СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА β -ДИМЕТИЛАМИНОЭТИЛОВОГО ЭФИРА БЕНЗГИДРОЛА Российский патент 1995 года по МПК C07C217/10 C07C213/04 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к способу получения гидрохлорида β-диметиламиноэтилового эфира бензгидрола, димедрола (1).

Известные способы получения I основаны на взаимодействии бензгидрола (II, R OH), либо бензгидрилгалогенида (II, R Hal) с N,N-диметиламиноэтанолом (III, R ОН), либо с β -диметиламиноэтилгалогенидом (III, R₁ Hal), гидрохлоридом или основанием
H₂)₂-N(CH
В соответствии с требованиями Государственной фармакопеи Х (СССР) димедрол должен соответствовать II показателям качества, таким как описание, растворимость, подлинность, т. пл. 166-170^оС, количественное определение, прозрачность раствора, кислотность, сульфаты, потеря в массе при высушивании, сульфатная зола, тяжелые металлы. В известных технических решениях качество 1 определяется температурой плавления, другие показатели не приводятся.

Высокое качество 1 (т.пл. 168-169^оС) достигается при взаимодействии II (R OH) c III (R₁ OH) в присутствии толуолсульфокислоты [1] либо при получении I через тозилатное производное II (т.пл. 166-170^оС) [2] либо при перегонке полученного основания димедрола в глубоком вакууме при высокой температуре с последующим превращением его в гидрохлорид [3,4,5] а также восстановлением соответствующих N,N-диметиламидов LiAIH₄ [6] или тиоамидов Ni/Re [7]
Недостатками этих способов является использование в больших количествах дефицитной толуолсульфокислоты, перегонка в глубоком вакууме основания димедрола, использование водорода и пирофорных катализаторов.

Наибольший интерес для промышленной реализации представляют способы, основанные на взаимодействии бензгидрилхлорида (II, R-Cl) c β -диметиламиноэтанолом [8-12] Эти способы в технологическом исполнении проще, т.к. в результате реакции сразу образуется гидрохлорид β -диметиламиноэтилового эфира бензгидрола (1), который переводят в фармакопейный продукт перекристаллизацией или переосаждением [8,9,10,11] что менее трудоемко, чем вакуумная перегонка основания димедрола и последующий перевод его в соль [4,5] Процесс проводят в полярных или неполярных растворителях [9,11,12] в смеси растворителей [8,9] либо без растворителя [10]
Однако недостатками этих способов является низкое качество технического (т. пл. 160-161^оС [10]) и перекристаллизованного продукта 1 (159-164^оС) [9] многостадийность [11]
В качестве прототипа выбран способ получения 1 взаимодействием бензгидрилхлорида с β -диметиламиноэтанолом в присутствии третичного амина в молярном соотношении 1,5: 1:1 при температуре 125^оС в течение 1 ч, затем при 150-155^оС в течение 5 ч, с последующим добавлением растворителя метилизобутилкетона и выделением 1 известными приемами. Выход после перекристаллизации из смеси изопропиловый спирт гептан составляет 71% т.пл. (165-167^оС) [8]
Недостатками способа являются низкие качество и выход целевого продукта, использование избытка бензгидрилхлорида и дорогостоящего дефицитного растворителя, усложнение технологического процесса за счет необходимости последующей регенерации смеси растворителей, используемых для кристаллизации.

С целью повышения выхода и улучшения качества предложен способ получения 1 взаимодействием бензгидрилхлорида и β-диметиламиноэтанола при нагревании в среде хлороформа, при этом смесь исходных реагентов в эквимолярном соотношении предварительно выдерживают при кипении с последующей отгонкой хлороформа и затем повышают температуру реакционной массы до 150-160^оС.

Отличием от прототипа является проведение процесса при эквимоляpном соотношении реагентов в хлороформе при кипении с последующей его отгонкой.

Предлагаемое решение позволяет получать технический продукт с выходом 91,4-93,8% т.пл. 163-165^оС и фармакопейный с выходом 77,8-78,7% т.пл. 167-169^оС.

Соотношения реагентов подобраны экспериментально и совпадают с известными техническими решениями [10,11]
Использование вместо хлороформа других растворителей, таких как хлорбензол, толуол, бензол, приводит к получению технического продукта с низким выходом и неудовлетворительного качества (примеры 3-5). Для лучшего понимания сущности изобретения предлагаются следующие примеры конкретного исполнения.

П р и м е р 1. а) Получение бензгидрилхлорида.

В колбу помещают 116 г (110,6 г в 100% исчислении, 0,6 моль) бензгидрола, 200 мл толуола. К раствору добавляют 1,2 г катализатора ТЭБАХ и 155,0 мл концентрированной соляной кислоты.

Нагревают массу при перемешивании до 55^оС и выдерживают при 55-65^оС 1 ч. Затем охлаждают до комнатной температуры, отделяют органический слой от водного, органический слой промывают водой, получают 375 мл бесцветного раствора (367,6 г) с содержанием бензгидрилхлорида 36,87% Растворитель отгоняют под вакуумом, получают технический бензгидрилхлорид (140 г), вязкая жидкость с желтоватым оттенком, с массовой долей основного вещества 94,37% что соответствует выходу 96,4% Технический продукт перегоняют под вакуумом, получают 124 г бензгидрилхлорида, т.пл. 19-20^оС, т.кип. 139-140^оС/4 мм рт.ст. массовая доля основного вещества 97,0% выход с учетом содержания 89% от теоретического.

б) Получение технического димедрола.

В колбу помещают 20,9 г (20,3 г в 100% исчислении, 0,1 моль) перегнанного бензгидрилхлорида, полученного, как описано выше, приливают 8,0 мл хлороформа, затем нагревают до кипения и прикапывают к реакционной массе заранее приготовленную смесь 10 мл (8,9 г в 100% исчислении, 0,1 моль) β -диметиламиноэтанола и 15 мл (22,5 г) хлороформа. Реакционную массу нагревают до кипения и кипятят 1 ч. По окончании выдержки отгоняют хлороформ, поднимая постепенно температуру реакционной массы до 155^оС, и выдерживают при 150-160^оС и перемешивании 1 ч. Отогнанный хлороформ можно использовать на следующей операции получения технического димедрола. После выдержки отключают нагрев, сливают в реакционную массу 50 мл хлорбензола, перемешивают при самоохлаждении до 15^оС и выдерживают при 10-15^оС 3 ч. После фильтрации образовавшейся суспензии пасту промывают сначала хлорбензолом, затем ацетоном.

Получают 27,4 г технического димедрола в виде белого со слабым кремоватым оттенком порошка, т.пл. 164-165^оС. Выход 93,8% в расчете на исходный бензгидрилхлорид.

в) Получение фармакопейного димедрола.

В колбу загружают 50 мл изопропилового спирта, нагревают его до 45^оС и присыпают при перемешивании 45-55^оС 23,75 г сухого технического димедрола. По окончании растворения димедрола в колбу присыпают 1,2 г осветляющего угля, перемешивают массу и отфильтровывают от угля в приемную колбу, в которую загружен предварительно 1,0 мл 30%-ного раствора хлористого водорода в абсолютированном изопропиловом спирте. После фильтрации рН раствора 3,5 рН (должен быть 3,0-4,0). Кристаллизацию проводят при 10-20^оС за 3-4 ч. Осадок отфильтровывают и хорошо отжимают, пасту промывают на фильтре ацетоном, сушат. Получают 19,71 г фармакопейного димедрола, что составляет 83% от теоретического в расчете на технический димедрол, т.пл. 168-169^оС, описание белый мелкокристаллический порошок без запаха; "растворимость" очень легко растворим в воде, легко растворим в 95%-ном спирте и хлороформе, очень мало растворим в эфире и бензоле; подлинность положительная; прозрачность раствора соответствует этанолу 5; кислотность (кислый на метиловый красный) соответствует; сульфаты (не более 0,01%) менее эталона; потеря в массе при высушивании (не более 0,5% ) соответствует; сульфатная зола (не более 0,1%) 0,06% "тяжелые металлы" (не более 0,001%) -0,001% количественное определение (не менее 99,0%) 99,83%
П р и м е р 2. Проводили, как описано в примере 1, но вместо хлорбензола при выделении продукта был взят толуол. Получили технический димедрол с выходом 86% т.пл. 163-164^оС, после одной перекристаллизации из изопропилового спирта продукт соответствовал всем показателям качества, заложенным в Государственной фармакопее Х, т.пл. 167-169^оС.

П р и м е р 3. Проводили, как описано в примере 1, но вместо хлороформа был взят хлорбензол (на первом этапе процесс проводился при кипении хлорбензола). Получали технический димедрол с выходом 81,4% т.пл. 159-161^оС. Полученный из него перекристаллизованный димедрол имеет слабый кремовый оттенок, т. пл. 165-167^оС, содержит в качестве примеси следовые количества гидрохлорида β-диметиламиноэтанола.

П р и м е р 4. Проводили, как описано в примере 1, в качестве растворителя использовали бензол. Получали технический димедрол с выходом 74% т.пл. 145-155^оС. После первой перекристаллизации из изопропилового спирта получали продукт, не соответствующий Госфармакопее Х по показателям "описание" (продукт с кремовым оттенком) и "прозрачность раствора" (в качестве примеси присутствует β -диметиламиноэтанол > 1%), массовая доля основного вещества соответственно более 100%
П р и м е р 5. Проводят, как описано в примере 1, но выдержка после отгонки хлороформа при 140-145^оС. Выход технического продукта составляет 92,3% в расчете на исходный бензгидрилхлорид. После перекристаллизации из изопропилового или этилового спирта димедрол не соответствовал Госфармакопее Х по показателю "описание" и "прозрачность раствора", т.пл. 166-168^оС.

П р и м е р 6. Проводят, как описано в примере 1, но используют в качестве растворителя о-дихлорбензол. Сначала в течение 1 ч проводят выдержку при 75-82^оС, а затем нагревают до 150-155^оС и выдерживают еще 1 ч. Охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, получают 78% технического димедрола с кремовым оттенком с т.пл. 160-162^оС. После перекристаллизации из спирта т.пл. 166-167,5^оС, продукт не соответствует Госфармакопее Х по показателям "описание" и "прозрачность раствора".

П р и м е р 7. Проводят, как описано в примере 1, но используют технический бензгидрилхлорид. После проведения реакции получают белый со слабым кремоватым оттенком технический димедрол с т.пл. 163-165^оС, выход составляет 91,4% в расчете на исходный бензгидрилхлорид, выделение фармакопейного продукта проводят следующим образом.

В чистую колбу загружают 20,0 г техничекого димедрола и приливают 20,0 мл питьевой воды, перемешивают до полного растворения, затем присыпают 1,0 г угля и нагревают массу до 70^оС, выдерживают при (70-75^оС) 5-10 мин, затем самоохлаждают до комнатной температуры. Полученную суспензию отфильтровывают от угля, к фильтрату приливают 25,0 мл толуола, при 20-25^оС прикапывают 4,0 мл (47,5% d1,504) водного раствора едкого натра до рН 9. По окончании слива реакционной массе дают выдержку 15 мин и повторно контролируют рН. Среда щелочная (рН 9). Затем двуслойную реакционную массу передают на делительную воронку, разделяют слои. Нижний водный дополнительно экстрагируют толуолом, органические слои объединяют и промывают водой до рН 7, сливают в колбу, загружают 2,0 г безводного сернокислого натрия, 1,0 г осветляющего угля, нагревают массу до 70^оС, перемешивают при 70-75^оС, 10 мин, затем охлаждают массу до 30^оС и отфильтровывают. Фильтрат при перемешивании и 20-30^оС обрабатывают 5,0 мл 30%-ного раствора хлористого водорода в изопропиловом спирте до рН 3.

Реакционную массу при 15^оС перемешивают 3 ч и отфильтровывают. Пасту димедрола промывают ацетоном и тщательно отжимают, сушат. Получают 17,2 г (86% ) фармакопейного димедрола, т.пл. 167,5-168,5^оС.

Таким образом, предлагаемое решение обеспечивает простой и удобный технологический процесс производства технического димедрола из технического или перегнанного бензгидрилхлорида с выходом 91,4-93,8% т.пл. 163-165^оС, на основе доступного и дешевого сырья.

Технический продукт содержит незначительное количество окрашенных примесей, легкоуходящих после одной перекристаллизации или переосаждения. При этом получают продукт, удовлетворяющий всем показателям качества, предусмотренным Госфармакопеей Х для лекарственных средств, выход фармакопейного димедрола 77,8-78,7% т.пл. 167,0-169^оС (в прототипе 71% т.пл. 165-167^оС).

Продукт гидрохлорид b -диметиламиноэтилового эфира бензгидрола, т.пл. 168 - 169°С. Реагент 1: бензгидрилхлорид. Реагент 2: b -диметиламиноэтанол. Условия реакции: при кипении, в среде хлороформа.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА β -ДИМЕТИЛАМИНОЭТИЛОВОГО ЭФИРА БЕНЗГИДРОЛА взаимодействием бензгидрихлорида и b -диметиламиноэтанола при ступенчатом нагревании с выдержкой реакционной массы при 150 160^oС с использованием растворителя, отличающийся тем, что исходные раегенты используют в эквимолярном соотношении, в качестве растворителя используют хлороформ, при этом смесь исходных реагентов в среде хлороформа предварительно выдерживают при кипении с последующей отгонкой хлороформа и затем повышают температуру реакционной массы до 150 160^oС.