СПОСОБ КРИСТАЛЛИЗАЦИИ α-L-АСПАРТИЛ-L-ФЕНИЛАЛАНИН МЕТИЛОВОГО ЭФИРА ИЗ ВОДНОГО РАСТВОРА И УСТРОЙСТВО Российский патент 2000 года по МПК B01J8/00 B01J19/02 C07K5/75 A23L1/236 C07K1/107 

Изобретение относится к способу охлаждения водного раствора α-L-аспартил-L-фенилаланин метилового эфира (в настоящем описании также упоминаемого как аспартам или АРМ) и кристаллизации α-L-аспартил-L-фенилаланин метилового эфира из его водного раствора с исключением турбулентности в водной кристаллизационной системе.

Аспартам, α-дипептид эфир L-аспартил-L-фенилаланин метиловый эфир (АРМ) является важным синтетическим низкокалорийным сахаристым веществом, которое примерно в 200 раз слаще сахара и имеет исключительно хороший вкус, например без горького послевкусия. Используется для подслащивания широкого круга изделий или продуктов, например безалкогольных напитков, сладостей.

Аспартам может быть приготовлен различными известными путями. Существует, например, способ, посредством которого N-защищенная L-аспарагиновая кислота или ее ангидрид и L-фенилаланин или его метиловый эфир химически соединены, защитная группа, необязательно, удаляется позднее, и АРМ получают путем этерификации, если еще необходимо. Примеры такого процесса описаны, например, в патенте US-A-3786039. В процессах для химического соединения обычно относительно большое количество β-АРМ образуются в виде побочных продуктов, и постепенное образование желаемого α-АРМ часто происходит через образование, например, АРМ•HCl - соли и нейтрализацию кристаллизации. Эти способы неизбежно ведут к получению большого количества неорганических солей.

Существуют также ферментативные процессы получения АРМ, посредством которых N-защищенная L-аспарагиновая кислота и (DL-)-фенилаланин метиловый эфир соединяются селективно с образованием производного LL-α-дипептида и затем преобразуются в АРМ. Такой способ описан, например, в патенте США US-A-4116768.

В любом способе получения АРМ одним из конечных или заключительных этапов является получение АРМ в кристаллической форме из растворителя, в котором он присутствует и в котором также осуществляются и другие реакции побочных продуктов и/или происходит расщепление продуктов. Обычно растворитель является водным растворителем, т.е. водой или смешанным с водой растворителем с концентрацией смешивающегося с водой органического растворителя вплоть до 25% вес., в частности низшего спирта с одним - тремя атомами углерода. Используемый в настоящем описании термин "водный", следовательно, конкретно будет означать "воду и воду, содержащую до около 25% вес. C_1-3 спирта".

Значение термина "АРМ", используемого в настоящем описании для исходного материала, не включает физиологически приемлемые соли АРМ, например его соль соляной кислоты ("АРМ•HCl"), но может включать АРМ, полученный после нейтрализации таких солей.

Способ кристаллизации АРМ из водных растворов описан в европейском патенте EP-A-91787 (далее в описании упоминаемый как '787). Согласно этому способу АРМ кристаллизуется, по крайней мере для большей части кристаллизации, используя кондуктивную теплопередачу (теплопередачу теплопроводностью) для охлаждения без воздействия принудительного потока, т.е. в условиях, при которых турбулентность в водной системе исключена. Этот способ требует специального оборудования и ведет к образованию твердой, шербетоподобной псевдотвердой фазы. Вследствие того, что требуемый способ охлаждения не приспособлен к получению коэффициентов теплопроводности, в лучшем случае, выше, чем в среднем 100 Вт/м² во время процесса охлаждения. Время охлаждения относительно продолжительное. Более того, установлено, что кристаллами АРМ, полученными посредством способа '787, трудно манипулировать в процессе мокрого гранулирования. Это является существенным недостатком этого известного способа.

Соответственно, задачей настоящего изобретения является создание способа быстрой кристаллизации АРМ путем охлаждения из его водных растворов, который, помимо этого, позволяет получить кристаллы, пригодные для обработки в процессе мокрого гранулирования и еще имеющие другие приемлемые свойства кристалла.

Краткое изложение изобретения
Решение этой задачи обеспечивается тем, что способ охлаждения водного раствора α-L-аспартил-L-фенилаланин метилового эфира и кристаллизацию из него α-L-аспартил-L-фенилаланин метилового эфира с исключением турбулентности в водной кристаллизационной системе осуществляют путем (i) подачи горячего водного раствора α-L-аспартил-L-фенилаланин метилового эфира в средство для диспергирования капелек упомянутого раствора; (ii) диспергирования упомянутых капелек в несмешивающуюся с водой жидкость, имеющую температуру по крайней мере примерно на 20^oC ниже, чем температура упомянутого горячего раствора, и такую разность температур с упомянутым горячим раствором, что в капельках не происходит никакого образования центров кристаллизации в то время, когда они проходят несмешивающуюся с водой жидкость; при этом несмешивающаяся с водой жидкость имеет плотность меньшую, чем плотность водного раствора при той же самой температуре, и вязкость менее чем 10 мПа•с; (iii) охлаждения упомянутой несмешивающейся с водой жидкости таким образом, чтобы упомянутые капельки эффективно охлаждались для достижения исходного относительного пересыщения α-L-аспартил-L-фенилаланин метилового эфира внутри капли в пределах от 1 до 6, предпочтительнее от 1,2 до 4; (iv) сбора охлажденных капелек после пропускания через несмешивающуюся с водой жидкость для кристаллизации α-L-аспартил-L-фенилаланин метилового эфира без всякого механического перемешивания; (v) и обеспечения достаточного времени для кристаллизации α-L-аспартил-L-фенилаланин метилового эфира из собранной водной фазы.

Этот способ обеспечивает элегантный и быстрый способ кристаллизации АРМ из его водных растворов с получением кристаллов, пригодных для обработки в процессе мокрого гранулирования и в то же время обладающих другими приемлемыми свойствами кристалла. Кроме аспартама, согласно настоящему изобретению также могут быть кристаллизованы и другие продукты, проявляющие хорошие кристаллизационные свойства при сильном пересыщении. Однако предпочтительнее кристаллизовать аспартам.

Кроме того, оказалось, что настоящий способ в случае, когда полученный кристаллический продукт высушивают, дает частицы аспартама, имеющие гладкую поверхность, тогда как продукт, полученный посредством известной статической кристаллизации, имеет шероховатую неровную поверхность; гладкая поверхность особенно предпочтительна в случае значительного увлажнения продукта, например при мокром гранулировании. Замечено, что скорость расплавления кристаллов, полученных согласно настоящему изобретению, может быть несколько хуже, чем у кристаллов, полученных согласно способу '787, но хорошо известно, что такая скорость расплавления может быть улучшена путем дальнейшей обработки кристаллов, например путем уменьшения среднего размера или путем добавления добавок или присадок, увеличивающих скорость расплавления.

Следовательно, настоящее изобретение относится к способу охлаждения водного раствора АРМ и кристаллизации из него АРМ с исключением турбулентности в водной кристаллизационной системе, который включает (i) подачу горячего водного раствора α-L-аспартил-L-фенилаланин метилового эфира в средство для диспергирования капелек упомянутого раствора; (ii) диспергирования упомянутых капелек в несмешивающуюся с водой жидкость, имеющую температуру по крайней мере примерно на 20^oC ниже, чем температура упомянутого горячего раствора, и имеющую разность температур с горячим раствором, при которой не происходит никакого образования центров кристаллизации в капельках в то время, когда они проходят через несмешивающуюся с водой жидкость; при этом несмешивающаяся с водой жидкость имеет плотность ниже, чем плотность водного раствора при той же температуре, и вязкость менее чем 10 мПа•с; (iii) охлаждения упомянутой несмешивающейся с водой жидкости происходит таким образом, чтобы капельки эффективно охлаждались для достижения первоначального относительного пересыщения α-L-аспартил-L-фенилаланин метилового эфира внутри капелек в диапазоне от 1 до 6, предпочтительнее от 1,2 до 4; (iv) сбора охлажденных капелек после прохождения через несмешивающуюся с водой жидкость для кристаллизации α-L-аспартил-L-фенилаланин метилового эфира без всякого механического перемешивания; (v) и обеспечения достаточного времени для кристаллизации α-L-аспартил-L-фенилаланин метилового эфира из собранной водной фазы.

Относительное пересыщение, используемое здесь, относится к метастабильной ситуации перед началом кристаллизации, и определяется как отношение (σ) между a) разностью (Δc) реальной концентрации растворенного АРМ перед началом кристаллизации и насыщенной концентрации АРМ (c^*) в маточной жидкости при температуре кристаллизации, и b) упомянутой насыщенной концентрации АРМ в маточной жидкости (c^*). Следовательно σ = Δc/c^*. Значение σ перед началом кристаллизации является исходным относительным пересыщением. Значение c^*, используемое в данном применении, рассчитывается (для растворов АРМ в чистой воде в диапазоне температуры суспензий, полученных в настоящем способе) согласно следующей формуле:
c^* = 0,436 • 10^0,017T (в % вес.),
где T - температура в ^oC. В релевантном диапазоне температур эта формула хорошо согласуется с формулой, предложенной Кишимото и др. в "J. Chem. Tech. Biotechnol", 1988, 43, стр. 71-82, которая имеет вид
c^* = 4,36 • 10^0,017T (в г/л, T в ^oC).

Последняя формула (в г/л), однако, является немного более неопределенной.

Как уже пояснялось выше, термин водный растворитель относится к воде или смешанному с водой растворителю с концентрацией смешивающегося с водой растворителя, например C_1-3 спирта, вплоть до около 25% вес. Более того, присутствие низшего спирта может быть полезным в дальнейших этапах способа, например при дальнейшей дополнительной обработке суспензии, например, путем удаления растворителя под вакуумом. Главным преимуществом использования смешанных растворителей, однако, является то, что в исходных растворах может быть достигнута более высокая концентрация (растворенного) АРМ. Несмешивающиеся с водой жидкости, которые обычно используются, являются плохими растворителями для АРМ, и в них могут растворяться лишь очень незначительные количества воды.

Замечено, что плотность водного раствора АРМ зависит от состава этого раствора. Присутствие низшего спирта обеспечивает тенденцию к снижению плотности. Плотность водного раствора АРМ (измеренная при температуре несмешивающейся с водой жидкости), следовательно, обычно находится в пределах 0,95 - 1,00 г/см³.

Разность температур между горячим водным раствором АРМ и (более холодной) несмешивающейся с водой органической жидкостью должна быть значительной, например не менее чем около 20^oC, для того чтобы в нижнем слое (т.е. под несмешивающейся с водой жидкостью) можно было получить приемлемый выход или выработку кристаллов. Однако разность температур не должна быть слишком большой, чтобы не происходило чрезмерного образования центров кристаллизации в капельках при их прохождении через несмешивающуюся с водой жидкость. Это должно привести к нежелательному образованию небольших кристаллов.

Капельки, опускающиеся в несмешивающуюся с водой жидкость (с более низкой температурой) будут охлаждаться при прохождении через упомянутую жидкость. Это охлаждение происходит весьма эффективно, и можно рассчитать так, чтобы оно осуществлялось с коэффициентом теплопередачи в диапазоне от около 800 до около 3000 Вт/м²•К, в противоположность коэффициенту теплопередачи согласно известному способу охлаждения теплопроводностью, который в лучшем случае, составляет около 100 Вт/м²•К.

Следует отметить, что еще один способ быстрого охлаждения и кристаллизации АРМ из водных растворов описан в Европейском патенте EP-A-0523813, в котором такое охлаждение обеспечивается путем прямого контакта со льдом. Однако этот способ является совершенно невыгодным, поскольку, с одной стороны, охлаждение не является одинаково эффективным по всему раствору АРМ и, с другой стороны, происходит экстенсивное разбавление первоначального раствора АРМ из-за необходимости расплавления большого количества льда.

В предпочтительном варианте изобретения средства для диспергирования капелек, выбранные, например, из различного типа сопел (например, распыляющих сопел или форсунок, сопел высокого давления, вращающихся сопел, центробежных распылителей, газораспылительных сопел или форсунок, вибрационных сопел, или импульсных сопел или форсунок), перфорированных - необязательно вибрационных - пластин или трубок, капельниц или отверстий, или других средств формирования капелек, расположены вблизи верхнего уровня несмешивающейся с водой жидкости; средства для формирования и диспергирования капелек обычно относительно просты, недороги и доступны, и специалисты легко могут определить, какой из этих типов наиболее пригоден для этой цели. Предпочтительнее выбирать такой тип диспергирующего средства, который дает совершенно одинаковые капельки, или так называемые монодисперсные капельки. Размер формирующихся капелек может регулироваться в широком диапазоне путем выбора диспергирующего средства. Предпочтительнее, чтобы выбранный диапазон среднего размера (диаметра) капелек был узким.

Наиболее предпочтительно располагать средство для диспергирования капелек на небольшом расстоянии от верхнего уровня несмешивающейся с водой жидкости, но не соприкасаясь непосредственно с упомянутой жидкостью. Таким образом исключается ситуация, при которой на выходе сопла (или подобного ему) происходит кристаллизация и/или закупорка сопла, которая приводит к нежелательному прерыванию процесса. Расстояние от диспергирующего средства до верхней поверхности несмешивающейся с водой жидкости не является определяющим, но обычно оно не должно быть больше 2 метров для исключения бесполезных "мертвых объемов" в оборудовании.

Так как уровень несмешивающейся с водой жидкости может подниматься в процессе осуществления способа изобретения (и это непременно происходит в процессе дозированной подачи или загрузки, когда из нижней части кристаллизационного оборудования не происходит удаления суспензии), предпочтительнее, чтобы средство для диспергирования могло перемещаться в вертикальном направлении и регулировалось по высоте во время процесса в соответствии с положением верхнего уровня жидкости. Такая вертикальная регулировка диспергирующего средства менее важна или даже излишня в случае, когда способ изобретения осуществляется в непрерывном режиме, т.е. путем (полу)непрерывного удаления кристаллической суспензии, образовавшейся в нижней части установки, в то время как сверху подается свежий водный раствор АРМ.

Для того чтобы гарантировать то, что образованные диспергирующим средством капельки будут иметь достаточное для охлаждения время при прохождении через несмешивающуюся с водой, предпочтительнее, чтобы диспергирование осуществлялось по крайней мере на расстоянии 10 см над нижним уровнем несмешивающейся с водой жидкости. Минимальное расстояние будет зависеть от размера капелек.

Для достижения хороших результатов температура горячего водного раствора АРМ должна быть по крайней мере, 50^oC и концентрация АРМ в нем должна составлять по крайней мере 2,5% по весу. Если температура горячего водного раствора ниже, чем 50^oC, производительность или выход кристаллизации становится слишком низкой, также, если концентрация АРМ в нем слишком низкая, относительное пересыщение, которое может быть достигнуто в способе по изобретению, также будет относительно низким, в результате чего будут получены неблагоприятные результаты. Как установлено выше, разность температур между горячим водным раствором АРМ и (более холодной) несмешивающейся с водой органической жидкостью должна быть по крайней мере около 20^oC с тем, чтобы не происходило образования никаких центров кристаллизации в капельках при их прохождении через несмешиваемую с водой жидкость.

Капельки, опускающиеся в несмешиваемую с водой жидкость (с более низкой температурой), охлаждаются при прохождении через упомянутую жидкость. Это охлаждение происходит весьма эффективно, и можно рассчитать, чтобы оно осуществлялось с общим коэффициентом теплопередачи в пределах от около 800 до около 3000 Вт/м²•K.

Более низкая температура несмешиваемой с водой жидкости (в сравнении с горячим водным раствором АРМ) поддерживается на примерно постоянном уровне, преимущественно путем охлаждения; предпочтительнее такое охлаждение осуществлять путем косвенного охлаждения. Косвенное охлаждение, как его понимают в данном описании, относится либо к охлаждению в зоне поверхности части кристаллизатора/трубки, содержащей несмешиваемую с водой жидкость, или к охлаждению посредством внешней циркуляции несмешиваемой с водой жидкости через теплообменник; последнее предпочтительнее осуществлять путем подачи (и удаления) несмешиваемой с водой жидкости в противотоке таким образом, чтобы водная фаза не попадала в наружный или внешний теплообменник, и в кристаллизатор (или из него). Это можно легко обеспечить посредством адекватной конструкции установки, например посредством использования тангенциальных питающих трубопроводов и переточных каналов.

Температура хладагента, используемого для охлаждения несмешиваемой с водой жидкости, обычно должна быть от -10 до +20^oC. Специалисты легко могут определить оптимальные условия в зависимости от используемого оборудования температуры горячего водного раствора АРМ и используемой несмешиваемой с водой жидкости.

Таким образом, в случае циркуляции и наружного охлаждения несмешиваемой с водой жидкости, это предпочтительнее осуществлять путем отведения ее из верхнего слоя несмешиваемой с водой жидкости без попадания водной фазы и подачи ее в противотоке вблизи нижнего уровня упомянутой жидкости. Выгоднее осуществлять такой отвод и подачу таким образом, чтобы в кристаллизационном оборудовании по крайней мере нарушались более или менее "стационарные" условия, это может быть достигнуто, например, путем использования отбойных перегородок, турбулизаторов, тангенциальной подачи и т.п.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения водонесмешиваемая жидкость находится в (одной или более) трубчатой колонне(ах), оборудованной средством диспергирования капель.

Диспергирование капель должно, предпочтительнее осуществляться на таком расстоянии от внутренних боковых стенок кристаллизационного оборудования, особенно в случае использования трубчатой колонны (колонн), чтобы капли, созданные диспергирующим средством, не соприкасались с упомянутыми боковыми стенками при их движении вниз. Такое контактирование с боковыми стенками может привести к увеличению времени выдержки и нежелательной кристаллизации и настылеобразования на этих стенках. Специалисты легко могут определить оптимальную конфигурацию и конструкцию оборудования.

Диаметр капель раствора АРМ, созданных диспергирующим средством, может быть выбран совершенно произвольно, хотя предпочтительнее, чтобы диаметр капель находился в пределах от 0,05 до 5 мм, и наиболее предпочтительно от 0,1 до 3 мм в среднем. Наилучшие результаты получают, если капли монодисперсны, т.е. имеют одинаковый диаметр. Диаметр капель является одним из факторов, оказывающих влияние на скорость охлаждения и требуемое время пребывания капель в несмешиваемой с водой жидкости. Когда диаметр капель меньше, охлаждение происходит быстрее. Хорошие кристаллические свойства получают, когда диспергируют капли с диаметром от 0,1 до 3 мм. Специалисты легко могут определить оптимальную комбинацию диспергирующего средства, размера капель, несмешиваемой с водой жидкости и оборудования.

Несмешиваемая с водой жидкость может быть выбрана из широкого круга жидкостей, имеющих низкую или незначительную растворимость в воде, удельная плотность которых значительно ниже, чем плотность водного раствора при той же температуре. Предпочтительнее ее выбирают из группы углеводородов алифатического и/или ароматического ряда, имеющих от 5 до 12 атомов углерода, и наиболее предпочтительно, чтобы она была выбрана из группы, включающей толуол или n-гептан. Первый из них, имеющий плотность, близкую к плотности воды, имеет преимущество в том, что водяные капли, падающие в жидкость, тормозятся более эффективно, так что их соударение при достижении ими нижней водной кристаллизующейся суспензии является очень слабым, и кристаллы, образованные или присутствующие в нижней части установки, по крайней мере не испытывают воздействия и не затрагиваются. Последний из них имеет преимущество в том, что еще меньше вовлекается в водную систему, и кристаллизующаяся суспензия даже более свободна от органического жидкого компонента, чем в случае, например, толуола. Обычно, однако, установлено, что увлечение несмешиваемой с водой жидкости в кристаллизующуюся систему должно быть слабее, если соударение капель с кристаллическим слоем является более слабым. Такое соударение или толчок в случае, когда слой несмешиваемой с водой жидкости не слишком тонкий, совершенно не зависит от высоты этого слоя, так как капли движутся через слой с примерно линейной скоростью (конечной скоростью оседания). Измерение конечной скорости оседания дают возможность определения диаметра капель, поскольку конечная скорость оседания относится к упомянутому диаметру согласно закону Стокса.

Предпочтительнее, чтобы капли, проходящие через несмешиваемую с водой жидкость, охлаждались от температуры 50^oC и выше до температуры в диапазоне от 35 до 20^oC или ниже. В случае, когда водный раствор также содержит низший спирт, концентрация АРМ может быть выше, и начало образования центров кристаллизации происходит при относительном пересыщении, отличающемся от относительного пересыщения при использовании воды в качестве единственного растворителя АРМ при других идентичных условиях.

Водная фаза после прохождения через несмешиваемую с водой жидкость собирается в донной части кристаллизационной установки, предпочтительнее в условиях слабого или незначительного перемешивания или механического возмущения для того, чтобы могла произойти кристаллизация. Необязательно, собранная водная фаза может дополнительно охлаждаться посредством косвенного охлаждения.

Предпочтительнее, чтобы время пребывания водной фазы, собранной в донной части установки при условии поддержания в отсутствие механического перемешивания или подобного ему, составляло по крайней мере 30 минут. В течение упомянутого времени пребывания образуется пространственная структура кристаллов АРМ, которая может быть прочнее или слабее в зависимости от количества присутствующего аспартама, но которая, если необходимо, может быть легко разрушена механической обработкой. В любом случае пространственная структура, образованная согласно настоящему способу, отличается от так называемой щербетоподобной псевдотвердой фазы, образующейся при статической кристаллизации: последняя при формировании в химическом стакане сохраняет или удерживает весь водный растворитель при переворачивании химического стакана вверх дном.

Пространственная структура (ее нижняя часть АРМ, образованная посредством настоящего способа, следовательно, может быть удалена в виде шлама или суспензии без воздействия на верхнюю часть пространственной структуры, например, путем использования (непрерывно или периодически порционно) механического шнекового питателя. Более предпочтительна непрерывная эксплуатация.

Способ настоящего изобретения может осуществляться в периодическом или (полу)непрерывном режиме. Последний режим более предпочтителен с точки зрения промышленной осуществимости и может осуществляться преимущественно путем непрерывного отведения каких-то количеств кристаллической суспензии АРМ из нижней части собранной водной фазы, либо непрерывно, либо периодически после выдерживания ее без механического перемешивания по крайней мере в течение 30 минут в среднем.

Как отмечалось выше, необязательно, собранная водная фаза может дополнительно охлаждаться посредством косвенного охлаждения. В результате такого дополнительного охлаждения выход полученных кристаллов может быть увеличен. Это может быть сделано либо путем дополнительного охлаждения донной части кристаллизационной установки, либо путем отвода кристаллической суспензии из установки в другой сосуд, охлажденный до более низкой температуры в диапазоне 0 - 20^oC, и осуществления дополнительной кристаллизации в упомянутом дополнительном сосуде. Предпочтительнее дополнительную кристаллизацию осуществлять при перемешивании, поскольку оно увеличивает скорость охлаждения и выход кристаллов в единицу времени. Замечательно, что этот высокий выход кристаллов получают без негативного влияния на размер и свойства кристаллов.

После кристаллизации АРМ, необязательно с дополнительным охлаждением, собранную водную фазу и несмешиваемую с водой жидкость разделяют, и любая несмешиваемая с водой жидкость, сохранившаяся в водной фазе, может быть удалена из нее посредством известного способа, такого как выпаривание.

Способ изобретения может быть легко осуществлен в установке, схематически изображенной на приложенном чертеже (фиг. 1). На этом чертеже представлена ситуация работы в предпочтительном режиме непрерывной эксплуатации, номерами позиций обозначено следующее:
(1) обозначает питающий трубопровод, через который горячий водный раствор АРМ, приготовленный и поддерживаемый при повышенной температуре в резервуаре-хранилище (не показан), подают сверху в сосуд или колонну, (2), которая частично заполнена несмешиваемой с водой жидкостью. Упомянутое питание осуществляют через дозирующую систему (3), включающую средство для диспергирования капель. Дозирующая система может регулироваться и подгоняться по вертикали в соответствии с верхним уровнем несмешиваемой с водой жидкости в сосуде. Позицией (4) обозначена зона несмешиваемой с водой жидкости в сосуде (2), и позицией (5) обозначена зона суспензии, где происходит кристаллизация. Эта зона, необязательно, может охлаждаться путем теплопередачи теплопроводностью (5a). Несмешиваемая с водой жидкость может циркулировать через внешний охладитель (6) для поддержания примерно при постоянной температуре при загрузке или подаче горячего водного раствора АРМ. Увлечение водной фазы во внешний охладитель (6), который работает с холодильником (7) исключается посредством соответствующего расположения циркуляционных трубопроводов и конструкции сосуда, т. е. посредством монтажа переточных каналов. В донной части сосуда (2) предусмотрено средство (8) для выгрузки образовавшейся суспензии и транспортирования ее в другой сосуд (9), оборудованный мешалкой (10), где может, но необязательно, осуществляться дополнительное охлаждение. Полученную в конце концов кристаллическую суспензию выпускают через выход (11) в последующие технологические этапы для извлечения и сушки АРМ кристаллов.

Настоящее изобретение, следовательно, относится к такому оборудованию или установке, которая схематически изображена на фиг. 1. Однако оборудование ни в коем случае не ограничивается аппаратом, показанным на упомянутом чертеже. Специалисты легко могут сконструировать оборудование согласно настоящему изобретению; обращаем внимание, что это оборудование очень сильно походит на "экстракционное оборудование" и, следовательно, демонстрирует характерные особенности, приписываемые экстракционной колонне.

Далее изобретение дополнительно поясняется посредством следующих экспериментов, приведенных ниже в виде примеров и сравнительных примеров, однако никоим образом не ограничиваясь ими.

Почти все эксперименты были выполнены с использованием стеклянного оборудования, включающего трубчатую колонну (высотой 75 см, диаметром 10 см), средняя часть которой оборудована рубашкой, в которой может циркулировать хладагент, над которой расположена колонна однолитрового питающего сосуда, содержащего водный раствор АРМ. В нижней части колонны предусмотрен разгрузочный клапан, через который может быть выпущена полученная суспензия. В экспериментах исходный раствор подавался в колонну капельным путем или через 0,9 мм шприц (для получения капель с диаметром около 3 мм в среднем) или нагнетался в колонну через предназначенное для этого сопло (для получения капель со средним диаметром 0,5 мм). Для каждого типа экспериментов и используемого горячего раствора определяли диаметр капель либо путем подсчета капель и взвешивания, либо путем измерения конечной скорости оседания по закону Стокса. В начале каждого эксперимента колонну заполняли примерно 4 литрами несмешиваемой с водой жидкости примерно при той же температуре, к которой стремится температура суспензии без дополнительного охлаждения зоны суспензии или суспензии, и эксперимент продолжался до тех пор, пока в нижней части колонны водная суспензия не достигала высоты около 15 см (т.е. объема около 1 л). Однако необходимо отметить, что эффективное время эксперимента определяется временем прохождения через несмешиваемую с водой жидкость падающими каплями. Дополнительное время пребывания в нижней части не является определяющим и предназначается только для обеспечения завершения кристаллизации.

В течение экспериментов градиент температуры несмешиваемой с водой жидкости поддерживался минимальным, как указано выше, путем охлаждения средней части зоны несмешиваемой с водой жидкости посредством циркуляции хладагента с соответствующей температурой через рубашку. Температура полученной суспензии непрерывно контролировалась термометром, расположенным в донной части колонны. Также было установлено, что эта температура суспензии была только немного выше (самое большее на 4^oC), чем температура нижней части несмешиваемой с водой жидкости. Свойства полученной кристаллической суспензии определяли при температуре суспензии после отделения слоя суспензии от слоя несмешиваемой жидкости путем определения удельного сопротивления фильтр-прессной лепешки при постоянном перепаде давления, как описано, например, в патенте EP-A-0399605.

Для лучшего сравнения все значения удельного сопротивления фильтр-прессной лепешки даны (определенные или пересчитанные) при перепаде давления ΔP = 0,25 бар (25 кПа). Для некоторых суспензий (опыты 1, 2 и 3) также определяли сжимаемость фильтр-прессной лепешки (соответственно составляющую 0,56, 0,50 и 0,64, т.е. в среднем 0,57); это осуществляли в соответствии со стандартными способами после определения удельного сопротивления фильтр-прессной лепешки при 5 заданных перепадах давлений.

Подробности экспериментов и сравнительных экспериментов, условия экспериментов и их результаты приведены в таблице.

В таблице первая колонка показывает номер Опыта или Сравнительного опыта (С.), а также указывает используемый несмешиваемый с водой растворитель: Т - толуол или Н - n-гептан. Вторая колонка относится к питательному раствору и указывает содержание АРМ (в % вес.) и температуру (в ^oC). Отмечено, что Опыт 9 осуществляли, используя в качестве растворителя воду/метанол, тогда как во всех других опытах в качестве растворителя использовали чистую воду. Кроме того, в опыте 3 полученную суспензию дополнительно охлаждали перемешиванием до температуры 10,5^oC перед определением удельного сопротивления фильтр-прессной лепешки. В третьей колонке приведены температуры полученных суспензий. В колонке 4 приведены данные, относящиеся к c^*, Δc и σ; значение σ получено из формулы σ = Δc/c^*. В колонке 5 приведен размер капель (диаметр) в мм, и в колонке 6 представлены значения удельного сопротивления фильтр-прессной лепешки при 25 кПа (например, "1,9" означает "1,9 • 10⁹ м/кг").

Из этих экспериментов видно, что согласно способу изобретения кристаллы аспартама с хорошими свойствами получают в процессе с эффективным и быстрым охлаждением. В сравнительных примерах 1 и 2, которые проводились при исходном относительном пересыщении 8,09 и 0,74 соответственно, были получены слабые результаты для удельного сопротивления фильтр-прессной лепешки.

Установлено, что продуктами, полученными в вышеупомянутых экспериментах согласно изобретению, можно легко управлять в процессе мокрого гранулирования. В равной степени благоприятные результаты при мокром гранулировании также можно получить для аспартама, кристаллизованного путем статической кристаллизации согласно европейскому патенту EP-A-91787.

Испытания на мокрое гранулирование осуществлялись в грануляторе Эйриха (Eirich), включающего вращающийся сосуд объемом 5 дм³, расположенный под углом 30^o к вертикали и имеющий внутренний ротор, вращающийся в противоположном направлении. В экспериментах сосуд вращался со скоростью вращения 42 об/мин, тогда как окружная скорость ротора составляла 2,8 м/с. Содержание воды в исходном продукте для мокрого гранулирования составляло около 60%, при этом во время процесса гранулирования это содержание воды снижалось до 30% посредством пропускания потока воздуха с температурой 65^oC над слоем продукта. Реальное гранулирование начиналось, когда содержание воды в продукте составляло около 45 - 40% вес. или ниже. Были определены распределение размера частиц, объемный (насыпной) вес и крошковатость полученных гранулированных продуктов, а также возможность их механического уплотнения. Крошковатость является мерой сопротивления истиранию частиц; чем выше значения крошковатости, тем меньше сопротивление, т. е. выше образование пыли при испытаниях на крошковатость. Эти испытания могут быть проведены, например, во вращающихся барабанах, возможно, с помощью твердых тел, двигающихся внутри барабана. Установлено, что кристаллы аспартама, полученные способом настоящего изобретения, могут гранулироваться в течение около 4-5 часов для получения гранулированных продуктов, имеющих свойства, как указанные в квадратных скобках свойства гранулированных продуктов, изготовленных аналогичным образом¹ из аспартама, кристаллизованного посредством способа '787, как показано ниже:
^* распределение размеров частиц (psd, в мм):
d₁₀ 0,6 - 0,8 [< 0,02]
d₅₀ 2,0 - 3,0 [0,05]
d₉₀ 3,0 - 8,9 [0,56]
^* крошковатость (в %, должна быть < 20): 6 - 10 [60]
^* макс. плотность таблеток (в кг/м³): 1000 - 1080 [1120] при макс. давлении (в кН/см²): 9 - 11 [10] с макс. прочностью таблеток (в Н/см²): 330 - 420 [170]
¹ Обращаем внимание, что содержание влаги в начале этого эксперимента составляло 32%, мокрое гранулирование было возможно без добавления воды; вследствие более низкого содержания воды гранулирование осуществлялось быстрее, около 2 часов, и конечное содержание влаги составило около 23%.

Изобретение относится к способу охлаждения водного раствора аспартама и кристаллизации из него аспартама, исключая тубулизацию в водной кристаллизационной системе путем (i) подачи горячего водного раствора аспартама в средство для диспергирования капель; (ii) диспергирования капель в несмешиваемую с водой жидкость, температура которой по крайней мере на 20°С ниже для того, чтобы в каплях не происходило образования центров кристаллизации во время прохождения их через несмешиваемую с водой жидкость; (iii) охлаждения упомянутой несмешиваемой с водой жидкости с тем, чтобы упомянутые капли эффективно охлаждались для достижения исходного пересыщения α-L-аспартил-L-фенилаланин метилового эфира внутри капли в пределах от 1 до 6, предпочтительнее от 1,2 до 4; (iv) сбора охлажденных капель для кристаллизации аспартама; и (v) обеспечения достаточного времени для этого. По предложенному способу происходит быстрая кристаллизация АРМ, который, помимо этого, позволяет получить кристаллы, пригодные для обработки в процессе мокрого гранулирования, и еще имеются другие приемлемые свойства кристалла. 2 с. и 19 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

1. Способ охлаждения водного раствора α-L-аспартил-L-фенилаланин метилового эфира и кристаллизации из него α-L-аспартил-L-фенилаланин метилового эфира, устраняющий турбулентность в водной кристаллизационной системе, отличающийся тем, что включает следующие стадии: (i) подают горячий водный раствор α-L-аспартил-L-фенилаланин метилового эфира в устройство для диспергирования капель раствора; (ii) диспергируют капли в несмешивающуюся с водой жидкость, имеющую температуру, по меньшей мере, примерно на 20^oC ниже температуры горячего раствора, причем разность температур несмешивающейся с водой жидкости и горячего раствора такова, что в каплях не происходит никакого образования центров кристаллизации при прохождении через несмешивающуюся с водой жидкость, при этом плотность несмешивающейся с водой жидкости меньше, чем плотность водного раствора при той же температуры, и вязкость несмешивающейся с водой жидкости составляет менее 10 мПа • c; (iii) охлаждают несмешивающуюся с водой жидкость таким образом, чтобы капли эффективно охлаждались для достижения инициирующего кристаллизацию перенасыщения α-L-аспартил-L-фенилаланин метилового эфира в каплях в диапазоне от 1 до 6, предпочтительно от 1,2 до 4; (iv) собирают охлажденные капли после прохождения через несмешивающуюся с водой жидкость для кристаллизации α-L-аспартил-L-фенилаланин метилового эфира без механического перемешивания и (v) обеспечивает достаточное время для кристаллизации α-L-аспартил-L-фенилаланин метилового эфира из собранной водной фазы. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что устройство для диспергирования капель расположено вблизи верхнего уровня несмешивающейся с водой жидкости. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что устройство для диспергирования капель расположено на небольшом расстоянии над верхним уровнем несмешивающейся с водой жидкости и не находится в непосредственном контакте с жидкостью. 4. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что устройство для диспергирования можно перемещать по вертикали и регулировать по высоте во время процесса в зависимости от положения верхнего уровня жидкости. 5. Способ по любому из пп.1 - 4, отличающийся тем, что диспергирование осуществляют, по меньшей мере, на 10 см выше нижнего уровня несмешивающейся с водой жидкости. 6. Способ по любому из пп.1 - 5, отличающийся тем, что горячий водный раствор α-L-аспартил-L-фенилаланин метилового эфира имеет температуру, по меньшей мере, 50^oC и концентрацию α-L-аспартил-L-фенилаланин метилового эфира, по меньшей мере, 2,5% по весу. 7. Способ по любому из пп.1 - 6, отличающийся тем, что охлаждение несмешивающейся с водой жидкости осуществляют путем косвенного охлаждения. 8. Способ по любому из пп.1 - 7, отличающийся тем, что часть несмешивающейся с водой жидкости циркулирует и охлаждается снаружи путем отведения ее из верхнего уровня несмешивающейся с водой жидкости без увеличения водной фазы и подается в противотоке вблизи нижнего уровня жидкости. 9. Способ по любому из пп.1 - 8, отличающийся тем, что несмешивающаяся с водой жидкость заключена в (одной или более) цилиндрической колонне(ах). 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что диспергирование капель осуществляют на таком расстоянии от внутренней боковой стенки, что образовавшиеся капли не контактируют с внутренними боковыми стенками во время движения вниз. 11. Способ по любому из пп.1 - 10, отличающийся тем, что диаметр капель раствора α-L-аспартил-L-фенилаланин метилового эфира, образовавшихся в диспергирующем устройстве, находится в диапазоне от 0,05 до 5 мм, предпочтительно в среднем от 0,1 до 3 мм. 12. Способ по любому из пп.1 - 11, отличающийся тем, что несмешивающуюся с водой жидкость выбирают из алифатических, ароматических или аралифатических углеводородов, имеющих от 5 до 12 атомов углерода. 13. Способ по любому из пп.1 - 12, отличающийся тем, что несмешивающаяся с водой жидкость является толуолом или n-гептаном. 14. Способ по любому из пп.1 - 13, отличающийся тем, что капли при прохождении через несмешивающуюся с водой жидкость охлаждаются до температуры в диапазоне от 35 до 20^oC или ниже. 15. Способ по любому из пп.1 - 14, отличающийся тем, что собранную водную фазу дополнительно охлаждают путем косвенного охлаждения. 16. Способ по любому из пп.1 - 15, отличающийся тем, что собранную водную фазу выдерживают без механического перемешивания в течение, по меньшей мере, 30 мин. 17. Способ по п.16, отличающийся тем, что нижнюю часть собранной водной фазы подвергают обработке для осторожного нарушения структуры образующихся кристаллов. 18. Способ по любому из пп.1 - 17, отличающийся тем, что процесс осуществляют непрерывно с отведением некоторого количества кристаллической суспензии α-L-аспартил-L-фенилаланин метилового эфира из нижней части собранной водной фазы, либо непрерывно, либо периодически, после выдерживания без механического перемешивания в течение, по меньшей мере, 30 мин. 19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что отведенную кристаллическую суспензию дополнительно охлаждают в дополнительном сосуде с механическим перемешиванием или без механического перемешивания до температуры в диапазоне от 0 до 20^oC. 20. Способ по любому из пп.1 - 19, отличающийся тем, что после кристаллизации α-L-аспартил-L-фенилаланин метилового эфира собранную водную фазу и несмешивающуюся с водой жидкость разделяют и всю оставшуюся в водной фазе несмешивающуюся с водой жидкость удаляют известным способом, таким, как выпаривание. 21. Устройство для охлаждения водного раствора α-L-аспартил-L-фенилаланин метилового эфира и кристаллизации из него α-L-аспартил-L-фенилаланин метилового эфира, включающее первый сосуд, содержащий несмешивающуюся с водой жидкость, оборудованный дозирующей системой, включающей приспособление для диспергирования капель раствора, и приспособлением для выгрузки образовавшейся суспензии во второй сосуд, оборудованный мешалкой и выходом конечного продукта, причем несмешивающаяся с водой жидкость может дополнительно циркулировать через внешний охладитель с холодильником.