СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА Российский патент 2011 года по МПК A61K31/4184 A61K31/14 A61P25/28 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к области психоневрологии, в частности к средствам для лечения рассеянного склероза.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Известен препарат для лечения рассеянного склероза: Бетаферон - рекомбинантный человеческий интерферон бета-1b (Машковский М.Д. 2003. Лекарственные средства. М.: Новая Волна, с.324-325). В настоящее время Бетаферон - единственный препарат, эффективность которого показана в длительном (5 лет) плацебо-контролируемом исследовании (Тотолян Н.А. 2005. Бетаферон в лечении рассеянного склероза: стандарт доказательства эффективности // Журнал неврологии и психиатрии. 7: с.68-71).

Недостатком данного препарата является достаточно низкая эффективность его применения - снижение частоты обострений заболевания и их тяжести лишь на 30%, наличие таких побочных эффектов как усиление депрессивной симптоматики (Соколова Е.С., Тотолян Н.А., Клименко В.М. 2003. Психоэмоциональные изменения при лечении бетафероном пациентов с рассеянным склерозом // «Стресс и поведение» VII Междисциплинарная конференция по биологической психиатрии, Новосибирск), а также очень высокая стоимость фармакотерапии с применением Бетаферона.

Также в последнее время при лечении рассеянного склероза весьма успешно применяется препарат Копаксон - глатирамер ацетата (Завалишин И.А., Шварц Г.Я. 2007. Копаксон в лечении рассеянного склероза (сборник статей). М.: Миклош, с.5-8). Однако несомненным недостатком является высокая стоимость фармакотерапии с применением Копаксона.

Наиболее близким по совокупности существенных признаков способа и композиции того же назначения является техническое решение по патенту РФ №2374234 "Бензимидазольные производные, содержащие их композиции, их получение и применение" (опубл. 27.11.2009), по которому соединения указанной в патенте формулы, их фармацевтически приемлемая соль, их диастереомеры, энантиомеры или их смеси применяются в изготовлении лекарственного средства для лечения рассеянного склероза. Однако соединения указанной общей формулы не являются производными катиона бензимидазолия, что исключает возможность образования фармакологически высокоактивных полигалогенидов с имидазольным кольцом этих соединений.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей изобретения, которая определяет его назначение, является создание новых препаратов, обладающих выраженной фармакологической активностью для лечения рассеянного склероза, обладающих высокой терапевтической эффективностью, при одновременном ослаблении нежелательных побочных эффектов, снижении себестоимости лечения.

Техническим результатом заявляемого изобретения, который может быть достигнут при его осуществлении, является создание группы соединений, обладающих высокой активностью при лечении рассеянного склероза.

Технический результат достигается обладающими активностью при лечении рассеянного склероза веществами из группы соединений трийодид 1,3-диалкилбензимизадолия общей формулы

где R₁, R₂ - метил (Met), этил (Et), пропил (Pro).

Способ получения трийодидов 1,3-диалкилбензимидазолия для лечения рассеянного склероза является безопасным для физических лиц, участвующих в технологическом процессе.

ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предложенные средства получают следующим образом.

Пример 1. Трийодид 1,3-диметилбензимидазолия трийодида:

59 г (0,5 М) бензимидазола и 68 г (0,5 М) ацетата натрия трехводного помещают в 160 мл спирта этилового 96%, добавляют 142 г (1 М) йодистого метила и кипятят реакционную смесь в течение 3 часов. Добавляют 127 г (0,5 М) кристаллического йода, охлаждают на льду, полученный кристаллический продукт промывают спиртом этиловым 96% и ледяной водой, отфильтровывают и высушивают 24 часа при +55°С.

Темно-зеленые кристаллы с т.пл. 134-135°С. Растворимы в ацетоне, хлороформе, диметилсульфоксиде, слабо растворимы в спирте этиловом 96%, практически нерастворимы в воде, эфире, гексане. Устойчивы к кислоте, разлагаются в щелочи. Выход 74%.

Пример 2. Трийодид 1,3-диэтилбензимидазолия трийодида:

59 г (0,5 М) бензимидазола и 68 г (0,5 М) ацетата натрия трехводного помещают в 160 мл спирта этилового 96%, добавляют 156 г (1 М) йодистого этила и кипятят реакционную смесь в течение 3 часов. Добавляют 127 г (0,5 М) кристаллического йода, охлаждают на льду, полученный кристаллический продукт промывают спиртом этиловым 96% и ледяной водой, отфильтровывают и высушивают 24 часа при +55°С.

Темно-коричневые кристаллы с т.пл. 82-84°С. Растворимы в ацетоне, хлороформе, диметилсульфоксиде, слабо растворимы в спирте этиловом 96%, практически нерастворимы в воде, эфире, гексане. Устойчивы к кислоте, разлагаются в щелочи. Выход 70%.

Пример 3. Трийодид 1,3-дипропилбензимидазолия трийодида:

59 г (0,5 М) бензимидазола и 68 г (0,5 М) ацетата натрия трехводного помещают в 160 мл спирта этилового 96%, добавляют 170 г (1 М) йодистого пропила и кипятят реакционную смесь в течение 3 часов. Добавляют 127 г (0,5 М) кристаллического йода, охлаждают на льду, полученный кристаллический продукт промывают спиртом этиловым 96% и ледяной водой, отфильтровывают и высушивают 48 часа при +30°С.

Черно-коричневые кристаллы с т.пл. 50-52°С. Растворимы в ацетоне, хлороформе, диметилсульфоксиде, слабо растворимы в спирте этиловом 96%, практически нерастворимы в воде, эфире, гексане. Устойчивы к кислоте, разлагаются в щелочи. Выход 66%.

В качестве патоморфологической экспериментальной модели рассеянного склероза широко применяется экспериментальный аллергический энцефаломиелит (ЭАЭ) (Cross A.H., Stark J.L. 2005. Humoral immunity in multiple sclerosis and its animal model, experimental autoimmune encephalomyelitis // Immunol. Res. 32, N 1-3. P.8598).

Для развития аутоиммунного энцефаломиелита у животных готовится энцефалитогенная эмульсия (гомогенат гомологичного мозга животных в полном адъюванте Фрейнда), которая вводится в подушечки задних лап морских свинок (Абдурасулова И.Н., Сердюк С.Е., Гмиро В.Е. 2007. // Нейроиммунология. V, N 1. С.4-10).

Десять животных были использованы в качестве контроля, т.е. им вводилась только энцефалитогенная эмульсия. Животным, составляющим опытные группы, на фоне введения энцефалитогенной эмульсии с первого дня иммунизации ежедневно, в течение 15 дней перорально вводились трийодиды 1,3-диалкилбензимидазолия.

Опытная группа 1.

Животным перорально вводили по 4 мг 100%-ного трийодида 1,3-диэтилбензимидазолия в виде взвеси в воде для инъекций в объеме 4 мл.

Опытная группа 2.

Животным перорально вводили по 4 г 0,1%-ного трийодида 1,3-диэтилбензимидазолия (смесь с поливинилпирролидоном в соотношении 1:1000, содержание трийодида 1,3-диэтилбензимидазолия в вводимой смеси составляет 4 мг на животное).

Опытная группа 3.

Животным перорально вводили по 4 мг 100%-ного трийодида 1,3-диметилбензимидазолия в виде взвеси в воде для инъекций в объеме 4 мл.

Опытная группа 4.

Животным перорально вводили по 4 г 0,1%-ного трийодида 1,3-дипропилбензимидазолия (смесь с поливинилпирролидоном в соотношении 1:1000, содержание трийодида 1,3-дипропилбензимидазолия в вводимой смеси составляет 4 мг на животное).

Для выявления клинической эффективности ежедневно оценивали неврологический статус животных. Регистрировали сроки начала заболевания, тяжесть неврологических нарушений, которую оценивали в баллах по клиническому индексу и летальные случаи.

Клинический индекс (КИ) определяли по выраженности и распространенности неврологических проявлений: мышечная слабость одной конечности - 0,5 балла, парез - 1 балл, паралич - 1,5. При поражении нескольких конечностей баллы суммировали. При наличии дополнительных симптомов (парез сфинктеров) добавляли еще по 1 баллу за каждый симптом. Отсутствие видимых нарушений принимали за 0 баллов, в случае летального исхода - 6 баллов.

Для оценки эффективности нейропротективного действия исследуемого препарата на модели ЭАЭ для каждой группы животных рассчитывали следующие показатели:

1) общее число заболевших животных (в % от числа морских свинок в группе);

2) средний клинический индекс (КИ) на пике заболевания;

3) количество летальных случаев.

Все показатели сравнивали с соответствующими показателями животных контрольной группы (с индуцированным ЭАЭ, но без введения препаратов).

Результаты исследований развития у животных проявлений аллергического энцефаломиелита представлены в таблице и свидетельствуют о высокой потенциальной клинической эффективности трийодидов 1,3-диалкилбензимидазолия в отношении рассеянного склероза.

В контрольной группе из десяти морских свинок признаки заболевания наступили у восьми животных (80%). Пять морских свинок пали в течение трех недель наблюдения (50%).

Таблица Влияние трийодидов 1,3-диалкилбензимидазолия на клинические проявления экспериментального аллергического энцефаломиелита   Частота развития энцефаломиелита Средний клинический индекс на пике заболевания Частота летального исхода Контрольная группа (N=10) 80% 5,2 50% Опытная группа 1.       Трийодид 1,3-диэтилбензимидазолия 100%-ный, 4 мг 40% 2,2* 10% Опытная группа 2.       Трийодид 1,3-диэтилбензимидазолия 0,1%-ный, 4 мг 30% 2,0* 20% Опытная группа 3.       Трийодид 1,3-диметилбензимидазолия 100%-ный, 4 мг 40% 2,5* 20% Опытная группа 4.       Трийодид 1,3-дипропилбензимидазолия 0,1%-ный, 4 мг 40% 2,6* 10% * - достоверность различия с контролем при Р<0,05.

В то же время, в опытных группах частота развития энцефаломиелита снизилась в 2,0-2,7 раза по сравнению с контрольной группой при применении трийодидов 1,3-диалкилбензимидазолия. Кроме того, в каждой опытной группе отмечена гибель лишь одной-двух морских свинок (падеж снизился в 2,5-5 раз).

Сравнительный анализ средних клинических индексов у животных контрольной и опытных групп показал, что применение трийодидов 1,3-диалкилбензимидазолия снижает показатель КИ в 2,0-2,6 раза, т.е. значимо купирует развитие клинических симтомов экспериментального аллергического энцефаломиелита у морских свинок.

Существенная разница между опытными и контрольными результатами свидетельствует о выраженном профилактическом эффекте трийодидов 1,3-диалкилбензимидазолия на развитие аутоиммунного энцефаломиелита при моделировании рассеянного склероза у животных.

Заявленные средства могут быть применены в качестве лекарственных средств для лечения рассеянного склероза в медицине.

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается средства для лечения рассеянного склероза, представляющего собой трийодид 1,3-диалкилбензимидазолия формулы 1, где R₁, R₂ - метил, этил, пропил. Средство обладает высокой активностью при лечении рассеянного склероза. 1 табл.

Лекарственные средства для лечения рассеянного склероза общей формулы:

где R₁, R₂ - метил, этил, пропил.