что после разведения спиртового раствора соли ретинилтрифенилфосфония водой в заявленных пределах 1:1-1:3 (по объему), реакционную массу обрабатывают неполярным органическим растворителем с плотностью менее 1 г/см³, который извлекает из водного раствора соли ретинилтрифенилфосфония непрореагировавшие реагенты и примеси, появляющиеся на стадии синтеза - ретровитамин А ацетат и продукты деструкции витамина А. Лучшим из неполярных растворителей является гексан, а гарантированная степень очистки фосфониевой соли витамина А достигается при двойной экстракции гексаном. В результате (по данным тонкослойной хроматографии) получают водно-спиртовый раствор соли ретинилтрифенилфосфония по чистоте, идентичный раствору, полученному из выделенной и очищенной соли.

Важным моментом является заявляемая степень разбавления спиртового р-ра соли ретинилтрифенилфосфония водой, обеспечивающая оптимальное протекание процесса. Разбавление соли ретинилтрифенилфосфония водой меньше чем 1:1 (по объему) не обеспечивает требуемой последовательности химических реакций на стадии окислительной конденсации и приводит к снижению выхода β-каротина (пример 4), а разбавление водой в объеме большем, чем 1:3, экономически не выгодно.

Важным признаком, влияющим на повышение выхода β-каротина, является заявляемая последовательность введения реагентов - введение водного р-ра концентрированной перекиси водорода в предварительно нейтрализованную до рН 7±1 реакционную массу, либо перед введением второй порции щелочного агента, либо параллельно с ней, что позволяет провести окислительную конденсацию с высоким выходом.

При этом важно осуществление нейтрализации р-ра соли ретинилтрифенилфосфония до заявляемого предела рН.

При неполной нейтрализации раствора соли ретинилтрифенилфосфония (рН<7±1) перекись водорода вносится в кислую среду и быстро разлагается, что приводит к снижению выхода β-каротина (примеры 8 и 18).

Добавление избыточного количества щелочного агента на первом этапе нейтрализации (до рН>7) приводит к неконтролируемому синтезу ретинилтрифенилфосфорана, который после введения концентрированного раствора перекиси образует избыточную концентрацию ретиналя. Последний с очень большой скоростью вступает в реакцию альдольного уплотнения; при этом выход и качество β-каротина резко снижаются (пример 9).

Использование в качестве нейтрализующего раствора КОН несколько повышает скорости реакционных процессов, ведущих к образованию β-каротина.

Введение концентрированного раствора перекиси водорода в нейтрализованный водный раствор соли ретинилтрифенилфосфония при температуре 5±5^oС можно осуществлять последовательно или параллельно с добавлением дополнительно нейтрализующего щелочного агента на втором этапе с таким расчетом, чтобы рН реакционной массы не превышал 10±0,4 в случае соды или поташа и 11,6-12,0 - в случае едкого кали (примеры 17, 16). Ввиду несоизмеримости объемов этих растворов (1: 20), введение перекиси водорода заканчивают быстрее, чем слив щелочного агента.

Более важным фактором, влияющим на выход и качество β-каротина, является заявляемый временной интервал приливания дополнительно нейтрализующего щелочного агента. Ускорение слива щелочного агента меньше чем за 60 мин (пример 12) может привести к нарушению согласованных скоростей всех процессов, протекающих на стадиях - образования ретинилтрифенилфос-форана из соли ретинилтрифенилфосфония, генерирования из фосфорана ретиналя под действием перекиси водорода и конденсации фосфорана и ретиналя с образованием β-каротина. Из перечисленных реакций наибольшей скоростью обладает реакция альдольного уплотнения ретиналя. При быстром введении щелочного агента рН среды резко повышается (рН>10), что способствует протеканию побочного процесса уплотнения ретиналя. В этом случае β-каротин получают липким, комковатым, а в маточнике определяют желтый маслообразный продукт с λ_max ~280 нм в УФ-спектре. Увеличение продолжительности слива щелочного агента более 3 ч экономически не целесообразно.

Лучшим вариантом исполнения является введение концентрированного раствора перекиси параллельно с введением добавочного нейтрализующего агента.

Таким образом, совокупность всех существенных признаков направлена на решение поставленной задачи.

Заявляемый способ осуществляется следующим образом:
К раствору сернокислой соли ретинилтрифенилфосфония, полученной в спиртовой среде по патенту RU 2117004, приливают 1-3 объема воды, массу гомогенизируют, кислотность среды колеблется от рН 1,0 до рН 1,5. Проводят обработку массы путем двойной экстракции неполярным растворителем - гексаном. Верхний органический слой отделяют, а очищенный водно-спиртовой раствор фосфониевой соли охлаждают до температуры 5±5^oС и в атмосфере азота равномерно добавляют нейтрализационный щелочной агент до рН 7±1, перемешивают 5-10 мин, вводят концентрированный раствор перекиси водорода и приливают вторую порцию нейтрализирующего агента при условии, чтобы рН среды не превышала 10±0,4 в случае применения соды или поташа и 11,6-12,0 в случае применения едкого калия, в течение 60-180 мин. По окончании слива нейтрализующего щелочного агента массу перемешивают 13-18 ч; нейтрализуют до рН 7,0-7,5, нагревают до 50-60^oС и отфильтровывают β-каротин с примесью оксида трифенилфосфина. Осадок промывают горячей (50-60^oС) водно-спиртовой смесью, спиртом, переносят в воду и после термической изомеризации и перекристаллизации выделяют фармакопейный β-каротин с выходом 76-80%.

Способ иллюстрируют примеры конкретного исполнения и таблица, в которую сведены результаты примеров.

Пример 1
В качестве источника сернокислой соли ретинилтрифенилфосфония используют его раствор в полярном органическом растворителе в виде метанола. Соль, полученную из 4,84 г витамина А, разбавляют водой в соотношении 1:1 по объему, что соответствует минимальному заявляемому объему.

Для очистки водно-спиртового раствора фосфониевой соли используют неполярный растворитель гексан (ρ=0,66 г/см³), обработку осуществляют двукратно, после чего реакционную массу охлаждают до 5±5^oС.

В качестве нейтрализующего щелочного агента используют 10% раствор поташа, который добавляют до рН 7±1. Добавляют 30% раствор перекиси водорода из расчета 1,4 моля на соль, полученную из 1 моля витамина А.

Сливают дополнительно нейтрализующий раствор поташа до рН 10±0,4 в течение 60 мин, что соответствует минимальному заявляемому пределу времени. Всего расход поташа на втором этапе - 1,6 моля на соль, полученную из 1 моля витамина А. По окончании приливания нейтрализующего щелочного агента реакционную массу перемешивают 14-18 ч при комнатной температуре. Выделение целевого β-каротина проводят нейтрализацией реакционной массы до рН 7-7,5, подогревом нейтрализованной массы до 50-60^oС, фильтрацией осадка β-каротина с примесью трифенилфосфиноксида от солей, дополнительной промывкой осадка от трифенилфосфиноксида горячей водно-спиртовой (1:1) смесью и метанолом. После водной термической изомеризации и перекристаллизации получают фармакопейный β-каротин с выходом 79% на витамин А.

Пример 2
По примеру 1
Спиртовый раствор сернокислой соли ретинилтрифенилфосфония разбавляют водой в соотношении 1:2, что соответствует среднему заявляемому пределу.

Выход β-каротина - 77,8%.

Пример 3
По примеру 1
Сернокислую соль ретинилтрифенилфосфония получают в смеси изопропилового и метилового спиртов (3:1).

Раствор соли ретинилтрифенилфосфония разбавляют водой в соотношении 1:3, что соответствует максимальному заявляемому пределу разбавления.

Выход β-каротина - 80,2%.

Пример 4
По примеру 1
Спиртовый раствор сернокислой соли ретинилтрифенилфосфония разбавляют водой в соотношении 1:0,5, что ниже минимального заявляемого предела.

Выход β-каротина - 60,1%.

Пример 5
По примеру 1
Сернокислую соль ретинилтрифенилфосфония получают в изопропиловом спирте.

Выход β-каротина - 76,0%.

Пример 6
По примеру 1
Сернокислую соль ретинилтрифенилфосфония получают в спиртовой смеси этанол - метанол 3:1.

Выход β-каротина - 80,0%.

Пример 7
По примеру 1
Водно-спиртовый раствор сернокислой соли ретинилтрифенилфосфония, полученной в метаноле, обрабатывают гексаном 1 раз.

Выход β-каротина - 65,2%.

Пример 8
По примеру 1
Нейтрализующий раствор 10% поташа на первом этапе прибавляют до рН 3,3, что ниже заявляемого предела значения рН. Далее сливают раствор 30% перекиси водорода из расчета 1,4 моля на соль, полученную из 1 моля витамина А, и вторую порцию щелочного агента (всего 1,6 моля на соль, полученную из 1 моля витамина А).

Выход β-каротина - 58,6%.

Пример 9
По примеру 1
Нейтрализующий раствор 10% поташа прибавляют до рН 9,43, что выше заявляемого предела значения рН.

Выход β-каротина - 60,3%.

Пример 10
По примеру 1
Время приливания щелочного нейтрализующего агента (10% поташа), после слива 30% перекиси водорода, 120 мин, что соответствует среднему заявляемому пределу по времени.

Выход β-каротина - 79,9%.

Пример 11
По примеру 1
Время приливания щелочного нейтрализующего агента (10% поташа), после слива 30% перекиси водорода, 180 мин, что соответствует верхнему заявляемому пределу по времени.

Выход β-каротина - 79,9%.

Пример 12
По примеру 1
Время приливания щелочного нейтрализующего агента (10% поташа), после слива 30% перекиси водорода, 30 мин, что ниже нижнего заявляемого предела по времени.

Выход β-каротина - 53,6%.

Пример 13
По примеру 1
Время приливания щелочного нейтрализующего агента (10% поташа), после слива 30% перекиси водорода, 240 мин, что выше верхнего заявляемого предела по времени.

Выход β-каротина - 77,9%.

Пример 14
По примеру 1
Прибавление 30% раствора перекиси водорода на отнейтрализованный водно-спиртовый раствор трифенилфосфониевой соли витамина А (рН 7±1) проводят параллельно со второй порцией щелочного агента (Na₂CO₃).

Выход β-каротина - 76,4%.

Пример 15
По примеру 8
Нейтрализующий водный раствор 10% едкого калия сливают в водно-спиртовый раствор ретинилтрифенилфосфониевой соли до рН 3, после чего вводят параллельно 30% раствор перекиси водорода и вторую порцию щелочного агента - 10% водного р-ра КОН до рН 11,6-12,0. После проведения конденсации масса липкая, комковатая.

Выход β-каротина - 68,7%.

Пример 16
По примеру 1
В качестве нейтрализующего раствора используют 10% водно-спиртовый раствор едкого калия. После проведения конденсации при рН 11,6-12,0 масса рассыпчатая, гомогенная.

Выход β-каротина - 79,0%.

Пример 17
Время слива 10% водно-спиртового р-ра КОН 180 мин, что соответствует верхнему заявляемому пределу по времени.

Выход β-каротина - 76,5%.

Пример 18
Раствор перекиси водорода и 10% водно-спиртового раствора едкого калия сливают по каплям на водно-спиртовый раствор сернокислой соли ретинилтрифенилфосфония (рН 1,0-1,5) одновременно за 120 мин до рН не более 11,6-12,0
Выход β-каротина - 58,0%.

Пример 19
По 18 примеру прототипа
4,84 г (0,147 г-моля) ацетата витамина А прибавляют к суспензии из 3,9 г трифенилфосфина и 1,44 г H₂SO₄ в 20 мл метанола, перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Добавляют 12 мл воды, перемешивают и реакционную смесь экстрагируют гексаном (4•6 мл) для удаления примесей и побочных продуктов. Из очищенной фосфониевой соли под вакуумом отгоняют метанол, остаток разбавляют 56 мл воды, после чего вносят 2,2 мл 30% перекиси водорода и по каплям приливают в течение 1 ч 11,3 мл 25% водного р-ра карбоната натрия, поддерживая температуру ниже 30^oС. Затем смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, смесь подогревают до 50-60^oC и осадок β-каротина в смеси с оксидом трифенилфосфина отфильтровывают, промывают горячей (60^oС) водой, затем суспендируют в 45 мл кипящего метанола. Отфильтровывают осадок β-каротина и после термической изомеризации выделяют 2,42 г β-каротина с выходом 60,8% на исходный витамин А. Тпл - 179-180^oС; Е_1% ^1см=2480 при 450 нм в циклогексане.

Приведенные примеры доказывают промышленную применимость заявляемого способа и возможность достижения высокого выхода β-каротина в расчете на витамин А по сравнению с прототипом.

Анализ экспериментальных данных, представленных в таблице, показывает, что изменение параметров ниже нижних заявляемых пределов: разбавление трифенилфосфониевой соли витамина А по объему менее чем 1:1 (пример 4), очистка водно-спиртового р-ра трифенилфосфониевой соли витамина А гексаном только 1 раз (пример 7), загрузка перекиси водорода на кислый водно-спиртовой р-р фосфониевой соли (примеры 8, 15, 18), загрузка водного раствора перекиси водорода на щелочную реакционную массу (пример 9), слив дополнительной порции щелочного агента за время 30 мин вместо 60 мин (пример 12) приводят к снижению выхода β-каротина против заявляемого.

Более высокий выход β-каротина (примеры 3, 6) объясняется большей устойчивостью трифенилфосфониевой соли витамина А в смешанных полярных растворителях, чем в индивидуальных спиртах (примеры 1, 2, 5, 14, 16). Использование в качестве нейтрализующего щелочного агента едкого кали более предпочтительно в виде водно-спиртового раствора (пример 16), чем в виде водного раствора (пример 15). Воспроизведение в лабораторных условиях синтеза β-каротина в условиях 18 примера прототипа, отгонка спирта из водно-спиртового раствора трифенилфосфониевой соли витамина А, последующее разбавление массы водой и окислительная конденсация при сливе концентрированного раствора перекиси водорода на кислую реакционную массу с последующим введением щелочного агента позволили выделить целевой β-каротин с выходом 60,8% (пример 19).

Таким образом, достигнутый в заявленном способе в оптимальных условиях выход β-каротина в расчете на витамин А (76-80) % выше выхода β-каротина, заявленного в прототипе.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и может быть использовано для получения каротиноидов химическим путем. В соответствии с изобретением предложен способ получения β-каротина из раствора соли ретинилтрифенилфосфония, согласно которому в качестве раствора соли ретинилтрифенилфосфония используют ее раствор в С₁-С₄-спирте или их смеси. Этот раствор для очистки разбавляют водой в объемном соотношении 1:1 - 1:3 и обрабатывают неполярным органическим растворителем, имеющим плотность менее 1 г/см³. Полученный при этом водно-спиртовой раствор соли ретинилтрифенилфосфония охлаждают до температуры 5±5^oC, нейтрализуют щелочным агентом до рН 7±1 и вводят концентрированный водный раствор перекиси водорода либо перед введением второй порции щелочного агента, либо параллельно с ней. Причем вторую порцию щелочного агента добавляют в течение 60-180 мин с таким расчетом, чтобы рН реакционной массы не превышала 10±0,4 в случае соды или поташа и 11,6-12,0 в случае едкого калия. Технический результат - повышение выхода β-каротина и технологичности процесса за счет упрощения способа. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения β-каротина из раствора соли ретинилтрифенилфосфония, включающий очистку обработкой неполярным органическим растворителем, имеющим плотность менее 1 г/см³, и окислительную конденсацию под действием концентрированного водного раствора перекиси водорода в присутствии щелочного агента из ряда сода, поташ, едкий калий с последующим выделением конечного продукта, отличающийся тем, что в качестве раствора соли ретинилтрифенилфосфония используют ее раствор в С₁-С₄-спирте или их смеси, который разбавляют водой в объемном соотношении от 1:1 до 1:3 и обрабатывают неполярным органическим растворителем, имеющим плотность менее 1 г/см³, полученный при этом водно-спиртовой раствор соли ретинилтрифенилфосфония охлаждают до температуры (5±5)°С, нейтрализуют щелочным агентом до рН 7±1 и вводят концентрированный водный раствор перекиси водорода либо перед введением второй порции щелочного агента, либо параллельно с ней, причем вторую порцию щелочного агента добавляют в течение 60-180 мин с таким расчетом, чтобы рН реакционной массы не превышала 10±0,4 в случае соды или поташа и 11,6-12,0 в случае едкого калия.2. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве неполярного растворителя используют гексан.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что обработку неполярным растворителем проводят дважды.