СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АСЕПТИЧЕСКОГО НЕКРОЗА ГОЛОВКИ БЕДРЕННОЙ КОСТИ Российский патент 2010 года по МПК A61K31/663 

Изобретение относится к медицине и может быть применено при лечении асептического некроза головки бедренной кости (АНГБК).

Причина травматических АНГБК - ишемия головки бедренной кости вследствие механического нарушения целостности сосудов. По современным представлениям о патогенезе нетравматического АНГБК вследствие действия различных неблагоприятных факторов (алкоголь, глюкокортикоиды, курение и др.) угнетаются мезенхимальные стволовые клетки костного мозга. Вследствие этого происходит снижение количества и активности остеобластов и остеоцитов. Активность остеокластов же наоборот повышается. Нарушается равновесие между костеобразованием и резорбцией. Костная ткань ослабляется и возникает несоответствие прочности кости при нагрузке на нее. Под нагрузкой появляются микропереломы трабекул головки бедренной кости и из-за механического сдавления венозного русла возникает сначала венозный, а затем и артериальный стаз. Ишемия костной ткани усиливает некроз и резорбцию, образуется порочный круг, возникает импрессионный перелом головки и развивается деформирующий коксартроз. Таким образом, повышенная резорбция костной ткани в очаге поражения является ключевым моментом патогенеза АНГБК.

Экспериментальные исследования последних лет (Kirn НК, Su PH, Development of flattening and apparent fragmentation following ischemic necrosis of the capital femoral epiphysis in a piglet model. J Bone Joint Surg Am 2002; 84A: 1329-1334.) показывают, что при асептическом некрозе головки бедренной кости происходит местное увеличение резорбтивной активности остеокластов и угнетение активности мезенхимальных клеток и остеобластов. И как следствие - значительная потеря костной ткани, снижение прочностных свойств отдельных трабекул, накопление микропереломов, что способствует механическому сдавлению венозного русла, и как следствие - артериальному стазу и ишемии с последующей импрессионной деформации головки бедренной кости и выраженным нарушением функции сустава.

В то же время, до настоящего времени при лечении асептического некроза широко использовались только сосудистые препараты, которые имели своей целью уменьшения ишемических расстройств, связанных с нарушением целостности артерий головки бедра или их эмболией.

Примером сосудистого препарата, применяемого для уменьшения ишемических изменений в головке бедренной кости, нормализации реологических свойств крови, устранения микротромбозов является препарат курантил (дипиридамол). Первые сообщения об успешном применении этого препарата (эффективность - 84%) при АНГБК датированы 1988 г. (Голопатюк А.С. Курантил (дипиридамол) в консервативном лечении асептического некроза головки бедренной кости. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Киев, 1990, с.17). Как сказано в тексте, курантил оказывает тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию, обладает сосудорасширяющим действием. Как производное пиримидина, курантил является индуктором интерферона и оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона, повышает сниженную продукцию интерферона альфа и гамма лейкоцитами крови in vitro. Воздействуя на свертывающую систему крови, он улучшает реологические свойства крови, тем самым усиливает кровоснабжение головки бедренной кости, создавая лучшие условия для восстановления костной ткани головки. Назначение курантила сочетают с ортопедической разгрузкой (ходьба на костылях). Однако лечение АНГБК применением только одного сосудистого препарата - курантила не предотвращает от накопления микропереломов трабекул вследствие увеличения интенсивности резорбции губчатой кости, что чаще имеет место при злоупотреблении алкоголем, курением, остеопорозе, лучевой и стероидной терапии экзогенных факторов.

Для устранения вышеназванных недостатков известного метода лечения с применением препарата курантил разработан новый способ лечения АНГБК, в котором дополнительно применяются антирезорбтивные препараты в сочетании с препаратом курантилом, нормализующим реологические свойства крови.

Новый способ лечения асептического некроза головки бедренной кости (АНГБК) осуществляют на фоне ортопедической нагрузки введением препаратов курантил и ибандронат, активного метаболита витамина D3 и оссеино-гидроксиапатитного комплекса, причем ибандронат вводят внутривенно из расчета 2-4 мг/2-4 мл один раз в три месяца, активный метаболит витамина D3 вводят перорально ежедневно из расчета 0,5-1 мкг/сутки, оссеино-гидроксиапатитный комплекс вводят перорально ежедневно из расчета 0,6-3,6 г/сутки и курантил вводят перорально ежедневно из расчета 75-400 мг/сутки. Курс лечения по данному способу составляет 6-12 месяцев. Данный способ лечения проводится, предпочтительно, на ранних стадиях заболевания.

Новый способ лечения асептического некроза головки бедренной кости отличается от способа-прототипа комплексным применением четырех препаратов по определенной схеме: курантила, ибандроната «Бонвива», метаболита витамина D3 и оссеино-гидроксиапатитного комплекса, что устраняет вышеизложенные недостатки способа-прототипа, а именно снижает резорбтивную активность остеокластов, восстанавливает равновесие интенсивности резорбции и костеобразования, что приводит к повышению механической прочности костей и уменьшению развития микропереломов и импрессионной деформации головки бедренной кости.

Эффективность комплексного метода лечения подтверждена и альтернативными дополнительными исследованиями по применению при лечении АНГБК только одного курантила и только одного ибандроната. Факты, подтверждающие недостаточную эффективность курантила, подтверждены и перечислены выше. В новом способе лечения курантил вводят перорально ежедневно из расчета 75-400 мг/сутки, что клинически обосновано. Уменьшение дозировки этого препарата снижает эффективность способа, а завышение дозы приводит к нежелательным побочным эффектам. Ибандронат, также применяемый в новом способе лечения, относится к группе бисфосфонатов, широко применяемых при лечении остеопороза. Применение ибандроната (1-гидрокси-3-(N-метил-N-пентиламино)-пропилиден-1,1-бисфосфоновая кислота) описано в ранних публикациях, например патенте [RU, 2294203, А61К 31/663, 2007; RU 2315603, A61K 31/663, 2008].

Дополнительные исследования показали, что при применении только одного ибандроната при лечении АНГБК развивается гипокальцемия, которая усугубляет нарушение метаболизма костной ткани. Ибандронат вводят внутривенно из расчета 2-4 мг/2-4 мл один раз в три месяца. При уменьшении дозировки данного препарата значительно снижается эффективность лечения, а при завышении дозировки может развиться гиперкальцемия.

Кроме ибандроната и курантила в новом способе дополнительно вводится еще активный метаболит витамина D3 (альфакальцидол, оксидевит, этальфа, альфа D3 ТЕВА), который нормализует процессы костного ремоделирования, повышает всасывание Са в кишечнике. Четвертый препарат, используемый в данном способе - оссеино-гидроксиапатитный комплекс (остеогенон) содержит неколлагеновые пептиды, коллагены, кальций, фосфор, наполнители. Введение его в организм обеспечивает необходимое микроокружение для минерализации и восстановления костной ткани пораженной головки бедренной кости. Сочетание этого препарата с альфакальцидолом обеспечивает достаточную интенсивность формирования костной ткани, воздействуя на механизм ремоделирования. До настоящего времени было известно применении этих препаратов для лечения переломов костей и остеопороза и не описано их применение при асептическом некрозе головки бедренной кости. Данные препараты вводятся перорально в количестве: 0,5-1 мкг/сутки метаболита витамина D3 и 0,6-3, 6 г/сутки остеогенона, что обеспечивает поступление необходимого для восстановления массы кости количества кальция и фосфора и создает необходимое микроокружение. Количество вводимого оссеино-гидроксиаппатитного комплекса зависит от возраста и стадии заболевания. Дозировка меньшая указанной дозы, является малоэффективной, а большая может привести к нежелательным побочным эффектам, например гиперкальциемии, которая, в свою очередь, способствует образованию камней в почках.

Лечение в новом способе предложено начинать с разгрузки сустава (костыли, трости, протезы) и внутривенного введения ибандроната («Бонвива»). С первого дня лечения необходимо обеспечить достаточное поступление кальция для формирования костной ткани, а также обеспечить обезболивающий эффект (НПВС). Раствор «Бонвива» вводится внутривенно медленно, через систему, после через систему вводится физиологический раствор. Кроме «Бонвива» с первого дня лечения вводятся и альфакальцидол с оссеин-гидроксиапатитным комплексом, дозировка их подбирается исходя из уровней кальция и фосфора в крови и моче.

Ниже изобретение иллюстрируется клиническими примерами.

Пример 1.

Б-я П., 30 лет, обратилась с жалобами на боль в проекции правого тазобедренного сустава, усиливающуюся при нагрузке, ограничение движений в правом тазобедренном суставе. В анамнезе боли появились за 8 месяцев до обращения, на последнем триместре беременности. Рентгеновские снимки не выполнялись, в поликлинике по месту жительства поставлен диагноз сакроилеита, лечение не получала. Симптоматика нарастала, после родов боли значительно усилились, больная обратилась в поликлинику ЦИТО. По данным МРТ диагностирован Асептический некроз головки правой бедренной кости. При биохимическом исследовании обнаружено значительное усиление костной резорбции. Больная поставлена на костыли и начато лечение: «Бонвива» 2 мг/2 мл 1 раз в 3 месяца; альфа D₃ ТЕВА 0,5 мкг/сутки; остеогенон - 0,6 г/сутки, курантил-75 м г/сутки. Спустя 1 мес от начала лечения боли в суставе уменьшились. Через 6 мес терапии болей нет, по данным МРТ сохраняется незначительный внутрикостный отек.

Больная бросила костыли и ходит с полной нагрузкой. Клинически и рентгенологически - полное выздоровление через 6 мес от начала проведения лечения по предлагаемому способу.

Пример 2.

Б-й С., 37 лет, обратился с жалобами на боль в проекции левого тазобедренного сустава, усиливающеюся при нагрузке, ограничение движений в левом тазобедренном суставе. В анамнезе боли появились за 6 месяцев до обращения, злоупотреблял алкоголем. По данным МРТ диагностирован: Асептический некроз головки левой бедренной кости. При биохимическом исследовании обнаружено усиление костной резорбции. Больной поставлен на костыли и начато лечение: «Бонвива» 4 мг/4 мл 1 раз в 3 месяца; альфа D₃ ТЕВА 1 мкг/сутки; остеогенон 3,6 г/сутки, курантил - 400 мг/сутки Спустя 2 мес от начала лечения боли в суставе уменьшились. Через 9 мес болей нет, больной ходит с полной нагрузкой, без костылей. Полное выздоровление через 12 мес от начала проведения лечения по предлагаемому способу.

Данные результаты подтверждают перспективность широкого применения описываемого способа для лечения асептического некроза головки бедренной кости.

Разработанный новый способ лечения, в котором соблюдаются все условия его осуществления, обладает большей активностью, чем прототип, так как одновременно оказывает влияние не только на все факторы, способствующие потере костной ткани и импрессии головки, но и нормализуются гомеостаз кальция и минерализация вновь образованной костной ткани.

Новый способ является патогенетически направленным и воздействует непосредственно на костную ткань головки, тем самым предотвращает резорбцию, импрессионную деформацию и дальнейшее прогрессирование заболевания.

Изобретение относится к медицине, а именно к ортопедии, и может быть использовано для лечения асептического некроза головки бедренной кости. Для этого пациенту на фоне ортопедической разгрузки проводят консервативное лечение. При этом внутривенно вводят ибандронат - 2-4 мг/2-4 мл один раз в 3 месяца. А также ежедневно перорально вводят курантил - 75-400 мг/сутки, активный метаболит витамина D3 - 0,5-1 мкг/сутки и оссеино-гидроксиапатитный комплекс - 0,6-3,6 г/сутки. Курс лечения предпочтительно проводят на ранних стадиях заболевания в течение 6-12 месяцев. Изобретение позволяет повысить механическую прочность костей и уменьшить развитие микропереломов и импрессионной деформации головки бедренной кости за счет восстановления равновесия интенсивности резорбции и костеобразования, связанного, в свою очередь, со снижением резорбтивной активности остеокластов, нормализацией гомеостаза кальция и минерализации вновь образованной костной ткани. 2 з.п. ф-лы.

1. Способ лечения асептического некроза головки бедренной кости, проводимый на фоне ортопедической разгрузки, включающий введение препарата курантил, отличающийся тем, что дополнительно вводят ибандронат, активный метаболит витамина D3 и оссеино-гидроксиапатитный комплекс, причем ибандронат вводят внутривенно из расчета 2-4 мг/2-4 мл один раз в 3 месяца, а другие препараты вводят перорально ежедневно в следующих количествах: активный метаболит витамина D3 - 0,5-1 мкг/сут, оссеино-гидроксиапатитный комплекс - 0,6-3,6 г/сут и курантил - 75-400 мг/сут.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что курс лечения по данной схеме составляет 6-12 месяцев.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что предпочтительно проводится на ранних стадиях заболевания.