СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИИОДМЕТИЛАТА 2-ДИМЕТИЛАМИНОЭТИЛОВОГО ЭФИРА ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2000 года по МПК C07C213/06 C07C219/06 

Изобретение относится к способу получения курареподобного медицинского препарата - дииодметилата 2-диметиламиноэтилового эфира янтарной кислоты (дитилина).

Дитилин (иное наименование - сукцинилхолиниодид) относится к ряду препаратов (солей сукцинилхолина), применяемых в медицинской практике в качестве мышечных релаксантов деполяризующего действия (М. Д. Машковский. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1994, т.1, с. 295) (1).

Наиболее широкое применение нашли сукцинилхлорид и сукцинилиодид, являющиеся равноценными по фармакологическим свойствам препаратами ([1], Международная база данных и справочник фармацевтических ингредиентов. Изд. Chem. Inf. Services Inc., 1995/1996, s.991 [2]). Другие аналоги этих препаратов в настоящее время применения не имеют [2].

Известны многочисленные способы их получения.

Наиболее простым и основанным на доступном сырье является способ получения сукцинилхолинхлорида (патент США N 2858829, 1958) [3] взаимодействием янтарного ангидрида (I) и 2-диметиламиноэтанола (II) с последующей кватернизацией полученного 2-диметиламиноэтилового эфира янтарной кислоты (III) действием хлорметана:


Взаимодействие I и II осуществляют в присутствии инертного органического растворителя, дающего с водой азеотропную смесь, при непрерывной отгонке образующейся в реакции воды в виде смеси с этим растворителем. Отгоняющиеся пары конденсируются, конденсат разделяется на водный слой и слой растворителя, который непрерывно возвращается в реакционную смесь. Процесс ведут до прекращения отделения водного слоя из конденсата.

После окончания процесса из полученной смеси отгоняют растворитель с избыточным 2-диметиламиноэтанолом и проводят кватернизацию эфира (III) действием хлорметана на остаток после отгонки.

Взаимодействие I и II, взятого с избытком от стехиометрического количества, по [3] осуществляют в присутствии бензола при 135-145^oC в течение 12-18 ч. При этом процесс практически прекращается после отделения 70% от стехиометрического количества образующейся в реакции воды.

Процесс кватернизации проводят действием хлорметана в среде изопропилового спирта в присутствии небольшого количества воды при 40-50^oC.

Описано выделение образовавшегося при кватернизации продукта фильтрацией массы с последующей промывкой осадка изопропиловым спиртом и сушкой при 50^oC. Приведен выход продукта, составляющий 65%, считая на янтарный ангидрид. Данные о качестве полученного продукта не приведены.

Недостатком метода является его ограничение лишь получением сукцинилхолинхлорида.

Известно получение дитилина с проведением кватернизации эфира (III) в средах ацетона (RU 2051899 [4] ), J. Christiansen..., Acta Chem. Scand., 7,128-133(1953) [5] ), сухого ацетона (A.P. Phillips, J. Am. Chem.Soc., 71, 3264(1949); 75, 4725-4727 (1953) [6]. R. Fusko ..., Gazz Chim. Ital. 79, 129-141(1949); Rand. ist. super. sanita, 12, Pt.1/3, 69-80(1949); CA, 44, 1031e(1950) [7]), смеси ацетона и этилового спирта (J. Mayer, Dissertationes Pharm. , Pan, 8, N 9, 283-288,(1956); Bull. Acad. Polon. Sci., clsse 11,4, 195-197(1956) [8] или в самом этиловом спирте [4] при температурах от 5 до 20^oC с последующим нагревом реакционной смеси до кипения или выдержкой при 20-25^oC. Наилучшим растворителем был признан ацетон [5,7].

Целевой продукт выделяется фильтрованием образовавшегося при кватернизации осадка с последующей перекристаллизацией этого осадка из водно-спиртовых смесей.

Прототипом предлагаемого способа является способ получения бисчетвертичных солей бис(2-диметиламиноэтилового эфира) янтарной кислоты взаимодействием янтарного ангидрида с 2-диметиламиноэтанолом в органическом растворителе с последующей кватернизацией образовавшегося бис(2-диметиламиноэтилового эфира) янтарной кислоты в спирте или ацетоне, по которому процесс взаимодействия янтарного ангидрида с 2-диметиламиноэтанолом проводят в толуоле при 110-120^oC в течение 30±5 ч при мольном соотношении янтарный ангидрид: 2-диметиламиноэтанол: толуол, равном 1 : 2,5 - 3,0 : 3,5 - 5,0, а в качестве кватернизующего агента используют метилгалогенид или диметилсульфат [4].

Приведены примеры получения дитилина кватернизацией указанного эфира иодметаном в спирте или ацетоне с очисткой образовавшегося продукта перекристаллизацией из 80%-ного этилового спирта. Выходы дитилина с температурой плавления 244-245^oC составляют 91-92%, считая на янтарный ангидрид.

Недостатком способа является рекомендация условий проведения процессов взаимодействия реагентов I и II и кватернизации эфира III, не обеспечивающих качество целевого продукта (дитилина), соответствующее требованиям, предъявляемым к лекарственному препарату (Фармакопейная статья России на дитилин ФС 42-2810-98 [9]).

Так, по этому способу получают дитилин с качеством, не соответствующим требованиям фармакопеи РФ и литературным данным, а именно с температурой плавления 244-245^oC, против значений в пределах 250-255^oC (с разложением) по фармстатье на дитилин [9] и 255-256^oC (с разл.) по литературным данным [5].

Следует отметить, что продукт с требуемыми значениями температуры плавления может быть получен из продукта с температурой плавления 244-245^oC по прототипу [4] лишь путем многократных перекристаллизаций последнего из 90%-ного спирта.

Это приводит к усложнению процесса получения продукта требуемого качества, увеличению затрат этилового спирта, а также трудовых и энергетических затрат в промышленном производстве.

Задачей предлагаемого изобретения является определение условий проведения процессов получения 2-диметиламиноэтилового эфира янтарной кислоты и его кватернизации, позволяющих обеспечить требуемое качество целевого продукта (дитилина).

Эта задача решается проведением процесса взаимодействия реагентов I и II при температурах 130-145^oC, мольных соотношениях янтарный ангидрид: 2-диметиламиноэтанол:толуол, равных 1 : 3,0 - 3,5 : 0,5 - 1, и кватернизации получаемого эфира (III) действием иодметана в среде водно-этанольной или водно-ацетоновой смеси, содержащей 80-90% (мас.) этанола или ацетона.

Целевой продукт выделяется известными способами [5-8].

Проведение первого процесса при температуре ниже 130^oC приводит к его замедлению. Повышение температуры выше 145^oC нецелесообразно, так как может приводить к разложению компонентов реакционной смеси [3].

Снижение избытка 2-диметиламиноэтанола приводит к снижению выхода и качества целевого продукта.

Повышение избытка 2-диметиламиноэтанола приводит к повышению его потери с водным слоем без существенного изменения выхода и качества целевого продукта.

Снижение количества толуола против рекомендуемого приводит к нежелательному повышению температуры в реакционной массе, а повышение - к снижению этой температуры, замедлению процесса и снижению выхода и качества целевого продукта.

Снижение концентрации этанола или ацетона в их водных смесях против рекомендуемых пределов при проведении процесса кватернизации приводит к снижению выходов продукта в связи с повышением его растворимости в таких смесях. Повышение концентрации приводит к снижению температуры плавления продукта.

Ниже приводятся примеры, иллюстрирующие предлагаемое изобретение.

Пример 1. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 см³, снабженную мешалкой, термометром и насадочной ректификационной колонкой, к верхней части которой присоединена насадка Дина-Старка с приемником конденсата и перетоком из него жидкости в колонку, помещают 93,6 г (1,05 моля) 2-диметиламиноэтанола и добавляют 35,1 г (0,35 моля) янтарного ангидрида и 16,1 г (0,175 моля) толуола.

Нагревают смесь до кипения и ведут процесс при температуре от 135 до 145^oC, изменяющейся по мере прохождения реакции.

Отгоняющиеся из массы пары конденсируются в холодильнике насадки Дина-Старка и собираются в приемнике конденсата, где конденсат разделяется на водный слой, содержащий воду, 2-диметиламиноэтанол и небольшие количества толуола, и толуольный, содержащий толуол, 2-диметиламиноэтанол и небольшие количества воды. Толуольный слой по перетоку из приемника конденсата возвращается непрерывно в колонку.

Процесс ведут до прекращения образования водного слоя в приемнике конденсата.

Продолжительность процесса составляет 13 ч.

После окончания процесса из реакционной смеси отгоняют толуол и избыток 2-диметиламиноэтанола.

В остатке после отгонки получают 87,1 г коричневой жидкости, содержащей наряду с основным продуктом (2-диметиламиноэтиловым эфиром янтарной кислоты) примеси моно-2-диметиламиноэтилового эфира янтарной кислоты и остатков 2- диметиламиноэтанола.

Порцию полученного продукта в количестве 20,0 г помещают в трехгорлую колбу вместимостью 200 см³, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, добавляют 63,0 г водно-этанольной смеси, содержащей 80% (мас.) этанола. К образовавшемуся раствору при перемешивании и температуре массы 10 - 15^oC придают 27,5 г (0,194 моля) иодметана. Размещают массу при 15 - 20^oC в течение 2 ч и отгоняют избыток иодметана в виде смеси с этиловым спиртом.

Отфильтровывают образовавшийся осадок сырого дииодметилата 2-диметиламиноэтилового эфира янтарной кислоты и промывают его этиловым спиртом.

Получают 31,7 г продукта в расчете на сухое вещество. Температура плавления сухого продукта составляет 250-252^oC (с разложением).

Полученный продукт очищают перекристаллизацией из 200 г водно-спиртовой смеси, содержащей 80% (мас.) этанола.

Получают 28,9 г (66,0%, считая на янтарный ангидрид) дииодметилата 2-диметиламиноэтилового эфира янтарной кислоты с т.пл. 254-255^oC (с разл.), по литературным данным [5], 255-256^oC (с разл.).

Пример 2. Процесс проводят по примеру 1, но с загрузкой толуола, составляющей 32,2 г (0,35 моля).

В ходе процесса температура массы изменяется от 130 до 140^oC. Продолжительность процесса составляет 15 ч.

В остатке после отгонки толуола и 2-диметиламиноэтанола получают 87,0 г продукта.

Выход неочищенного продукта составляет 31,6 г, температура плавления 250 - 252^oC (с разл.).

Выход целевого продукта составляет 28,8 г (65,8%, считая на янтарный ангидрид), температура плавления 254-255^oC (с разл.).

Пример 3. Процесс проводят по примеру 1, но с загрузкой 2-диметиламиноэтанола, составляющей 109,2 г (1,22 моля).

Продолжительность процесса составляет 13 ч.

В остатке после отгонки толуола и 2-диметиламиноэтанола получают 87,0 г продукта.

Выход неочищенного продукта составляет 31,4 г, температура плавления 251-252^oC (с разл.).

Выход целевого продукта составляет 29,0 г (66,2%, считая на янтарный ангидрид), температура плавления 254-255^oC (с разл.)
Пример 4. Процесс проводят по примеру 1, но при проведении кватернизации и выделении сырого продукта используют 90%-ный (мас.) этиловый спирт в том же количестве.

Получают 31,1 г (в расчете на сухое вещество) неочищенного продукта с т. пл. 248-249^oC (с разл.).

Полученный продукт очищают перекристаллизацией по примеру 1.

Получают 27,7 г (63,6%, считая на янтарный ангидрид) дииодметилата 2-диметиламиноэтилового эфира янтарной кислоты с т.пл. 254-255^oC (с разл.).

Пример 5. Процесс проводят по примеру 1, но при кватернизации и выделении продукта используют водно-ацетоновую смесь, содержащую 80% (мас.) ацетона, в том же количестве.

Получают 30,8 г (в расчете на сухое вещество) неочищенного продукта с т. пл. 247-248^oC (с разл.).

Полученный продукт очищают перекристаллизацией по примеру 1.

Получают 26,3 г (60,2%, считая на янтарный ангидрид) целевого продукта с т.пл. 254-255^oC (с разл.).

Пример 6. Процесс проводят по примеру 1, но при кватернизации и выделении сырого продукта используют водно-ацетоновую смесь, содержащую 90% (мас.) ацетона, в том же количестве.

Получают 32,2 г (в расчете на сухое вещество) неочищенного продукта с т. пл. 246-247^oC (с разл.).

Полученный продукт очищают перекристаллизацией по примеру 1.

Получают 26,6 г (60,9%, считая на янтарный ангидрид) целевого продукта с т.пл. 254-255^oC (с разл.).

Таким образом, предлагаемые условия проведения процессов получения 2-диметиламиноэтилового эфира янтарной кислоты и его кватернизации позволяют существенно повысить степень чистоты целевого продукта (дитилина) с обеспечением требований фармакопеи России к его качеству: температура плавления (с разложением) получаемого в указанных условиях продукта составляет 254-255^oC, по литературным данным [5], 255-256^oC, по фармстатье на дитилин [9] значения температуры плавления должны находиться в пределах 250-255^oC, в то время как температура плавления продукта, получаемого в условиях прототипа [4], составляет 244-245^oC.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения дииодметилата 2-диметиламиноэтилового эфира янтарной кислоты (дитилина), представляющего собой биологически активное соединение, а именно курареподобный мышечный релаксант деполяризующего действия. Сущность изобретения заключается в том, что янтарный ангидрид взаимодействует с 2-диметиламиноэтанолом в присутствии толуола при температуре 130-145^oС и мольном соотношении янтарный ангидрид : 2-диметиламиноэтанол : толуол, равном 1 : 3,0-3,5 : 0,5-1,0, с последующей кватернизацией иодметаном в водно-этанольной или водно-ацетоновой среде с содержанием этанола или ацетона 80-90 мас. %. Данный способ позволяет получить продукт, обладающий высокой степенью чистоты, удовлетворяющей требованиям фармокопеи России.

Способ получения дииодметилата 2-диметиламиноэтилового эфира янтарной кислоты взаимодействием янтарного ангидрида с 2-диметиламиноэтанолом в присутствии толуола и последующей кватернизацией образовавшегося 2-диметиламиноэтилового эфира янтарной кислоты действием иодметана в среде этанола или ацетона, отличающийся тем, что процесс взаимодействия янтарного ангидрида с 2-диметиламиноэтанолом проводят при температуре 130 - 145^oC и мольном соотношении янтарный ангидрид : 2-диметиламиноэтанол : толуол, равном 1 : 3,0 - 3,5 : 0,5 - 1,0, а процесс кватернизации ведут в среде водно-этанольной или водно-ацетоновой смеси с содержанием этанола или ацетона 80 - 90 мас.%.