Способ получения производных тиендиазепина Советский патент 1976 года по МПК C07D243/06 C07D333/00 

б) последующий гидрогинолиз продукта ацилирования ( IV) :лх. NHCOCH-N 1 I имеют указанные значения; в) циклизация полученного соединения NHCOCHNHс образованием целевого продукта. Стадию ацилирования (а) осуществляют предпочтительно путем нагревания реагенто в хлороформе или дихлорметане, стадию ги рогинолиза (б) - в водном спирте, а цикли зацию соединения V при нагревании ведут преимущественно в бензоле, толуоле, ксилоле, пиридине или в смесях указанных рас ворителей. Используемые в качестве исходных соединений аминотиофены (П) получают взаим действием кетонов (VJ ) с кетонитрилами (V T..CCH.CN R ссн..Т, 3 I, 2. 11 ° (-41} где R - R, имеют указанные значения 1. 2-Амино-3-бензоил-4 Приме -триметилентиофен. В колбу Эрленмейера емкостью 500 мл снабженную магнитной мешалкой, помещают 42 г (0,5 моля) циклопентанона, 72 г (0,5 моля) цианистого фенацила, 18 г (0,55 моля) серы и 150 мл этанола. При перемешивании к смеси добавляют по каплям 50 мл морфолина, не допуская увеличения температуры выше 50°С. Реакционную смесь выдерживают в тече ние ночи, разбавляют 200 мл воды и обра зовавшееся твердое вещество желтого цвета отделяют и перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 17О-171°С. Пример 2. 2-Амино-3-( л-метокс бензоил )-4,5-тетраметилентиофен. При повторении процедуры, описанной в примере 1, и использовании 0,05 моля цик логексанона. О, ОБ моля П -метоксифенацилцианида, 1,7 г серы, 40 мл этанола и 5 мл морфолина получают искомый прог:(ук который перекристаллизоБЫвают из этанола т. пл. iao°c. Пример 3. 2- Амино-3-бензоилтиофен. В колбу емкостью 50О мл, снабженную механической мешалкой, помещают 145 г (1 моль) цианистого фенацила, 76 г (0,5 моля) 2,5-диокси-1,4-дитиэна и 200 мл этанола. К этой смеси по каплям добавляют 30 мл морфолина, не допуская увеличения температуры выше 50°С. Через 12 час реакционную смесь разбавляют водой, получают твердое вещество желтого цвета, которое перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 153-154°С. Пример 4. 2-Амино-3-( w -хлорбензоил)-4,5-тетраметилентиофен. Аналогично примеру 1 при использовании 18 г цианистого м -хлорфенацила, 9,8 г циклогексанона, 3,3 г серы и 10 мл морфодина в 20 мл этанола получают продукт, который перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 112°С. П р и м е р 5. 2-Амино-3-( м -нитробензоил)-4,5-тетраметилентиофена. Аналогично примеру 1 при использовании 14 г цианистого м-нитрофенацила, 7,2 г серы и 7 мл морфолина в 15 мл этанола получают продукт, который перекристаллизовывают из смеси ацетонитрила с водой; т. пл. 125-126°С. Пример 6. 2-Амино-3-( п-хлорбензоил) -4,5-тетраметилентиофен. Аналогично примеру 1 при использовании 22 г П -хлорфенацилцианида, 12 г циклогексанона, 4 г серы и 12 мл морфолина в 10О мл этанола получают продукт, который перекристаллизовывают из этанола; т.пл.134135°С. П р и м е р 7. 2-(N-Фталимидоацетамин)-3-бензоил-4, 5-тетраметилентиофен. Смесь 12,8 г (0,05 моля) 2-амино-З-бензоил-4,5-тетраметилентиофена и 11,5 г хлорангидрида N -фталимидоуксусной кислоты нагревают в 50 мл хлороформа до прекращения выделения хлористого водорода. После охлаждения реакционную смесь отфильтровывают и полученное твердое вещество желтого цвета перекристаллизовывают из хлороформа; т.пл. 23ООС. Пример 8. 2-( N-Фтaлимидoaцeтилaмин)-3-( м -хлорбензоил)-4,5-тетраметилентиофен. Аналогично примеру 7 при использовании 7,3 г 2-амино-3-( W-хлорбензоил)-4,5-тетраметилентиофена, 6 г хлорангидрида N -фталимидоуксусной кислоты и ЗО мл хлороформа получают продукт, который перекристаллизовывают из хлороформа; т.пл. 2340С. Пример 9. 2-(N -Фталимидоацетиламин)-3-{т1 -хлорбензоил)-4,5 тетраметилентиофен. Аналогично примеру 7 при использовании 7.3г 2-амино-3-{т)-хлорбензоил)-4,5-тетраметилентиофена, 6 г хлорангидрида N -фталимидоуксусной кислоты и 25 мл хлороформа получают продукт, который перекристаллизовывают из хлороформа; т.пл. 210°С. Пример 1О. 2-( N-Фталимидоацетиламин)-3-( м -нитробензоил)-4,5-тетраме тилентиофен. Аналогично примеру 7 при использовании 8 г 2-амино-З-( м-нитробензоил)-4,5-тетраметилентиофена, 6 г хлорангидрида N -фталимидоуксусной кислоты и 25 мл хлороформа получают продукт, который перекри таллизовывают из хлороформа; т.пл.246°С. Пример 11. 2-( N-Фталимид-2-про пиониламин)-2-бензоил-4,5-тетраметилентиофен. Аналогично примеру 7 при использовании 12,8 г 2-амино-3-бензоил-4,5-тетраметилентиофена, 14 г хлорангидрида N -фталимидопропионовой кислоты и 100 мл хлоро форма получают продукт, который перекрис таллизовывают из ацетонитрила; т.пл. 189- 1900С. Пример 12. 2-(j L-N-Фтaлимидoф нилaцeтaмин)-3-бeнзoил-4,5-тeтpaмeтилeнтиoфeн. Аналогично примеру 7 при использовании 6.4г 2-амино-З-бензоил-4,5-тетраметилентиофена, 10 г хлорангидрида оС - N -фталимидофенилуксусной кислоты и 5О мл хлороформа получают продукт, который пере кристаллизовывают из хлороформа. Пример 13.2- ci- N -Фталимидопро пиониламин)-3-бензоил-4-метилтиофен. Аналогично примеру 7 при использовании 2Д7 г 2-амино-3-бензоил-4-метилтиофена, 2,5 г хлорангидрида 2-(о4- N -фталимид)пропионовой кислоты и 25 мл хлороформа получают продукт, который перекристаллизовывают из ацетонитрила; т.пл. 178-1790С. Пример 14. 2,З-тетраметилен-4-фенил-7-оксотиенС2, 3- 13диазепин. 3 г гидразина в воде добавляют при перемешивании к суспензии 22 г 2-( N -фталими дацетил амин) - 3- бензоил- 4,5-тетра метилентиофена в 100 мл этанола. Смесь нагревают при перемешивании в течении 3 час, охлаждают, добавляют 200 мл концент рированной соляной кислоты и перемешивают 2 часа. После выдержки в течение 12 час в холодильнике смесь профильтровывают твердый остаток промывают несколько раз концентрированной соляной кислотой, а затем спиртом. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме, а х остатку добавляют аммиак до щелочной реакции. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, нагревают с обратным холодильником в бензоле (4О мл) и отделяют воду азеотропной перегонкой. После фильтрации и охлаждения выделяется твердое вещество, которое перекристаллизовывают из бензола; т.пл. 242-243°С. Пример 15. 2,3-Тетраметилен-4-(м -хлорфенил)-7-оксотиен-С2,3 -f J-диазепин. Аналогично примеру 14 при использовании 2-( N-.фталимидацетиламин) -З-С лл-хлорбензоил)-4,5-тетраметилентиофен (б г), метанол (60 мл) и 0,5 г водного гидразина получают продукт, который перекристаллизовывают из толуолциклогексана ; т.пл. 198-2000С. Формула изобретения Способ получения производных тиендиазепина общей формулы I , CH-% ft-Ч , , (каждый в отдельности) где R и I водород, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, которые дополнительно могут содержать заместители в виде ароматических радикалов, или совместно образуют полиметиленовую цепь с 3-6 звеньями; R - фенил, в некоторых случаях замещенный в 0-, м- или П -положениях хлором, нитро- или трихлорметилрадикалом; R. - водород, прямой или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода или алкоксикарбоксил, отличающийся тем, что производное тиофена общей формулы II .-Ч. , и R имеют указанные где R значения. подвергают взаимодействию гидридом Фталоилглицина форм NCHCOX где 1 имеет указанное зн начает галоид, полученное соединение IV где 1 , Rj 1 и R им значение, взаимодействием с водным гидразином в спирте переводят в соединение общей формулы V ЛПЕ j,-4 x NHCOCHHH J, которое циклизуют при нагревании в органическом растворителе, образующем азеотропную смесь, с последующим выделением целевого продукта известными приемами2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что взаимодействие производных тиофена формулы 11 с галоидангидридом фталоилглицина формулы осуществляют путем нагревания реагентов в хлороформе или ди порметане. 3.Способ по п. 1, отличающийс я тем, что циклизацию соединения V осуществляют в бензоле, толуоле, ксилоле, пиридине или в смесях указанных растворителей.