СПОСОБ УВЕЛИЧЕНИЯ МАССЫ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ПЕРЕЛОМАХ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/66 

Изобретение относится к медицине и может быть применено при лечении посттравматических переломов любой локализации, а также переломов на фоне различных метаболических остеопатий (остеопороза, болезни Педжета, гиперпаратиреоза).

В медицинской практике широко известно применение препарата ксидифон при лечении заболеваний опорно-двигательного аппарата и неврологических заболеваний. Так, в известном способе (РФ, патент N2029550, A 61 K 31/66, 1995 г.) [1] при лечении заболеваний опорно-двигательного аппарата коррекцией метаболизма костной ткани ксидифон вводят перорально в виде 2%-ного раствора при суточной дозе, равной 5 мг на кг веса пациента, в течение 2-х месяцев в комплексе с глюконатом кальция и оксидевитом. Однако данный способ недостаточно эффективен при лечении переломов, что можно объяснить замедленным локальным воздействием на остеогенез и микростимуляцию в костной ткани на уровне перелома при пероральном приеме ксидифона. Кроме того, недостаточная эффективность данного способа объясняется применением глюконата кальция в качестве агента для минерализации костной ткани.

Кроме перорального введения широко применяется и электрофоретическое введение в организм больного препарата ксидифон в виде 2%-ного водного раствора, вводимого с анода, располагаемого на стороне поражения при продолжительности процедуры 10-20 минут и курсе лечения 10-12 процедур. (Селезнев А. Н. , Савин А.А., Стулин И.Д., Козлов С.А. Скаленус-синдром и методы его патогенетической терапии. М. , Минздрав РФ, 1997 г.) [2]. Электрофорез, в отличие от перорального введения, усиливает диффузию лекарственного средства через мембраны. Однако, как показали дополнительные клинические исследования, применение только одного электрофоретического введения ксидифона недостаточно для нормализации интенсивности ремоделирования костной ткани на уровне перелома и минерализации вновь образующейся остеоидной ткани.

Для поддержания и потенцирования позитивного эффекта электрофореза ксидифона, как показано в работе [2], целесообразно использование аппликаций 2-3%-ного раствора ксидифона в сочетании с гамма-аминомасляной кислотой или препаратами на ее основе. Аппликационное введение ксидифона применено и в другом известном способе лечения неврологических заболеваний и заболеваний опорно-двигательного аппарата с болевым синдромом и отечностью (РФ, патент N 2101015, A 61 K 31/66, 1998 г.) [3], в котором мазевая основа, содержащая 0,5-3,0 мас. % ксидифона, наносится на поверхность кожи 1 раз в сутки при плотности 1/5-1/6 г/см² и выдерживается 1-1,5 часа при длительности курса лечения 3-4 недели. Недостатком способа лечения [3], как и способов лечения [1,2], является недостаточная эффективность для нормализации нарушенного ремоделирования и сращивания перелома, поскольку они больше предназначены для лечения дегенеративно-дистрофической патологии опорно-двигательного аппарата.

Кроме ксидифона - K,Na соли гидроксиэтилиденбисфосфоновой кислоты, в мировой практике для лечения нарушений метаболизма костной ткани широко применяются другие различные бисфосфонаты. Так, в известном способе лечения остеопороза (РФ, патент N 2104699, A 61 K 31/66, 1998 г.) [4] для увеличения костной массы предлагается комплексное введение как бисфосфонатов, так и гормонов (экстракта околощитовидных желез) из расчета 0,0005-1,0 мг бисфосфоната на кг веса тела по меньшей мере 1 раз в день в течение 30-дневного цикла лечения. В качестве бисфосфонатов предлагается широкая группа соединений (более 30 наименований), не имеющих сведений об испытаниях, что ставит под сомнение возможность их применения в медицинской практике. В рассматриваемом способе, выбранном в качестве прототипа, упоминается о возможности любой приемлемой формы введения бисфосфонатов в организм, а именно парентерально (например, путем подкожной, внутримышечной, внутрисуставной, внутривенной инъекций), путем ингаляции, перорально, аппликациями растворов конкретных соединений либо фармацевтически приемлемых составов на их основе. Предпочтительной формой введения препаратов названа пероральная, например, в виде таблеток, и на нее даны все клинические примеры. В способе оговаривается введение препаратов одним из известных методов. Основным недостатком способа прототипа является применение гормона околощитовидной железы, введение которого возможно только при подтверждении его дефицита, так как избыточное поступление извне может привести к срыву эндокринной оси "паратгормон - витамин Д - гомеостаз кальция", что чревато развитием тяжелых осложнений, например почечнокаменной болезни. Кроме того, применение гормона имеет достаточное число противопоказаний, а именно при сердечно-сосудистой патологии, онкологических заболеваниях, что требует дополнительных клинических обследований пациентов.

Новый способ увеличения массы костной ткани при лечении переломов осуществляют комбинированным введением бисфосфонатов с применением перорального, электрофоретического, аппликационного методов, причем для первых двух методов используется 0,5-5,0%-ный водный раствор ксидифона, а для аппликации применяются фармацевтически допустимые составы, содержащие 0,1-10 мас.% бисфосфоната, при этом 1-6-месячный курс лечения начинают с 7-15 ежедневных одноразовых процедур электрофореза и продолжают последующими ежедневными 1-2-х разовыми аппликационными процедурами в течение оставшегося периода лечения, сопровождаемыми на протяжении всего курса лечения ежедневным пероральным введением ксидифона в терапевтических дозах и оссеино-гидроксиапатитного комплекса в количестве 0,6-3,6 г/сутки. Оссеин- гидроксиапатитный комплекс вводят в виде препарата остеогенон по 3-8 таблеток в сутки.

Новый способ отличается от способа прототипа лечебными препаратами, а именно отсутствием гормонов и присутствием физиологически приемлемого минерализующего агента, кроме бисфосфонатов, а также разработкой иного метода введения активных препаратов применительно к наращиванию костной массы при переломах, характеризующегося определенной последовательностью перорального, электрофоретического, аппликационного способов введения, их длительностью и цикличностью, а также концентрацией и дозировкой вводимых препаратов.

В качестве основного бисфосфонатного препарата для осуществления нового способа лечения выбран известный отечественный препарат ксидифон (К, Na соль гидроксиэтилиденбисфосфоновой кислоты), который, как известно, способен регулировать метаболизм кальция на уровне клетки и стабилизировать клеточные мембраны, встраиваясь в их липидные и белковые структуры. Рекомендовано применение ксидифона при остеопорозе, артритах, ревматизме, для предупреждения патологической кальцификации мягких тканей, для устранения болевого синдрома, отечности [1-3]. В данном случае подбирались способы введения ксидифона для конкретного случая - при переломах. Кроме ксидифона, при наружном применении методом аппликации могут быть использованы любые фармацевтически приемлемые бисфосфонаты: соли и эфиры гидроксиэтилиденбисфосфоновой кислоты, 2-/3-пиридил/-1-гидроксиэтан-1,1-бисфосфоновая кислота, 4-амино-1-гидроксибутилиденбисфосфоновая кислота и др. Механизм воздействия других бисфосфонатов на метаболизм костной ткани аналогичен вышеописанному воздействию ксидифона.

Кроме ксидифона, на стадии перорального лечения в новом способе дополнительно вводится еще одно соединение - оссеин- гидроксиапатитный комплекс, например препарат остеогенон. Данный препарат содержит неколлагеновые пептиды, коллагены, кальций, фосфор, наполнители. Введение его в организм после перелома обеспечивает необходимое микроокружение для минерализации вновь образующейся кости. Сочетание этого препарата с ксидифоном обеспечивает высокую интенсивность формирования костной мозоли, воздействует на механизм ремоделирования костной ткани. До настоящего времени было известно о применении этого препарата для лечения остеопороза и не описано его применения при переломах.

Существенным признаком способа, как уже говорилось ранее, является определенная последовательность и длительность введения активных препаратов. Курс лечения в новом способе предложено всегда начинать с параллельных стадий перорального и электрофоретического введения ксидифона. Причем на обеих стадиях используется его 0,5- 5,0%-ный водный раствор. С первого же дня курса лечения необходимо обеспечить достаточное поступление в место перелома кальция для формирования костной мозоли и костной ткани, а также обеспечить обезболивающий эффект, что наиболее эффективно достигается электрофорезом в комплексе с пероральным введением названных препаратов. Концентрация ксидифона как для перорального введения, так и для электрофоретического методов определялась по эффективности лечения и отсутствию нежелательных побочных эффектов у больных. Ксидифон на этой стадии вводится в терапевтических дозах. Стадию электрофореза проводят 7-15 дней, соответственно 7- 15 электрофоретических ежедневных процедур, что также определяется эффективностью лечения и отсутствием побочных эффектов. Стадию электрофореза проводят с применением импульсного тока прямоугольной формы, при длительности импульса 1 мс, частоте импульсов 50 Гц, продолжительности процедуры 10-20 минут. Кроме ксидифона, с первого же дня лечения вводится и оссеин- гидроксиапатитный комплекс в количестве 0,6-3,6 г в сутки, в зависимости от возраста больного и стадии заболевания. Дозировка, меньшая указанной дозы, является малоэффективной, а большая может привести к нежелательным побочным эффектам, например расстройствам почечной функции, образованию мочевых конкрементов. Предпочтительным является применение данного комплекса в виде препарата остеогенон в количестве 3-8 таблеток в сутки, как говорилось ранее, в зависимости от возраста и стадии заболевания. Уже после проведения первых стадий лечения наблюдается клинический эффект, который выражается в значительном устранении болевого синдрома и отечности и, главное, начинается формирование костной мозоли (обычно на 10-12-е сутки). Для поддержания и потенцирования позитивного эффекта электрофореза ксидифона проводится следующая стадия лечения - локальная аппликация на места переломов составов, содержащих 0,1- 10,0 мас.% фармацевтически приемлемых бисфосфонатов, предпочтительно солей гидроксиэтилиденбисфосфоновой кислоты, в частности ксидифона. Использование бисфосфонатов в качестве активной добавки в составе наружных аппликационных средств способствует нормализации обменных процессов на клеточном уровне, улучшению микроциркуляции крови в тканях, приводит к эффективному мембраностабилизирующему действию, усиливает лечебный эффект других препаратов. Как и стадия электрофореза, аппликация проводится в комплексе с ежедневным пероральным приемом ксидифона, а также оссеино-гидроксиапатитного комплекса, например, в виде препарата остеогенон в указанных выше дозах.

Ниже изобретение иллюстрируется клиническими примерами.

Пример 1.

Больная Р., 27 лет, обратилась с жалобами на боль в средней трети правого бедра, нарушение опороспособности правой нижней конечности. В анамнезе указание на автомобильную аварию, в результате которой получила закрытый перелом правой бедренной кости в средней трети со смещением отломков. Спустя 6 часов после травмы выполнена операция накостного металлоостеосинтеза пластиной. Отломки во время операции были сопоставлены идеально, однако при рентгенологическом контроле через 6 месяцев после операции не найдено признаков консолидации перелома. Больной начато лечение, включающее пероральный прием 5%-ного раствора ксидифона по 6 мг/кг веса тела в сутки, остеогенона по 2 таблетки 4 раза в день. Одновременно начат курс электрофореза с 2,5% раствором ксидифона, который вводился с анода, расположенного выше верхнего конца накостно расположенной пластинки. Курс составил 15 процедур, после чего местное применение бисфосфоната продолжено в виде аппликаций 10%-ксидифонсодержащей мази. Спустя 2 месяца от начала лечения уменьшились боли в бедре. Через 3 месяца на контрольных рентгенограммах отмечено появление эндостальной мозоли. Через 4 месяца больная смогла ходить с полной нагрузкой на правую нижнюю конечность. Клинически и рентгенологически отмечено полное сращение перелома через 6 месяцев от начала проведения лечения по предлагаемому способу.

Пример 2.

Больная К, 63 лет. Страдает бронхиальной астмой, в течение 10 лет получает гормональную терапию. Обратилась с жалобами на резкие боли в нижне-грудном и поясничном отделах позвоночника, которые возникли после подъема тяжести 3 дня назад. Боли не снимаются приемом ненаркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов. Из-за болевого синдрома и выраженной анталгической позы передвигается с большим трудом. При рентгенографии позвоночника диагностированы компрессионные переломы 12-го грудного и 1-го поясничного позвонков. При оценке минеральной плотности костной ткани методом рентгеновской денситометрии обнаружена потеря костной массы в телах позвонков, превышающая -3,5 SD, и в шейке бедренной кости -2,7 SD. Выявленная потеря костной ткани явилась основанием для диагноза остеопороза, осложненного компрессионными переломами тел позвонков. Больная госпитализирована в стационар. Для снятия болевого синдрома и увеличения массы кости больной начато лечение способом настоящего изобретения: 2%-ный раствор ксидифона перорально из расчета суточной дозы 5 мг на кг веса тела, остеогенон по 2 таблетки 3 раза в день на 3 месяца. Одновременно начат курс электрофореза с 3%-ным раствором ксидифона, который вводился с анода, расположенного паравертебрально на уровне переломов тел позвонков. Назначено 10 процедур. С 4-го дня больная отметила значительное уменьшение болевого синдрома, увеличилась активность. Через 10 дней болевой синдром уменьшился настолько, что больной заказан корсет, и она выписана на амбулаторное лечение. Было рекомендовано продолжить ранее назначенное лечение, а местное применение бисфосфоната продолжено в виде аппликаций 3% ксидифон-содержащей мази при плотности нанесения 1/6 г/см² в паравертебральной зоне на 5 недель. Через 6 месяцев от начала лечения повторное исследование минеральной плотности кости методом рентгеновской денситометрии показало ее увеличение на 1,2% в поясничном отделе. Масса костной ткани в шейке бедра осталась стабильной. Учитывая эффективность проводимой терапии, лечение рекомендовано продолжить до 1 года.

Пример 3.

Больная 3. , 52 лет, обратилась через 6 часов после травмы (падение с высоты роста на правую руку) с жалобами на боль в нижней трети правого предплечья, отек пальцев и тыла кисти. При рентгенографии выявлен перелом правой лучевой кости в типичном месте и отрывной перелом шиловидного отростка правой локтевой кости. Выполнена закрытая ручная репозиция перелома с фиксацией в гипсовой лонгете. С 1-го дня больной назначен прием 0,5%-ного раствора ксидифона из расчета 5 мг/кг веса тела в сутки и остеогенон по 1 таблетке 3 раза в день. Кроме того, начато местное введение бисфосфоната - электрофорез с 1,5% водным раствором ксидифона на область перелома (выполнено 7 процедур). Через 2 дня отек кисти и пальцев был полностью купирован. Отсутствие боли в области перелома позволило пациентке с 5-го дня после травмы активно пользоваться кистью и выполнять домашнюю работу. После завершения курса лечения остеопороза местное применение бисфосфоната продолжено в виде 0,1 и 0,5% ксидифонсодержащих мазей. Через 3 недели рентгенологически выявлялась выраженная мозоль на уровне переломов лучевой и локтевой костей. По сравнению с рентгенограммами, выполненными в день травмы, отмечено некоторое увеличение плотности прилежащих отделов лучевой кости. Восстановительный период после снятия гипсовой повязки сократился на 30% по сравнению со средним сроком.

Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии, и может быть использовано при лечении посттравматических переломов любой локализации, а также переломов позвонков на фоне различных метаболических остеопатий, болезни Педжета, гиперпаратиреоза. Предложено проводить комбинированную лекарственную терапию с применением бисфосфонатов путем перорального, электрофоретического и аппликационного введения препаратов, причем для первых двух методов введения используют 0,5-5% водный раствор ксидифона, а для аппликаций используют фармацевтически допустимые составы, содержащие 0,1-10 мас. % бисфосфоната при 1-6-месячном курсе лечения, который начинают 7-15 ежедневными процедурами электрофореза и продолжают 1-2-разовыми ежедневными аппликациями в местах перелома в течение оставшегося периода. При этом на протяжении всего курса лечения ежедневно перорально вводят ксидифон в терапевтических дозах и оссеин-гидроксиапатитный комплекс в количестве 0,6-3,6 г/сут. Последний назначают в виде препарата "остеогенон" из расчета 3-8 таблеток в сутки. Изобретение расширяет арсенал способов указанного назначения. 1 з.п.ф-лы.

1. Способ увеличения массы костной ткани ежедневной лекарственной терапией с применением бисфосфонатов, отличающийся тем, что в случае лечения переломов курс увеличения массы костной ткани осуществляют комбинированным введением бисфосфонатов с применением перорального, электрофоретического и аппликационного методов, причем для первых двух используют 0,5 - 5,0%-ный водный раствор ксидифона, а для аппликаций - фармацевтически допустимые составы, содержащие 0,1 - 10,0 мас.% бисфосфоната: а 1 - 6-месячный курс лечения начинают 7 - 15 ежедневными одноразовыми процедурами электрофореза и продолжают 1-2-разовыми ежедневными аппликациями в области перелома в течение оставшегося периода, и при этом на протяжении всего курса лечения ежедневно перорально вводят ксидифон в терапевтических дозах и оссеин-гидроксиапатитный комплекс в количестве 0,6 - 3,6 г в сутки. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что оссеин-гидроксиапатитный комплекс назначают в виде препарата остеогенон из расчета 3 - 8 таблеток в сутки.