СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕТА-КАРОТИНА Российский патент 1995 года по МПК C07C403/24 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способам получения бета-каротина, и может быть использовано в медицине и пищевой промышленности.

Известен способ получения бета-каротина (I) по реакции Виттига путем добавления к ретинилтрифенилфосфонийхлориду (II), охлажденному до 5^оС, одновременно раствора ретиналя (III) и едкого кали в спиpте. Длительность процесса 18-20 ч [1]
Недостатком данного способа является неудовлетворительное качество фосфониевой соли и использование для ее получения раствора хлористого водорода в метаноле, длительность процесса (18-20 ч) и сравнительно невысокие выходы кристаллического бета-каротина (выход 75% содержание 84%).

Наиболее близким к заявляемому по технической сущности является способ получения бета-каротина (I) также по реакции карбонильного олефинирования (2), отличающийся обратной последовательностью прибавления реагентов относительно приведенного патента, и достигается добавлением к раствору ретиналя (III), охлажденному до -20^оС, одновременно раствора ретинилтрифенилфосфонийхлорида (II) и раствоpа едкого кали в метаноле, с последующей выдержкой в течение 4 ч при 0-5^оС и 18 ч при 25-30^оС, при этом выход кристаллического бета-каротина составил 69% (содержание 84,2%).

Недостатком данного способа является трудоемкость получения фосфониевой соли витамина А в связи с использованием для ее получения раствора хлористого водорода в метаноле, приготовление которого является дополнительной операцией в технологическом цикле, длительная выдержка реакционной массы, низкая температура (-20^оС) начальной стадии процесса и невысокий выход кристаллического бета-каротина, который составил 69% (содержание 84,2%).

Целью изобретения является повышение выхода и упрощение технологии.

Поставленная цель достигается способом получения бета-каротина (I) путем конденсации ретинилтрифенилфосфониевой соли, полученной из ретинилацетата и трифенилфосфина, с ретиналем в спирте в присутствии едкой щелочи, отличительными признаками которого являются введение в реакцию ретинилтрифенилфосфониевой соли в виде гидросульфата, а ретиналя в виде гидрохинонового комплекса при соотношении ретинилацетата и едкой щелочи, равном 1:(3-4,5).

Использование ретинилтрифенилфосфоний гидросульфата (IV) позволило исключить из технологического цикла стадию насыщения спирта хлористым водородом. Применение ретиненгидрохинонового комплекса, который в реакционной массе под действием едкой щелочи образует ретиналь (II), активно вступающий в реакцию с фосфониевой солью (IV), способствовало сокращению продолжительности процесса конденсации до 4-6 ч и повышению выхода кристаллического бета-каротина (I) до 86% при соотношении 3-4,5 молей щелочи на 1 моль витамина А-ацетата.

Использование менее 3 молей гидроокиси калия (натрия) снижает выход бета-каротина (пример 3), а более 4,5 молей щелочи на 1 моль витамина А-ацетата (пример 4) не приводит к существенному повышению выхода целевого продукта, эффект достигается при работе в интервале 3-4,5 молей гидроокиси калия (натрия).

Сущность предлагаемого способа заключается в том, что ретинилтрифенилфосфоний гидросульфат (IV), полученный в виде этанольного раствора, добавляется одновременно с раствором гидроокиси калия или натрия, предпочтительно 3,4 моля щелочи на 1 моль ретинилацетата, к суспензии ретиненгидрохинонового комплекса (V) в этаноле, охлажденной до (-15)-(0)^оС. После выдержки в течение 4-6 ч при 0-20^оС выделяют кристаллический бета-каротин с выходом 85% (содержанием 86% ). Далее изомеризация (3) кристаллического бета-каротина в водной среде при 96-98^оС в течение 5-6 ч приводит к полностью транс бета-каротину с содержанием 98%
П р и м е р 1. К суспензии 8 г (0,030 моля) трифенилфосфина в 50 мл этанола при перемешивании в атмосфере азота последовательно добавляют 2 мл (0,037 моля) концентрированной серной кислоты и 9 г (0,027 моля) ретинилацетата. Смесь перемешивают при 20^оС в течение 18-20 ч. Полученный спиртовый раствоp фосфониевой соли добавляют одновременно с раствором 5,2 г (0,093 моля) гидроокиси калия в 50 мл этанола к суспензии 11,2 г ретиненгидрохинонового комплекса в 40 мл этанола, охлажденной до (-12)-(14)^оС. Реакционную массу перемешивают при 0-5^оС в течение 4 ч. Выпавшие кристаллы бета-каротина отфильтровывают, промывают последовательно 100 мл этанола, 500 мл воды, 100 мл этанола и сушат в вакууме при 60^оС в течение 4 ч. Получают 14,5 г бета-каротина, содержание 86,2% выход 86,2% (считая на 100% вещество).

П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 к раствору фосфониевой соли добавляют 40 мл этилового спирта и 11,2 г ретиненгидрохинонового комплекса, охлаждают до (-12)-(14)^оС и прибавляют раствор 5,2 г гидроокиси калия в 50 мл этанола. Выход бета-каротина 85,8% содержание 86,5%
П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 прибавляют раствор 4,6 г (0,082 моля) гидроокиси калия в 45 мл этанола. Выход бета-каротина 80,3% содержание 81,9%
П р и м е р 4. Аналогично примеру 1 прибавляют раствор 6,5 г (0,116 моля) гидроокиси калия в 65 мл этанола. Выход бета-каротина 85,1% содержание 84,7%
П р и м е р 5. Аналогично примеру 1 реакционную массу перемешивают при 0-5^оС в течение 2 ч. Выход бета-каротина 78,7% содержание 83,9%
П р и м е р 6. Аналогично примеру 1 реакционную массу перемешивают при 0-5^оС в течение 6 ч. Выход бета-каротина 85,2% содержание 86,1%
П р и м е р 7. Аналогично примеру 1 реакционную массу перемешивают при 0-5^оС в течение 18 ч. Выход бета-каротина 84,0% Содержание 84,7%
П р и м е р 8. Аналогично примеру 1 суспензию ретиненгидрохинонового комплекса в этаноле охлаждают до -20^оС, выход бета-каротина 84,2% содержание 85,1%
П р и м е р 9. Аналогично примеру 1 прибавляют раствор 3,7 г (0,093 моля) гидроокиси натрия в 40 мл этанола. Выход бета-каротина 85,8% содержание 84,9%
П р и м е р 10. Аналогично примеру 1 выпавшие кристаллы бета-каротина отфильтровывают, промывают 100 мл этанола и 500 мл воды. Суспензию технического влажного бета-каротина в 130 мл воды перемешивают в токе азота в течение 6 ч при 96-98^оС. Смесь охлаждают до комнатной температуры, воду отделяют, к остатку добавляют 50 мл ацетона и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Мелкокристаллический продукт отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат в вакууме. Выделяют 10,9 г полностью транс-изомера бета-каротина, содержание 98,6%
Предлагаемый способ позволяет повысить выход и упростить технологию за счет использования ретиненгидрохинонового комплекса (V) полупродукта промышленного синтеза витамин А-ацетата, соединения относительно стабильного при хранении на воздухе и ретинилтрифенилгидросульфата (IV), что приводит к улучшению экономических показателей производства: отпадает необходимость выделения ретиналя из комплекса (исчезает дополнительная стадия), а образующийся в процессе конденсации гидрохинон защищает полиеновое соединение в реакционной массе от окисления следами кислорода, исключена стадия насыщения спирта хлористым водородом. Упрощение технологии приводит к сокращению продолжительности стадии конденсации и повышения температуры процесса.

Использование: в составах фармацевтических препаратов, в качестве пищевого красителя и в сельском хозяйстве. Бета-каротин получают по реакции карбонильного олефинирования, при этом ретинилтрифенилфосфонийгидросульфат в виде раствора в этаноле добавляют одновременно с раствором гидроокиси калия к суспензии ретиненгидрохинонового комплекса, охлажденной до -15 - -10°С. После выдержки в течение 4 - 6 ч при 0 - 20°С выделяют кристаллический бета-каротин с выходом 86%, после изомеризации в водной среде при 96 - 98°С в течение 5 - 6 ч имеют полностью транс бета-каротин с содержанием не менее 98%.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕТА-КАРОТИНА путем конденсации ретинилтрифенилфосфониевой соли, полученной из ретинилацетата и трифенилфосфина, с ретиналем в спирте в присутствии едкой щелочи, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода и упрощения технологии, ретинилтрифенилфосфониевую соль вводят в реакцию в виде гидросульфата, а ретиналь в виде гидрохинонового комплекса при соотношении ретинилацетата и едкой щелочи 1:3-4,5.