ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОКУМАРАНА ИЛИ ИХ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ОБРАЗОВАНИЯ ЛИПОПЕРОКСИДА Российский патент 1997 года по МПК C07D307/79 C07D307/80 C07D307/81 C07D405/04 C07D405/12 C07D417/12 A61K31/34 

Предметом изобретения являются новые производные аминокумарана или их слои и фармацевтические составы, содержащие их в качестве активного компонента. В частности, настоящее изобретение относится к новым производным аминокумарана или их солям и к лекарственным препаратам, ингибирующим образование липопероксида, которые содержат их в качестве активного компонента и используются как лекарственные средства для профилактики и лечения различных заболеваний, таких как артериосклероз, гепатопатия, цереброваскулярные болезни и подобные заболевания.

Известный уровень техники.

Поскольку было установлено, что образование липопероксида в организме и сопутствующая радикальная реакция оказывают различные вредные воздействия на человека в результате разрушения клеточных оболочек, ферментативных нарушений и подобных явлений, были предприняты попытки использовать антиоксиданты и ингибиторы образования липопероксида в качестве лекарственных средств. В настоящее время основными ингибиторами образования липопероксида являются производные натуральных антиоксидантов, такие как витамин C, витамин E и подобные продукты, а также производные фенола (Кенжи Фукузава, The Japanese Journal of Clinical Medicine, 46, 2 269 2 276, 1988). Однако их основные структурные скелеты являются весьма ограниченными, и они не всегда дают удовлетворительные результаты при практическом использовании. Поэтому весьма желательно получить ингибитор образования липопероксида, имеющий новую структуру, который можно эффективно и широко применять в области медицины.

Основной целью изобретения является создание новых соединений, обладающих ингибирующим действием в отношении образования липопероксида, и лекарственных препаратов, ингибирующих образование липопероксида, которые содержат их в качестве активных компонентов.

Краткое изложение сущности изобретения.

С учетом вышеизложенного авторы изобретения синтезировали ряд новых соединений и испытали их антиокислительное действие и ингибирующее действие в отношении образования липопероксида с целью достижения вышеуказанной цели.

В результате этого авторы настоящего изобретения получили производные аминокумарана, имеющие новую структуру общей формулы (I):

в которой R¹ и R² имеют одинаковые или различные значения и представляют атом водорода, ацильную группу, алокосикарбонильную группу, необязательно замещенную алифитическую группу или необязательно замещенную ароматическую группу; R³, R⁴ и R⁵ имеют одинаковые или различные значения и представляют необязательно ацилированную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную алкоксильную группу или необязательно замещенную алифатическую группу либо два элемента из R³, R⁴ и R⁵ могут быть связаны друг с другом с образованием карбоциклической группы; R⁶ и R⁷ имеют одинаковые или различные значения и представляют необязательно замещенную алифатическую группу, при условии что по крайней мере один из элементов R⁶ и R⁷ имеет метилен в α -положении; а R⁸ и R⁹ имеют одинаковые или различные замещения и представляют атом водорода, необязательно замещенную алифатическую группу либо необязательно замещенную ароматическую группу, или их соль. Кроме того, было установлено, что новые соединения являются полезными лекарственными средствами, обладая сильным ингибирующим действием в отношении образования липопероксида и подобным действием.

То есть изобретением предусматриваются новые производные аминокумарана общей формулы (I) или их соли и фармацевтический состав, включающий их в качестве активного компонента.

Детальное описание изобретения.

В соединении общей формулы (I) ацильная группа, представленная элементами R¹ и R², включает ацильную группу, получаемую из карбоновой кислоты, и ацильную группу, получаемую из сульфокислоты, и подобные группы. В качестве ацильной группы, получаемой из карбоновой кислоты, следует указать C_1-6 ацильную группу (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил и т.д.). В качестве ацильной группы, получаемой из сульфокислоты, следует указать C_1-3 алкилсульфонильную группу, такую как метансульфонил, этансульфонил, пропансульфонил, фенилсульфонил и подобные группы. В качестве алкоксикарбонильной группы, представленной элементами R¹ и R², можно указать низшую алкоксикарбонильную группу, алкоксильная часть которой содержит от 1 до 5 атомов углерода, такую как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа и подобные группы. Алифатическая группа, выраженная элементами R¹ и R², может быть насыщенной или ненасыщенной группой, примеры которой включают алкильную группу, алкенильную группу и алкинильную группу. Алкильная группа может иметь прямую цепь, разветвленную цепь или может быть циклической. Среди алкильных групп предпочтение отдается низшей алкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и примеры таких групп включают метил, этил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и подобные группы. В качестве алкенильной группы, представленной элементами R¹ и R², предпочтение отдается группам, имеющим от 2 до 6 атомов углерода, и примеры таких групп включают аллил, пропенил, изопропенил, 2-бутенил, 2,4- бутадиенил, 2-пентенил и подобные группы. В качестве алкинильной группы, выраженной элементами R¹ и R², предпочтение отдается группам, имеющим от 2 до 6 атомов углерода, и примеры таких групп включают этинил, 2-пропинил и подобные группы. Заместители, которые могут включать эти алифатические группы, не имеют каких-либо специальных ограничений. В качестве заместителей можно использовать любые группы, которые обычно применяются для изготовления лекарственных средств, и примеры таких групп включают гидроксил, C_1-3 алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси и т.д.), аралкилокси (фенил-C_1-6 алкокси или нафтил-C_1-6 алкилокси, например, бензилокси, фенетилокси и т.д.), арилокси (например, фенилокси, нафтилокси, пиридилокси, имидазолилокси и т.д.), меркапто, C_1-3 алкилтио (например, метилтио или этилтио и т.д.), C_1-3 алкилсульфонил (например, метилсульфонил или этилсульфонил и т.д.), C_1-3 алкилсульфинил (например, метилсульфинил или этилсульфинил и т.д.), аралкилтио (фенил-C_1-6 алкилтио или нафтил-C_1-6 алкилтио, например, бензилтио, фенетилтио и т.д.), аралкилсульфонил (фенил- C_1-6 алкилсульфонил или нафтил-C_1-6 алкилсульфонил, например, бензилсульфонил, фенетилсульфонил и т.д.), аралкилсульфинил (фенил-C_1-6 алкилсульфинил или нафтил-C_1-6 алкилсульфинил, например, бензилсульфинил, фенетилсульфинил и т. д.), арилтио (например, фенилтио, нафтилтио, пиридилтио, имидазолилтио и т. д. ), арилсульфонил (например, фенилсульфонил, нафтилсульфонил, пиридилсульфонил или имидазолилсульфонил и т.д.), арилсульфинил (например, фенилсульфинил, нафтилсульфинил, пиридилсульфинил или имидазолилсульфинил и т.д.), амино, моно- и дизамещенную аминогруппу, которая замещена 1 или 2 группами, представляющими C_1-3 алкил, аралкил (фенил-C_1-6 алкил или нафтил- C_1-6 алкил и т.д.), и арил (фенил, нафтил, пиридил или имидазолил и т.д.) (например, метиламино, этиламино, диметиламино, бензиламино, фениламино, пиридиламино и т.д.), галоген (например, хлор или фтор), эстерифицированный карбоксил (например, C_2-5 алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.д.)), C_2-3 ацил (например, ацетил, пропионил и т.д.), C_2-3 ацилокси (например, ацетокси, пропионилокси и т.д.), C_2-3 ациламид (например, ацетамид и т.д.), C_2-5 алкоксикарбониамино (например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино и т.д. ), циклическую аминогруппу (например, пирролидино, морфолино, пиперазино и т.д.), карбоксильную группу, карбамоильную группу и подобную группу. Эти заместители предпочтительно используются в количестве от 1 до 2.

Ароматической группой, выраженной элементами R¹ и R², является фенильная группа. Примеры заместителя фенильной группы включает аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, замещенную C_1-3 низшей алкильной группой, галогеном, нитро, сульфо, циано, гидроксилом, карбоксилом, C_1-5 низшим алкилом, C_1-3 низшим алкоксилом, C_2-5 ацилом, C_1-3 низшим алкилмеркапто и подобной группой. Число заместителей не ограничивается, но предпочтительно оно составляет от 1 до 3.

Группа выраженная NR¹R², может замещать бензольное кольцо кумарана в любом положении кольца, предпочтительно в положении у 5-го атома кумарана.

Предпочтительно, чтобы один из элементов R¹ и R² представлял атом водорода, а другой атом водорода, фенильную группу, циклическую C_1-6 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью.

Если гидроксильная группа, представленная элементами R³, R⁴ и R⁵, является ацилированной, то ацильная группа включает C_2-5 ацильную группу карбоновой кислоты с прямой или разветвленной цепью (например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и т.д.). Если аминогруппа, представленная элементами R³, R⁴ и R⁵, имеет заместители, то примеры таких заместителей включают группы, используемые в необязательно замещенных алифатических или ароматических группах, выраженных элементами R¹ и R². Алкоксильной группой, выраженной элементами R³, R⁴ и R⁵, является C_1-6 алкильная группа с прямой или разветвленной цепью или алкоксильная группа, представляющая циклическую алкильную группу. В качестве заместителя алкоксильной группы используется, например, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, замещенная C_1-3 низшей аминогруппой, галогеном, гидроксилом, низшим алкоксилом, низшим алкилмеркапто и подобной группой. Примеры алифатической группы, выраженной элементами R³, R⁴ и R⁵, и их заместителей включают группы, описанные в связи с алифатической группой, представленной элементами R¹ и R². Два элемента из R³, R⁴ и R⁵ могут быть связаны друг с другом с образованием необязательно замещенной карбоциклической группы, причем в этом случае предпочтение отдается 5- или 6-членной карбоциклической группе. Примеры их заместителей включают C_1-3 алкильную группу, C_1-3 алкоксильную группу, гидроксильную группу и подобные группы.

R³, R⁴ и R⁵ предпочтительно представляют C_1-6 алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, которые также могут быть циклическими.

Примеры алифатической группы, выраженной элементами R⁶ и R⁷, включают группы, описанные в связи с элементами R¹ и R². Заместитель алифатической группы, выраженной элементами R⁶ и R⁷, включает необязательно замещенную ароматическую группу помимо заместителей, описанных в связи с алифатической группой, представленной элементами R¹ и R². Необязательно замещенные ароматические группы и их заместители включают группы, описанные в связи с элементами R¹ и R². Кроме того, по крайней мере один из элементов R⁶ и R⁷ имеет метиленовую группу в альфа -положении. Другими словами, R⁶ и R⁷ представляют необязательно замещенные алифатические группы и, по крайней мере, один из этих элементов является группой формулы -CH₂R', в которой R' представляет водород либо R' вместе с -CH₂ образует необязательно замещенную алифатическую группу. Примеры такой алифатической группы, описанные в связи с элементами R⁶ и R⁷.

Предпочтительно, чтобы один из элементов R⁶ и R⁷ представлял C_1-6 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, которая также может быть циклической, а другой циклическую C_1-6 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, аралкильную группу (предпочтительно фенил-C_1-6 алкил или нафтил-C_1-6 алкил, такой как бензил, фенетил, фенилпропил или подобную группу), которая может быть замещена группой, имеющей от 1 до 5 гетероатомов (N, O, S). Примерами группы, имеющей от 1 до 5 гетероатомов, являются C_1-3 алкокси, аралкилокси, арилокси, C_1-3 алкилтио, C_1-3 алкилсульфонил, C_1-3 алкилсульфинил, аралкилтио, аралкилсульфонил, аралкилсульфинил, арилтио, арилсульфонил, арилсульфинил, моно- или дизамещенная аминогруппа, которая замещена 1 или 2 группами, представляющими C_1-3 алкил, аралкил или арил, а также циклическая аминогруппа.

Алифатическая группа, представленная элементами R⁸ и R⁹, включает группы, описанные в связи с элементами R⁶ и R⁷. Ароматическая группа, выраженная элементами R⁸ и R⁹, включает группы, описанные в связи с элементами R¹ и R².

Предпочтительно, чтобы один из элементов R⁸ и R⁹ представлял атом водорода, а другой фенильную группу, необязательно замещенную атомом водорода, галогеном или циклической C_1-6 алкильной группой с прямой или разветвленной цепью.

Соединение, выраженное общей формулой (I), может иметь стереоизомер в зависимости от определенного типа заместителя. Изобретение включает не только один изомер, но и их смесь.

Соли соединений, выраженных общей формулой (I), предпочтительно представляют фармацевтически приемлемые соли, при этом примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли, образованные с помощью неорганических кислот, таких как галогенводородная кислота (например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и т.д.), фосфорная кислота, серная кислота и подобные кислоты, и с помощью органических кислот, таких как органические карбоновые кислоты (например, щавелевая кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и т.д.), сульфоновые кислоты (например, металсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота) и подобные кислоты. Кроме того, если соединение (I) содержит кислотные группы, такие как карбоксильная группа и подобные группы, в качестве заместителей, их соли включают неорганические основные соли, образованные с помощью щелочных металлов (например, натрий, калий и т.д.) или щелочноземельных металлов (например, магний) и подобных металлов, а также соли, образованные с помощью органических оснований (например, амины, такие как дициклогенсиламин, триэтиламин, 2,6-лутидин и т. д.).

Далее соединение формулы (I) и их соли определяются просто как "соединение (I)".

Соединение (I) по настоящему изобретению можно получить, например, в соответствии со способом, определяемым схемой I:


в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ имеют указанные выше значения, -CH₂R' соответствует значению, указанному выше для R⁶, а X представляет галоген, H₂SO₄ или NO₃. Остаток R'-C= превращается в элемент R⁶ в результате осуществления вышеуказанной реакции с соединением (III). В частности R' представляет остаток, который образует остаток R⁶ вместе с -CH₂-. Примеры галогена, выраженного символом X, включают хлор, бром и подобный галоген.

То есть соединение (I) можно получить путем циклизации соединения (II), предпочтительно в присутствии (1) кислоты, (2) молекулы галогена при желании вместе с основанием или (3) перкислоты при желании вместе с основанием. Полученный продукт вариантно подвергают воздействию реакции снятия защиты, реакции ацилирования, реакции гидрогенизации, реакции окислителя, реакции Виттига, обеспечивающей удлинение углеродной цепи, или реакции обмена заместителей либо сочетания двух или большего числа таких реакций. Соединение (I) также можно получить путем конденсации, производимой между фенолом (III) и производным аллилового спирта, предпочтительно в присутствии приемлемого кислотного катализатора, либо путем восстановления нитросоединения (IV) или диазосоединения (V), после чего полученный продукт можно вариантно подвергать воздействию реакции снятия защиты, реакции ацилирования или реакции алкилирования либо сочетанию двух или большего числа таких реакций.

Реакция замыкания кольца кислотой осуществляется в водном растворе протонной кислоты, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота или подобная кислота при температуре от комнатной до 150^oC, либо эта реакция выполняется в газообразном хлороводороде, сложном эфире трехфтористого бора (BF₃•Et₂O) или аналогичном соединении в органическом растворителе (например, хлороформе, толуоле и т.д.), предпочтительно при температуре в интервале от -5^oC до 150^oC.

Реакция замыкания кольца галогена осуществляется путем взаимодействия соединения (II) или его соли с бромом или подобным элементом, предпочтительно в органическом растворителей, таком как галоидуглерод (например, хлороформ, метиленхлорид и т.д.), уксусная кислота или подобное соединение, при желании в присутствии такого основания, как ацетат натрия, триэтиламин или подобное соединение, при температуре от -5^oC до 100^oC.

Реакция замыкания кольца перкислотой осуществляется путем растворения такой перкислоты, как метахлорпербензойная кислота или подобная кислота, в органическом растворителей, таком как метиленхлорид, при желании в присутствии такого основания, как триэтиламин, при температуре от -10^oC до 50^oC.

Реакция Фриделя-Крафтса между производным фенола и производным аллилового спирта осуществляется в таком органическом растворителе, как дихлорэтан, в присутствии серной кислоты, трифторметансульфоновой кислоты или сложного эфира трехфтористого бора, при температуре в интервале от 0^oC до 150^oC.

Восстановление нитросоединения осуществляется путем каталитической гидрогенизации в присутствии катализатора на основе палладированного угля, путем использования такого металла, как железо, цинг, олово или подобный металл, в присутствии кислоты (например, хлористоводородная кислота, уксусная кислота и т.д.) или основания (например, гидроксида натрия и т.д.) или путем использования треххлористого титана в присутствии кислоты (например, уксусная кислота и т.д.). Восстановление диазосоединения может производиться путем аналогичной каталитической гидрогенизации или с помощью восстановителя, такого как гидросульфит натрия, в воде или органическом растворителе при темпратуре от 0^oC до 100^oC.

Окисление после вышеуказанной реакции замыкания кольца осуществляется с помощью окислителя, получаемого из диметилсульфокида и оксалилхлорида, или такого окислителя, как триоксид хрома или подобное соединение, вариантно в присутствии такого основания, как триэтиламин, в органическом растворителе, таком как ацетон, при температуре от -78^oC до 25^oC.

Реакция присоединения-элиминирования (реакция Виттига) осуществляется с помощью гидрида лития, гидроксида натрия, алкоголята натрия, н-бутиллития, диизопропиламида лития или подобного соединения, используемого в качестве основания, в таком растворителе, как диметилформамид, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или подобное соединение. Температура реакции предпочтительно находится в интервале от -78^oC до 80^oC, а время реакции составляет от 0,5 до 24 часов.

При гидрогенизации двойной связи целевой продукт можно получить в присутствии такого катализатора, как палладированный уголь, в соответствии с известным способом.

Снятие защиты (гидролиз) с защищенной гидроксильной группы может производиться в обычных условиях сложноэфирного гидролиза. Если продукт является неустойчивым к воздействию кислорода в щелочной среде, эта реакция может осуществляться в атмосфере аргона, в результате чего достигается получение целевого гидролизата с высоким выходом.

Ацилирование может осуществляться с помощью необходимого ацилирующего агента (ангидрид кислоты, галоидангидрид или подобное соединение), при желании в присутствии основного катализатора (предпочтительно гидрида натрия, карбоната калия, пиридина, триэтиламина или подобного соединения) или кислотного катализатора (например, серной кислоты, хлористоводородной кислоты или подобной кислоты) в органическом растворителе (например, диметилформамид, ацетон, тетрагидрофуран). Температура реакции находится в интервале от -10^oC до 100^oC, а время реакции составляет от 10 минут до 15 часов.

Для осуществления реакцию обмена заместителей производное 2-галоидметил-2,3-дигидробензофурана, циклизованное галогеном, подвергают взаимодействию с амином, тиолом, спиртом или подобным соединением без использования растворителя или в органическом растворителе, таком как диметилформамид, толуол или подобное соединение, при желании в присутствии основания (например, гидрида натрия и т. д.) при температуре в интервале от -5^oC до 200^oC. При желании в качестве реактора используют автоклав.

Примеры реакции ацилирования включают алкилирование аминогруппы или гидроксильной группы и подобные реакции. Для алкилирования можно использовать галогенированный алкил (примерами галогена являются хлор, бром и иод), сложные алкиловые эфиры серной кислоты или сульфокислоты, сложные алкиловые эфиры фосфорной кислоты и подобные соединения. Алкилирующий агент обычно используют в равном или двукратном количестве, при этом реакция осуществляется в присутствии неорганического основания (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия и т.д.) или органического основания (например, триэтиламин, пиридин и т.д.). К растворителю, используемому в этой реакции, не предъявляются какие-либо конкретные ограничения, при этом можно использовать такой органический растворитель, как тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилацетамид и подобные соединения, или воду. Эта реакция обычно осуществляется при температуре в интервале от комнатной температуры до 100^oC.

Исходные соединения (II), (III), (IV), (V) можно синтезировать известным способом (например, Международная публикация W 086 / 05 781), по сути известным методом или в соответствии со справочными примерами, описанными ниже.

Полученное таким образом соединение (I) можно выделить с помощью обычных методов отделения и очистки, например, экстракции, хроматографии, перекристаллизации и подобных методов.

Если соединение (I) представляет смесь диастереоизомеров, то каждый диастереоизомер можно вариантно выделить при помощи вышеуказанных методов отделения и очистки.

Если соединение (I) является оптически активным, то каждый правовращающий и левовращающий изомер можно отделить посредством обычного оптического разделения.

Соединение (I) по изобретению улучшает функционирование сердечно-сосудистой системы и оказывает противоаллергическое действие, в частности оно улучшает обмен полиненасыщенных жирных кислот (например, линолевaя кислота, Y линоленовая кислота, α -линоленовая кислота, арахидоновая кислота, дигомо- Y -линоленовая кислота, эйкозапентаеновая кислота), ингибирующее действие на реакцию липопероксида (антиокислительное действие); ингибирующее действие на образование метаболита 5-липоксигеназы (например, лейкотриены, 5-гдиропероксиэкозатетраеновая кислота (HPETE), 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (HETE), липотоксины, лейкотоксины и т.д.); ингибирующее действие на тромбоксан-А₂-синтетазу; сохраняет и увеличивает образование простагландин-I₂-синтетазы; проявляет антагонизм к рецепторам LTD₄; акцептирует активный кислород и оказывает подобные действия.

Среди этих воздействий у соединения (I) по изобретению наиболее сильным является ингибирующее действие в отношении образования липопероксида (антиокислительное действие).

Соединение (I) обладает низкой токсичностью и оказывает незначительное побочное действие.

Поэтому соединение (I) по изобретению оказывает лечебное и профилактическое действие на различные заболевания у млекопитающих (например, мыши, крысы, кролики, собаки, обезьяны, человек и т.д.), такие как тромбоз, вследствие агрегации тромбоцитов; ишемические заболевания, возникающие вследствие сокращение гладких мышц артериальных сосудов или вазоспазма в сердце, легких, мозге и почке (например, инфаркт миокарда, кровоизлияние в мозг и т.д. ); невропатия (например, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Луи-Геринга, мышечная дистрофия и т.д.); функциональные нарушения, вызванные повреждением центральной нервной системы, таким как трава черепа, травма позвоночника и т. д. дисмнезия или эмоциональные расстройства (нарушения, сопровождаемые некролизом нервных клеток, вызванных гипоксией, поражением мозга, внутримозговым кровоизлиянием, внутримозговым инфарктом, тромбозом сосудов мозга и т.д.); судороги и эпилепсия, возникающие после внутримозгового кровоизлияния, внутримозгового инфаркта, операций на головном мозге или травмы черепа; нефрит; недостаточность клапана легочной артерии; бронхиальная астма; воспаление; артериосклероз; атеросклероз; гепатит; острый гепатит; цирроз; аллергический пневмонит; синдром иммунодефицита; заболевание сердечно-сосудистой системы, вызванные поражением ферментов, тканей, клеток и т.д. живого организма соединениями активного кислорода (например, супероксид, гидроксильный радикал и т.д.) (например, инфаркт миокарда, внутримозговое кровоизлияние, отек мозга, нефрит и т.д.); фибропластическая реакция ткани; канцерогенез и подобные заболевания. Например, соединение (I) является полезным для изготовления таких лекарственных средств, как антитромбозное средство, противосудорожное средство, противоастматическое средство, противоаллергическое средство, средство для улучшения функционирования сердечно-сосудистой системы, обслуживающей сердце и мозг, средство для лечения нефрита, средство для лечения гепатита, средство для поглощения активного кислорода, средство для регулирования и улучшения функционирования арахноидального каскада и подобные средства.

Соединение (I) можно вводить перорально или парентерально в том виде, как оно есть, или в форме фармацевтических составов (например, таблетки, капсулы, растворы, составы для инъекций, суппозитории), включающих известные фармацевтически приемлемые носители, наполнители и подобные материалы. Доза может изменяться в зависимости от определенного больного, способа введения, состояния болезни и подобных факторов. Например, в случае перорального введения взрослому больному, страдающему заболеванием сердечно-сосудистой системы, соединение по настоящему изобретению обычно вводится 1-3 раза в день при дозе от 0,1 мг/кг до 20 мг/кг веса тела, предпочтительно, от 0,2 мг/кг до 10 мг/кг веса тела.

Изобретение далее детально иллюстрируется следующими примерами, справочными примерами и экспериментами, которые не ограничивают его объем.

Пример 1. 5-Амино-2-бензил-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран.

Серную кислоты (15 мл) добавляли к раствору 4-амино-2,3,5- триметилфенола (20,0 г, 0,12 моль) и 2-метил-3-фенил-2-пропенола (25,0 г, 0,17 моль) в дихлорметане (100 мл), после чего эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, после чего продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили, а затем отгоняли растворитель. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонках из силикагеля (простой изопропиловый эфир) и кристаллизовали из гексана с образованием целевого соединения (7,2 г, выход 19,3%), температура плавления 68-69^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.38 (3H, c.), 2.06 (3H, c.), 2.10 (3H, c.), 2.16 (3H, c.), 2.80 (2H, широкий синглет), 2.85 (2H, д. J=13.6 Гц), 3.08 (2H, д. J=13.6 Гц), 7.26 (5H, м.).

Пример 2. Гидрохлорид 5-амино-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофурана.

4-Амино-2,3,5-триметифенол (2,0 г, 13,2 ммоль) и 2-метил-2-пропенол (1,15 г, 15,8 г) в течение 18 часов нагревали с обратным холодильником в дихлорметане (20 мл) вместе с серной кислотой (2 мл). Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили, а затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонках из силикагеля (простой изопропиловый эфир). Очищенный продукт превращали в гирохлорид, который кристаллизовали из смеси этанола и простого изопропилового эфир, в результате чего было получено целевое соединение (460 мг, выход 14,4%), температура плавления 248-250^oC. Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.47 (6H, c. ), 2.08 (3H, c.), 2.18 (6H, c.), 3.03 (2H, c.), 9.80 (2H, широкий синглет).

Пример 3. Гидрохлорид 5-амино-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран.

4-Формиламино-2,3,5-триметил-1-(2-метил-2-пропенилокси)бензол (7,33 г, 35,7 ммоль) растворяли в метаноле (100 мл), после чего к раствору добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (30 мл) при охлаждении льдом. После замены атмосферы в колбе аргоном смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали, затем нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали водой, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из простого изопропилового эфира, что позволило получить целевое соединение (6,40 г, выход 99,2%). Часть соединения превращали в гидрохлорид, а затем кристаллизовали из метанола, температура плавления 248 250^oC (разложение).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.41 (6H, c), 2.02 3H, c), 2.20 (6H c), 9.65 (2H, широкий синглет).

Пример 4. Гидрохлорид 5-амино-2,2,4,6-тетраметил-7-(2-метил-1-пропенил)-2,3-дигидробензофурана.

В соответствии с вышеописанной методикой было синтезировано указанной в заголовке соединение (выход 80,1% ), температура плавления 207 208^oC (разложение).

Спектр ЯМР (MDCO-d₆) d 1.39 (6H, c), 1.46 (3H, c), 1.86 (3H, c), 2.13 (3H, c), 2.21 (3H, c), 2.97 (2H, c), 5.90 (1H, c), 9738 (2H, широкий синглет).

Пример 5. 5-Ацетиламино-2,2,6,7-тетраметил-4-нитро-2,3-дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной в справочном примере 48, приведенном ниже (выход 89,4% ), температура плавления 203^oC (смесь дихлорметана и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.48 (6H, c.), 2.15 (3H, c.), 2.18 (3H, c.), 2.19 (3H, c.), 3.29 (2H, c.), 7.79 (1H, широкий синглет).

Пример 6. 5-Ацетиламино-2,2,4,7-тетраметил-6-нитро-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 77,6%), температурой плавления 203-204^oC (смесь дихлорметана и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.50 (6H, c.), 2.09 (3H, c.), 2.12 (3H, c.), 2.14 (3H, c.), 3.00 (2H, c.), 7.79 (1H, c.).

Пример 7. Гидрохлорид 7-амино-2,2,4,5,6-пентаметил-2,3-дигидробензофурана.

2,2,4,5,6-Пентаметил-7-нитро-2,3-дигидробензофуран (310 мг, 1,3 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), после чего раствор подвергали каталитическому восстановлению в присутствии катализатора на основе 5% палладированного угля (0,6 г). После фильтрации катализатора фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь гексана и простого изопропилового эфира, 7:3), превращали в гидрохлорид, а затем кристаллизовали из смеси этанола и простого изопропилового эфира, что позволило получить целевое соединение (170 мг, выход 53,3%), температура плавления 207-212^oC.

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.47 (6H, c.), 2.08 (3H, c.), 2.12 (3H, c.), 2.18 (3H, c.), 3.03 (2H, c.), 9.80 (2H, широкий синглет).

Пример 8. 5-Амино-2,2,4,6,7-пентаметил-3-фенил-2,3-дигидробензофуран.

2,2,4,5,6-Пентаметил-5-нитро-3-фенил-2,3-дигидробензофуран (2,0 г, 6,4 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл), после чего раствор подвергали каталитическому восстановлению в присутствии катализатора на основе 5% палладированного угля (2,0 г). После фильтрации катализатора фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (простой изопропиловый эфир), а затем кристаллизовали из гексана с образованием целевого соединения (1,33 г, выход 73,6%), температура плавления 131- 132^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.00 (3H, c.), 1.48 (3H, c.), 1.77 (3H, c.), 2.12 (3H, c. ), 2.19 (3H, c.), 3.10 (2H, широкий синглет), 4.11 (1H, c.), 6.95 (2H, м.), 7.20 (3H, м.).

Пример 9. 2-Амино-3-(4-фторфенил)-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 70,2%), температура плавления 126-127^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 0.99 (3H, c.), 1.47 (3H, c.), 1.77 (3H, c.), 2.12 (3H, c. ), 2.18 (3H, c.), 3.10 (2H, широкий синглет), 4.11 (1H, c.), 4.09 (1H, c.), 6.93 (4H, м.).

Пример 10. 5-Амино-3-(4-изопропилфенил)-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 85,0% ), температура плавления 134-135^oC (гексан).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.00 (3H, c.), 1.22 (6H, д. J=6.8 Гц), 1.48 (3H, c. ), 1.78 (3H, c.), 2.13 (3H, c.), 2.19 (3H, c.), 2.85 (1H, септет, J=6.8 Гц), 3.10 (2H, широкий синглет), 4.08 (1H, c.), 6.85 (2H, м.), 7.07 (2H, д. J=8.0 Гц).

Пример 11. 2-Амино-2,2,4,6,7-пентаметил-3-(3-пиридил)-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 53,8% ), температура плавления 130-131^oC (гексан).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.02 (3H, c.), 1.50 (3H, c.), 1.77 (3H, c.), 2.12 (3H, c. ), 2.19 (3H, c.), 3.04 (2H, широкий синглет), 4.12 (1H, c.), 7.16 (2H, м.), 8.36 (1Н, м.), 8.46 (1Н, т. J=3.2 Гц).

Пример 12. Дигидрохлорид 5-амино-3-(3-амино-4-диметиламинофенил)- 2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде аморфного продукта в соответствии с методикой, описанной выше (выход 42,4%).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.04 (3H, c.), 1.44 (3H, c.), 1.99 (3H, c.), 2.13 (3H, c. ), 2.29 (3H, c.), 3.02 (6H, с.), 4.24 (1H, c.), 6.00-7.50 (5H, м.), 9.85 (2H, широкий синглет).

Пример 13. Гидрохлорид 5-амино-3-изопропил-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3- дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 76,6%), температура плавления 225-230^oC (этанол).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 0.70 (3H, д. J=6.6 Гц), 0.96 (3H, д. J=6.6 Гц), 1.21 (3H, c.), 1.57 (3H, c.), 1.62 (1H, м.), 2.09 (3H, c.), 2.53 (3H, c.), 2.57 (3H, с.), 2.76 (1H, д. J=2.8 Гц), 10.07 (2H, широкий синглет).

Пример 14. Гидрохлорид 4,5-амино-2,2,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 96,9%), температура плавления 248-251^oC (этанол).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.39 (6H, c.), 1.93 (3H, c.), 2.09 (3H, c.), 2.82 (2H, c.), 3.36 (4H, широкий синглет).

Пример 15. 5-Ацетиламино-6-амино-2,2,4,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 98,7%), температура плавления 155-157^oC (простой изопропиловый эфир).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.44 (6H, c.), 1.82 и 2.23 (3H, c.), 2.00-2.05 (6H, c. ), 2.87 (2H, c.), 3.75 (2H, широкий синглет), 6.40 и 6.62 (1H, широкий синглет).

Пример 16. 5-Ацетиламино-4-амино-2,2,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 91.4%), температура плавления 172-173^oC (смесь этанола и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.46 (6H, c.), 1.83 и 2.23 (3H, c.), 2.05-2.09 (6H, м.), 2.83 (2H, c.).

Пример 17. 5-Амино-2,2,4,6,7-пентаметил-3-(4-метилфенил)-2,3- дигидробензофуран.

2,2,4,6,7-Пентаметил-3-(4-метилфенил)-5-нитро-2,3- дигидробензофуран (1,26 г, 3,9 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл). К полученному раствору добавляли цинковую пыль (1,3 г) и 1 н. раствор гидроксида натрия (15 мл), после чего смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Нерастворимые вещества отфильтровывали и добавляли воду. Эту смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили, а затем отгоняли растворитель. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь гексана и простого изопропилового эфира, 95:5) и кристаллизовали из гексана с образованием целевого соединения (710 мг, выход 53,7%), температура плавления 119-120^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.00 (3H, c.), 1.47 (3H, c.), 1.78 (3H, c.), 2.13 (3H, c. ), 2.20 (3H, с.), 2.31 (3H, c.), 3.20 (2H, широкий синглет), 4.09 (1H, c.), 6.82 (2H, м.), 7.10 (2H, м.).

Пример 18. 5-Амино-2,2,4,6,7-пентаметил-3-(4-пропилфенил)-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 65,6% ), температура плавления 68-69^oC (метанол).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 0.90 (3H, т. J=7.2 Гц), 0.99 (3H, c.), 1.47 (3H, c. ), 1.60 (2H, секстет, J=7.2 Гц), 1.77 (3H, c.), 2.12 (3H, c.), 2.19 (3H, c. ), 2.54 (2H, т. J=7.2 Гц), 3.10 (2H, широкий синглет), 4.09 (1H, c.), 6.82 (2H, м.), 7.03 (2H, д. J=8.0 Гц).

Пример 19. 5-Амино-2,2,4,6,7-пентаметил-3-(4-пентилфенил)-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 55,6% ), температура плавления 67-68^oC (метанол).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 0.87 (3H, т. J=6.6 Гц), 1.00 (3H, c.), 1.31 (4H, м. ), 1.47 (3H, c.), 1.58 (2H, м.), 1.78 (3H, c.), 2.12 (3H, c.), 2.19 (3H, c. ), 2.55 (2H, т. J=7.2 Гц), 3.20 (2H, широкий синглет), 4.09 (1H, c.), 6.82 (2H, м.), 7.03 (2H, д. J=8.0 Гц).

Пример 20. 5-Амино-2,2,4,6-тетраметил-2-пиперидинометил-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 82,1% ), температура плавления 60-61^oC (простой изопропиловый эфир).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.30-1.60 (6H, м.), 1.42 (3H, c.), 2.07 (6H, c.), 2.10 (3H, c.), 2.35-2.65 (6H, м.), 2.80 (1H, д. J=15.9 Гц), 3.10 (2H, широкий синглет), 3.11 (д. J=15.9 Гц).

Пример 21. 5-Амино-2,4,6,7-тетраметил-2-морфолинометил-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 38,0% ), температура плавления 114-115^oC (простой изопропиловый эфир).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.42 (3H, c.), 2.07 (9H, c.), 2.40-2.70 (6H, м.), 2.81 (1H, д. J=15.0 Гц), 3.13 (1H, д. J=15 Гц), 3.20 (2H, широкий синглет), 3.67 (4H, т. J=4.6 Гц).

Пример 22. Дигидрохлорид 5-амино-2,4,6,7-тетраметил-2-[2-(диметиламино)- этил]-2,3-дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде аморфного продукта в соответствии с методикой, описанной выше (выход 46,5%), температура плавления 200-203^oC (разложение) (смесь этанола и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.41 (3H, c.), 2.06 (3H, c.), 2.17 (2H, м.), 2.22 (3H, c. ), 2.24 (3H, c.), 2.74 (6H, с.), 2.96 (1H, д. J=16.0 Гц), 3.11 (2H, м.), 3.16 (1H, д. J=16.0 Гц), 9.78 (2H, широкий синглет).

Пример 23.

Дигидрохлорид 5-амино-2,4,6,7-тетраметил-2-(2-пиперидиноэтил)- 2,3-дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде аморфного продукта в соответствии с методикой, описанной выше (выход 41,9%), температура плавления 260-270^oC (разложение) (смесь этанола и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.41 (3H, c.), 1.76 (6H, м.), 2.06 (3H, c.), 2.22 (3H, c. ), 2.23 (3H, c.), 2.23 (2H, м.), 2.84 (4H, м.), 2.95 (1H, д. J=15.8 Гц), 3.05 (2H, м.), 3.15 (1H, д. J=15.8 Гц), 9.65 (2H, широкий синглет).

Пример 24. Оксалат 5-амино-2,2,4,6-тетраметил-7-(диметиламино)метил-2,3- дигидробензофуран.

50% водный раствор диметиламина (6,46 мл, 64,2 ммоль) по каплям добавляли к суспензии параформальдегида (1,61 г, 42,8 ммоль) в этаноле (10 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока она не становилась однородной (в течение 30 мин). Этот раствор по каплям добавляли к раствору 4-ацетиламино-3,5-диметил-2-(2-метил-2-пропенил)фенола (4,98 г, 21,4 ммоль) в этаноле (30 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь хлороформа и метанола, 95: 5), что позволило получить целевое соединение (5,45 г, выход 87,7%) в виде коричневого масла.

Полученный продукт растворяли в метаноле (60 мл) и добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (20 мл). Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часов в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси добавляли избыток водного раствора бикарбоната натрия, после чего смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь хлороформа и метанола, 88:12) с образованием целевого продукта (4,86 г, выход 90,50%) в виде коричневого масла.

Полученный продукт растворяли в этаноле (3 мл) и к этому раствору добавляли 5 н. раствор гидроксида натрия. Эту смесь перемешивали в течение 13 часов при температуре 200^oC в запаянной трубке и в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали водой, сушили, а затем концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь хлороформа и метанола, 88:12) с образованием целевого продукта (1,70 г, выход 41,5% ). Часть этого продукта превращали в соль щавелевой кислоты, а затем перекристаллизовывали из этанола с образованием целевого соединения, температура плавления 178-180^oC (этанол).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.39 (6H, c.), 2.02 (3H, c.), 2.07 (3H, c.), 2.74 (6H, м.), 2.93 (2H, c.), 4.13 (2H, c.), 4.52 (4H, широкий синглет).

Пример 25. Оксалат 5-амино-2,2,4,6-тетраметил-7-пиперидинометил-2,3- дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 47,9%-41,0%-55,7%), температура плавления 110-112^oC (этанол).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.44 (6H, c.), 1.62-1.80 (6H, м.), 2.01 (3H, c.), 2.03 (3H, c. ), 2.99 (2H, c.), 3.11 (4H, широкий синглет), 4.09 (2H, c.), 4.48 (4H, широкий синглет).

Пример 26 Оксалат 5-амино-2,2,4,6-тетраметил-7-морфолинометил-2,3- дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 55,1%-77,3%-55,2%), температура плавления 118-120^oC (этанол).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.38 (6H, c.), 2.01 (3H, c.), 2.08 (3H, c.), 2.85 (4H, широкий синглет), 2.90 (2H, c.), 3.68 (4H, широкий синглет), 3.83 (2H, c.), 5.03 (4H, широкий синглет).

Пример 27. 5-Ацетиламино-2-гидроксиметил-2,2,4,6-тетраметил-2,3- дигидробензофуран.

4-Ацетиламино-2,3,5-тримети-6-(2-метил-2-пропенил)фенол (2,0 г, 8,1 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл). К этом раствору медленно добавляли метахлорпербензойную кислоту (70% чистота, 2,2 г, 8,9 ммоль) при перемешивании и охлаждении льдом. После окончания добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли триэтиламин (2 мл). Реакционную смесь промывали водой, сушили, а затем концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (этилацетат) с образованием целевого соединения (1,1 г, выход 51,7%) в виде масла.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.43 (3H, c.), 1.96 (1H, м.), 2.07 (3H, c.), 2.09 (6H, c. ), 2.20 (3H, c.), 2.81 (1H, д. J=15.4 Гц), 3.16 (1H, д. J=15,4 Гц), 3.63 (2H, м.), 6.66 (1H, широкий синглет).

Пример 28. 5-Формиламино-2-гидроксиметил-2,4,6,7-тетраметил-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 59,9% ), температура плавления 149-150^oC (смесь этилацетата и гексана).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.33 (3H, c.), 1.97 (3H, c.), 1.98 (3H, c.), 2.00 (3H, с.), 2.73 (1H, д. J=15.4 Гц), 3.13 (1H, д. J=15,4 Гц), 3.42 (2H, д. J= 5.8 Гц), 5.01 (1H, т. J=5.8 Гц), 7.83 (0,2H, д. J=11,6 Гц), 8.21 (0,8H, д. J=1,2 Гц), 9.05 (0,2H, д. J=11,6 Гц), 9.20 (0,8H, широкий синглет).

Пример 29. 2-Бромметил-5-формиламино-2,4,6,7-тетраметил-2,3- дигидробензофуран.

4-Формиламино-2,3,5-триметил-6-(2-метил-2-пропенил)-фенол (50 г, 0,21 моль) и ацетат натрия (30,5 г, 0,37 моль) добавляли к уксусной кислоте (500 мл). К этой смеси при перемешивании по каплям добавляли бром (16,5 мл, 0,21 моль). После перемешивания реакционной среды в течение 30 минут ее выливали в смесь воды со льдом и образовавшийся продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили, а затем концентрировали. Остаток снова растворили в этилацетате, а нерастворимые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и к остатку добавляли простой изопропиловый эфир. Осажденные кристаллы отфильтровывали, что позволило получить целевое соединение (44,0 г, выход 65,7%), температура плавления 157-158^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.61 (1,5H, c.), 1.63 (1,5H, c.), 2.09 (3H, с.), 2.11 (3H, c. ), 2.13 (1,5H, c.), 2.16 (1,5H, c.), 2.93 (1H, д. J=15.8 Гц), 3.28 (0,5H, д. J=15,8 Гц), 3.51 (1H, c.), 3.53 (1H, c.), 6.77 (0,5H, широкий синглет), 6.85 (0,5H, д. J=12,0 Гц), 7.96 (0,5H, д. J=12,0 Гц), 8.4 (0,5H, д. J=1,4 Гц).

Пример 30. 5-Ацетиламино-2-формил-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран.

Раствор оксалилхлорида (0,45 мл, 4,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждали до -78^oC, после чего при перемешивании по каплям добавляли диметилсульфоксид (1 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 2 часов по каплям добавляли раствор 5-ацетиламино-2-гидроксиметил- 2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофурана (1,1 г, 4,2 ммоль) в дихлорметане (5 мл), после чего смесь перемешивали еще в течение 30 минут. Добавляли триэтиламин (3,5 мл) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь промывали 1 н. раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Реакционную смесь сушили, а затем концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (этилацетат) с образованием целевого соединения (0,47 г, выход 43,1%) в виде масла.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.55 (3H, c.), 2.06 (3H, c.), 2.11 (3H, c.), 2.13 (3H, c. ), 2.21 (3H, c.), 2.94 (1H, д. J=15.8 Гц), 2.94 (1H, д. J=15,8 Гц), 3.41 (1H, д. J=15,8 Гц), 6.72 (1H, широкий синглет).

Пример 31. 2-Формил-5-формиламино-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран
Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 25,5%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.55 (1,5H, c.), 1.57 (1,5H, c.), 2.08 (3H, с.), 2.12 (3H, c.), 2.15 (3H, c.), 2.94 (1H, д. J=15.4 Гц), 3.41 (0,5H, д. J=15,4 Гц), 3.44 (0,5H, д. J=15,4 Гц), 7.00 (1H, м.), 7.95 (0,5H, д. J=12,0 Гц), 8.34 (0,5H, д. J=1,8 Гц), 9.73 (0,5H, c.), 9.74 (0,5H, c.).

Пример 32. (Z)-5-Ацетиламино-2,4,6,7-тетраметил-2-стирил-2,3- дигидробензофуран.

Суспензию хлорида бензилтрифенилфосфония (0,7 г, 1,8 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до -20^oC и по каплям добавляли раствор н-бутиллития в гексане (1,6 М, 1,12 мл, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем добавляли раствор 5-ацетил-2-формил-2,4,6,7-тетраметил-2,3- дигидробензофурана (0,45 г, 1,7 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 30 минут. К реакционной среде добавляли воду и образовавшийся продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили, а затем концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь простого изопропилового эфира и этилацетата, 1:1) с образованием целевого соединения (0,44 г, выход 76,2%) в виде масла.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.55 (3H, c.), 1.87 (3H, c.), 1.98 (3H, с.), 2.05 (3H, c. ), 2.19 (3H, c.), 2.94 (1H, д. J=15.4 Гц), 3.19 (1H, д. J=15,4 Гц), 5.92 (1H, д. J=12,8 Гц), 6.50 (1H, д. J=12,8 Гц), 6.62 (1H, широкий синглет), 7.25 (5H, м.).

Пример 33. (Z)-5-Ацетиламино-2,4,6,7-тетраметил-2-[2-(4-фторфенил)- этенил]-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 81,3%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.55 (3H, c.), 1.84 (3H, c.), 2.00 (3H, с.), 2.05 (3H, c. ), 2.19 (3H, c.), 2.95 (1H, д. J=14.0 Гц), 3.19 (1H, д. J=14.0 Гц), 5.88 (1H, д. J=12,6 Гц), 6.45 (1H, д. J=12,6 Гц), 6.69 (1H, широкий синглет), 7.00 (2H, м.), 7.25 (2H, м.).

Пример 34. Этил-3-[5-формиламино-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран- 2-ил]акрилат.

2-Формил-5-формиламино-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран (1,0 г, 4,1 ммоль), триэтилфосфоноацетат (0,91 г, 4,1 ммоль) и гидрид натрия (60% чистота, 162 мг, 5,1 ммоль) добавляли к диметилформамиду, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой и образовавшийся продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили, а затем отгоняли растворитель. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь простого изопропилового эфира и этилацетата, 1:1) с образованием целевого соединения (0,5 г, выход 39,0%) в виде масла.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.29 (3H, т. J=7.2 Гц), 1.60 (3H, c.), 2.06 (3H, c. ), 2.11 (1.5H, с.), 2.13 (1.H, c.), 2.15 (3H, c.), 2.17 (3H, c.), 3.05 (1H, д. J=15.4 Гц), 3.15 (1H, д. J=15,4 Гц), 4.19 (2H, д. J=7.2 Гц), 6.02 (1H, д. J= 15.6 Гц), 6.92 (0,5H, широкий синглет), 6.95 (0.5H, д. J=12.0 Гц), 7.02 (1H, д. J=15.6 Гц), 7.95 (0.5H, д. J=12.0 Гц), 8.39 (0.5H, д. J=1.6 Гц).

Пример 35. 5-Ацетиламино-2,4,6,7-тетраметил-2-(2-фенилэтил)-2,3- дигидробензофуран.

5% Палладированный уголь (0,3 г) добавляли к раствору (Z)-5- Ацетиламино-2,4,6,7-тетраметил-2-стирил-2,3-дигидробензофурана (1,0 г, 3,0 ммоль) в этаноле и полученную смесь в течение 1 часа перемешивали в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали, а фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь простого изопропилового эфира и этилацетата, 1:1) с образованием целевого соединения (0,95 г, выход 94,4%) в виде масла.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.48 (3H, c.), 2.02 (2H, м.), 2.05 (3H, с.), 2.09 (3H, c. ), 2.14 (3H, c.), 2.22 (3H, c.), 2.72 (3H, м.), 2.89 (1H, д. J=15.4 Гц), 3.05 (1H, д. J=15.4 Гц), 7.10-7.30 (5H, м.), 7.15 (1H, широкий синглет).

Пример 36. 5-Ацетиламино-2-[2-(4-фторфенил)этил]-2,4,6,7-тетраметил-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 90,3%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.47 (3H, c.), 1.98 (2H, м.), 2.06 (3H, с.), 2.10 (6H, c. ), 2.20 (3H, c.), 2.69 (2H, м.), 2.90 (1H, д. J=15.4 Гц), 3.05 (1H, д. J=15,4 Гц), 6.70 (1H, широкий синглет), 6.95 (2H, м.), 7.13 (2H, м.).

Пример 37. Гидрохлорид 5-амино-7-(2-метилпропил)-2,2,4,6-тетраметил-2,3- дигидробензофурана.

10% -ный Палладированный уголь (1,0 г) добавляли к раствору 5-амино-7-(2-метил-1-пропенил)-2,2,4,6-тетраметил-2,3-дигидробензофурана (1,50 г, 6,11 ммоль) в этаноле (100 мл) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток кристаллизовали из простого изопропилового эфира с образованием указанного продукта (1,45 г, выход 95,6% ). Это соединение превращали в хлористоводородную соль, а затем перекристаллизовывали из этанола с образованием целевого соединения (0,90 г, выход 51,9%), температура плавления 223-225^oC (этанол).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 0.85 (6H, д. J=6.6 Гц), 1.39 (6H, c.), 1.63-1.84 (1H, м.), 2.21 (3H, c.), 2.22 (3H, c.), 2.38 (2H, д. J=7.2 Гц) 2.96 (2H, c. ), 9.54 (2H, широкий синглет).

Пример 38. 5-Формиламино-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран.

5-Амино-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран (1,00 г, 4,87 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (20 мл) и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, после чего смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь хлороформа и метанола, 97:3) с образованием целевого соединения (1,06 г, выход 83,3%). Часть этого соединения перекристаллизовывали из смеси дихлорметана и простого изопропилового эфира, что позволило получить белые призмы, температура плавления 177- 179^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.46 (3H, c.), 1.48 (4H, c.), 2.09-2.16 (9H, м.), 2.94 (2H, м.), 6.68 (1H, широкий синглет), 7.97 (0.5H, д. J=12.0 Гц), 8.40 (0.5H, д. J=1.4 Гц).

Пример 39. 5-Ацетиламино-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран.

К раствору 5-амино-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофурана (1,00 г, 4,87 ммоль) и триэтиламина (640 мг, 6,33 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при охлаждении льдом по каплям добавляли ацетилхлорид (460 мг, 5,84 ммоль). После окончания добавления эту смесь перемешивали в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду, после чего ее экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь хлороформа и метанола, 97:3) с образованием целевого соединения (920 мг, выход 76,4%). Часть этого соединения перекристаллизовывали из смеси дихлорметана и простого изопропилового эфира, температура плавления 190^oC (смесь дихлорметана и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.46 (6H, c.), 1.76 и 2.21 (3H, c.), 2.06 (3H, c.), 2.09 (3H, c.), 2.14 (3H, c.), 2.93 (2H, c.), 6.63 (1H, широкий синглет).

Пример 40. 2,2,4,6,7-Пентаметил-5-пропиониламино-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 99,8%), температура плавления 146^oC (смесь дихлорметана и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.06 и 1.13 (3H, т. J=7.4 Гц), 1.46 и 1.50 (6H, c. ), 1.92 и 2.44 (2H, к. J=7.4 Гц), 2.04 и 2.13 (9H, м.), 2.93 (2H, c.), 6.53 и 6.59 (1H, широкий синглет).

Пример 41. 5-Бутириламино-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 70,8% ), температура плавления 136-138^oC (смесь дихлорметана и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 0.87 и 1.05 (3H, т. J=7.4 Гц), 1.46 и 1.51 (6H, c. ), 1.74-1.92 (2H, м.), 2.05 и 2.09 (9H, м.), 2.10-2.12 (2H, м.), 2.39 (2H, т. J=7.4 Гц), 2.93 (2H, c.), 6.52 и 6.62 (1H, м.), 6.53 и 6.60 (1H, широкий синглет).

Пример 42. 5-Бензоиламино-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 84,5% ), температура плавления 263-265^oC (смесь дихлорметана и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.46 (6H, c.), 2.12 (6H, c.), 2.16 (3H, c.), 2.96 (2H, c.), 7.45 и 7.57 (3H, м.), 7.90-7.96 (2H, м.).

Пример 43. 5-Изобутириламино-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 90,3% ), температура плавления 170-172^oC (смесь дихлорметана и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.30 (6H, д. J=7.0 Гц), 1.46 (6H, c.), 2.03 (3H, c. ), 2.08 (6H, c.), 2.61 (1H, септет. J=7.0 Гц), 2.92 (2H, c.), 6.57 (1H, широкий синглет).

Пример 44. 5-Этоксикарбониламино-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 74,6% ), температура плавления 102-104^oC (смесь пентана и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.31 (3H, т. J=7.4 Гц), 1.45 и 1.46 (6H, c.), 2.09 (6H, c. ), 2.13 (3H, c.), 2.93 (2H, c.), 4.20 (2H, к. J=7.4 Гц), 5.87 (1H, широкий синглет).

Пример 45. 5-Метансульфониламино-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 65,7% ), температура плавления 159-160^oC (смесь дихлорметана и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.47 (6H, c.), 2.10 (3H, c.), 2.25 (3H, c.), 2.28 (3H, c.), 2.93 (2H, c.), 3.03 (3H, c.), 5.40 (1H, c.).

Пример 46. 2,2,4,6,7-Пентаметил-5-(паратолуолсульфониламино)-2,3- дигидробензофуран.

5-Амино-2,2,4,6,7-Пентаметил-2,3-дигидробензофуран (2,00 г, 9,74 ммоль) и паратолуолсульфонилхлорид (2,04 г, 10,7 ммоль) растворяли в пиридине (30 мл) и перемешивали при температуре 50^oC в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток растворяли в хлороформе. Смесь промывали 1 н. раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным солевым раствором и сушили, после чего растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь гексана и этилацетата, 97:3). Неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из смеси дихлорметана и простого изопропилового эфира с образованием целевого соединения (2,41 г, выход 68,8%), температура плавления 219-220^oC (смесь дихлорметана и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.46 (6H, c.), 1.80 (3H, c.), 1.93 (3H, c.), 2.01 (3H, c. ), 2.43 (3H, c.), 2.87 (2H, c.), 5.81 (1H, c.), 7.24 (2H, д. J=8.4 Гц), 7.60 (2H, д. J=8.4 Гц).

Пример 47. 5-Этиламино-2-[2-(4-фторфенил)этил]-2,4,6,7-тетраметил-2,3- дигидробензофуран.

К тетрагидрофурану (20 мл) добавляли 5-ацетиламино-2-[2-(4- фторфенил)этил] -2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран (1,2 г, 3,4 ммоль) и алюмогидрид лития. Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом и образовавшийся продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили, после чего отгоняли растворитель. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь изопропилового эфира и этилацетата, 2:1) с образованием целевого соединения (0,82 г, выход 71,2%) в виде масла.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.21 (3H, т. J=7.2 Гц), 1.47 (3H, c.), 1.98 (2H, м. ), 2.11 (3H, c.), 2.14 (3H, c.), 2.19 (3H,c.), 2.70 (2H, м.), 2.84 (2H, к. J=7.2 Гц), 2.85 (1H, широкий синглет), 2.90 (1H, д. J=14,0 Гц), 3.02 (1H, д. J=14.0 Гц), 6.94 (2H, м.), 7.12 (2H, м.).

Пример 48. Гидрохлорид 5-метиламино-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3- дигидробензофурана.

К раствору 5-амино-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофурана (9,00 г, 38,6 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) при охлаждении льдом добавляли алюмогидрид лития (2,93 г, 77,2 ммоль). Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения реакционной смеси в нее добавляли воду (4,8 мл), после этого эту смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь гексана и этилацетата, 9:1) Очищенный продукт превращали в хлористоводородную соль, а соль перекристаллизовывали из смеси этанола и простого эфира, в результате чего было получено целевое соединение (4,03 г, выход 40,8%), температура плавления 205- 208^oC (смесь этанола и простого эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.46 (6H, c.), 2.08 (3H, c.), 2.48 (6H, c.), 2.92 (2H, c.), 2.98-3.02 (3H, м.), 10.57 (1H, широкий синглет).

Пример 49. Гидрохлорид 5-этиламино-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3- дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 34,0%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.45 (6H, c.), 1.48 (3H, т. J=8.4 Гц), 2.07 (3H, c. ), 2.47 (3H, c.), 2.48 (3H, c.), 2.91 (2H, c.), 3.35-3.48 (2H, м.), 10.53 (1H, широкий синглет).

Пример 50. Гидрохлорид 2,2,4,6,7-пентаметил-5-пропиламино-2,3- дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 43,2% ), температура плавления 185-187^oC (смесь этанола и простого эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 0.92 (3H, т. J=7.4 Гц), 1.45 (6H, c.), 1.93-2.06 (2H, м. ), 2.07 (3H, c. ), 2.47 (3H, c.), 2.48 (3H, c.), 2.91 (2H, c.), 3.15-3.29 (2H, м.), 10.54 (1H, широкий синглет).

Пример 51. Гидрохлорид 5-бутириламино-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3- дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 39,7% ), температура плавления 158-160^oC (смесь этанола и простого эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 0.86 (3H, т. J=7.4 Гц), 1.23- 1.38 (2H, м.), 1.45 (6H, c. ), 1.91-2.06 (2H, м.), 2.07 (3H, c.), 2.47 (3H, c.), 2.49 (2H, c.), 3.17-3.32 (2H, м.), 10.57 (1H, широкий синглет).

Пример 52. Гидрохлорид 5-бензиламино-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3- дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 32,3% ), температура плавления 155-157^oC (смесь этанола и простого эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.44 (6H, c.), 2.02 (3H, c.), 2.10 (3H, c.), 2.20 (3H, c. ), 2.82 (2H, c.), 4.56 (2H, широкий синглет), 7.19-7.32 (5H, м.), 10.89 (1H, широкий синглет).

Пример 53. Гидрохлорид 2,2,4,6,7-пентаметил-5-(2-метилпропил)-амино-2,3- дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 67,1%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.10 (6H, д. J=6.6 Гц), 1.45 (6H, c.), 2.05 (3H, c. ), 2.44 (3H, c.), 2.48 (3H, c.), 2.54-2.80 (1H, м.), 2.90 (2H, c.), 2.93-3.04 (2H, м.) 10.39 (1H, широкий синглет).

Пример 54. 5-Ацетиламино-4-диметиламино-2,2,4,7-тетраметил-2,3- дигидробензофуран.

Карбонат калия (4,42 г, 32,0 ммоль) и метилйодид (3,99 мл, 63,9 ммоль) добавляли к раствору 5-ацетиламино-2,2,4,7-тетраметил-2,3- дигидробензофурана (5,30 г, 21,3 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду, после чего эту смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь хлороформа и метанола, 97:3) и перекристаллизовывали из смеси дихлорметана и простого изопропилового эфира, что позволило получить целевое соединение (5,52 г, выход 93,6%), температура плавления 205- 208^oC (выход 98,7%), температура плавления 186^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.44 (6H, c.), 2.09 (6H, c.), 2.21 (3H, c.), 2.67 (6H, c.), 3.09 (2H, с.), 7.17 (1H, широкий синглет).

Пример 55. 5-Ацетиламино-2,2,4,7-тетраметил-6-диметиламино-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 93,5% ), температура плавления 143-143^oC (простой изопропиловый эфир).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.46 (6H, c.), 2.04 (3H, c.), 2.10 (3H, c.), 2.20 (3H, c.), 2.78 (6H, c.), 2.90 (2H, с.), 7.05 (1H, широкий синглет).

Пример 56. 5-Амино-2,2,4,7-тетраметил-2-диметиламинометил-2,3- дигидробензофуран.

50%-ный Водный раствор диметиламина (20 мл) добавляли к раствору 2- бромметил-5-формиламино-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофурана (4,0 г, 12,8 ммоль) в метаноле (20 мл) и нагревали в автоклаве при температуре 160^oC в течение 15 часов. После охлаждения реакционной смеси ее разбавляли водой, а образовавшийся продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили, после чего отгоняли растворитель. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь хлороформа и метанола, 95:5), затем перекристаллизовывали из простого изопропилового эфира, что позволило получить целевое соединение (2,9 г, выход 91,2%), температура плавления 66-67^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.43 (3H, c.), 2.07 (3H, c.), 2.11 (3H, c.), 2.33 (6H, c. ), 2.50 (2H, с.), 2.82 (1H, д. J=15.4 Гц), 3.10 (2H, широкий синглет), 3.12 (1H, д. J=15.4 Гц).

Пример 57. 5-Амино-2,4,6,7-тетраметил-2-пиррлидинометил-2,3- дигидробензофуран.

К 2-бромметил-5-формиламино-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофурана (3,0 г, 9,6 ммоль) добавляли пирролидин (20 мл) и полученную смесь нагревали в автоклаве при температуре 160^oC в течение 15 часов. После охлаждения реакционной смеси ее разбавляли водой, а образовавшийся продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили, а затем отгоняли растворитель. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь хлороформа и метанола, 9: 1) и перекристаллизовывали из гексана с образованием целевого соединения (2,2 г, выход 83,5%), температура плавления 85-86^oC (разложение).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.44 (3H, c.), 1.72 (4H, м.), 2.06 (6H, c.), 2.10 (3H, c. ), 2.45-2.65 (4H, м.), 2.68 (2H, с.), 2.81 (1H, д. J=15.4 Гц), 3.16 (1H, д. J=15.4 Гц), 3.18 (2H, широкий синглет).

Пример 58. 5-Амино-2,4,6,7-тетраметил-2-(4-метилпиперазино)метил-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 76,2% ), температура плавления 76-77^oC (простой изопропиловый эфир).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.42 (3H, c.), 2.07 (6H, c.), 2.09 (3H, c.), 2.25 (3H, c. ), 2.40 (4H, м.), 2.48 (1H, д. J=14.2 Гц), 2.58 (1H, д. J=14.2 Гц), 2.50-2.80 (4H, м.), 2.80 (1H, д. J=14.4 Гц), 3.11 (1H, д. J=15.4 Гц), 3.25 (2H, широкий синглет).

Пример 59. 5-Амино-2,4,6,7-тетраметил-2-[N-(2-пиперидиноэтил)-аминометил] 2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 89,2%), температура плавления 102-104^oC (смесь дихлорэтана и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.44 (3H, c.), 1.50-1.62 (6H, м.), 1.73 (3H, широкий синглет), 2.06 (3H, c.), 2.08 (3H, c.), 2.11 (3H, c.), 2.36-2.48 (7H, м.), 2.75-2.79 (3H, м.), 3.13-3.22 (1H, м.).

Пример 60. Гидрохлорид 5-амино-2,4,6,7-тетраметил-2-(N-фенил-аминометил)- 2,3-дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 35,5%), температура плавления 162-168^oC (смесь этанола и простого эфира).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.45 (3H, c.), 2.00 (3H, c.), 2.20 (3H, c.), 2.22 (3H, c. ), 2.90 (1H, д. J=16.4 Гц), 3.22 (1H, д. J=16.4 Гц), 3.31 (2H, c.), 6.61 (1H, т. J=7.8 Гц), 6.74 (2H, д. J=7.8 Гц), 7.08 (2H, т. J=7.8 Гц), 9.78 (3H, широкий синглет).

Пример 61. Дигидрохлорид 5-амино-2-(N-бензиламинометил)-2,4,6,7-тетраметил- 2,3-дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 64,7%), температура плавления 228-232^oC (смесь этанола и простого эфира).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.48 (3H, c.), 2.07 (3H, c.), 2.22 (3H, c.), 2.23 (3H, c. ), 2.93 (1H, д. J=16.2 Гц), 3.10 (2H, c.), 3.41 (1H, д. J=16.2 Гц), 4.19 (2H, c. ), 7,38-7,42 (3H, м.), 7.60-7.65 (2H, м.), 9.70 (3H, широкий синглет).

Пример 62. Дигидрохлорид 5-амино-2,4,6,7-тетраметил-2-(N-фенетиламинометил)-2,3-дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 63,1%), температура плавления 178-181^oC (этанол).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.52 (3H, c.), 2.08 (3H, c.), 2.23 (3H, c.), 2.24 (3H, c. ), 2.95-3.50 (8H, c.), 7,22-7.38 (5H, м.), 9.19-9.72 (3H, широкий синглет).

Пример 63. Дигидрохлорид 5-амино-2,4,6,7-тетраметил-2-[N-(4- фенилбутил)аминометил]-2,3-дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 72,6% ), температура плавления 201-202^oC (смесь этанола и простого эфира).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.50 (3H, c.), 1.53-1.74 (4H, м.), 2.07 (3H, c.), 2.24 (6H, c.), 2.59 (2H, т. J=7.0 Гц), 2.91- 3.00 (3H, м.), 3.22 (2H, c.), 3.43 (1H, д. J=15.8 Гц), 7,16-7,29 (5H, м.), 9.09-9.88 (3H, широкий синглет).

Пример 64. Тригидрохлорид 5-амино-2,4,6,7-тетраметил-2-[N-(3- пиридилметил)аминометил]-2,3-дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 54,6% ), температура плавления 208-213^oC (смесь этанола и простого эфира).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.51 (3H, c.), 2.09 (3H, c.), 2.23 (6H, c.), 2.95 (1H, д. J=16.0 Гц), 3.28 (2H, c.), 3.50 (1H, д. J=16.0 Гц), 4.43 (2H, c.), 7,97 (1H, двойной дублет, J=4.7 Гц, 8.0 Гц), 8.74 (1H, д. J=8.0 Гц), 8.88 (1H, д. J=5.4 Гц), 9.13 (1H, c.), 9.93 (3H, широкий синглет).

Пример 65. Дигидрохлорид 5-амино-2-(1-имидазолил)метил]-2,4,6,7-тетраметил- 2,3-дигидробензофурана.

К суспензии 2-бромметил-5-формиламино-2,4,6,7-тетраметил-2,3- дигидробензофурана (3,12 г, 10 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли имидазол (10,0 г, 147 ммоль) и полученную смесь нагревали в автоклаве при температуре 200^oC в течение 15 часов. Реакционную смесь промывали водой, сушили, а растворитель отгоняли. Остаток растворяли в метаноле (30 мл). К этой смеси добавляли 6 н. водный раствор гидроксида натрия, после чего полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Эту смесь разбавляли водой и образовавшийся продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили и отгоняли растворитель. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь хлороформа и метанола, 95:5). Очищенный продукт превращали в хлорстоводородную соль, а затем перекристаллизовывали из смеси этанола и простого изопропилового эфира с образованием целевого соединения (1,3 г, выход 37,8%), температура плавления 278-283^oC (разложение).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.41 (3H, c.), 2.08 (3H, c.), 2.24 (6H, c.), 3.09 (1H, д. J=16.2 Гц), 3.23 (1H, д. J=16.2 Гц), 4.54 (2H, c.), 7,66 (1H, д. J= 1.6 Гц), 7.73 (1H, д. J=1.6 Гц), 9.19 (1H, c.), 10.8 (2H, широкий синглет).

Пример 66. 5-Амино-2,4,6,7-тетраметил-2-(4-фенилпиперазино)метил-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 18,3% ), температура плавления 94-95^oC (простой изопропиловый эфир).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.45 (3H, c. ), 2.08 (6H, c.), 2.12 (3H, c.), 2.55-2.90 (8H, м.), 2.90-3.50 (6H, м.), 6.80-7.00 (3H, м.), 7.25 (2H, м.).

Пример 67. 5-Амино-2,4,6,7-тетраметил-2-(4-фенилпиперидино)метил-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 57,5%), температура плавления 112-113^oC (простой изопропиловый эфир).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.47 (3H, c.), 1.75 (4H, м.), 2.09 (6H, c.), 2.13 (3H, c. ), 2.15-2.50 (4H, м.), 2.54 (1H, д. J=14.0 Гц), 2.63 (1H, д. J=14.0 Гц), 2.84 (1H, д. J=15.2 Гц), 2.99 (1H, м.), 3.15 (1H, д. J=15.2 Гц), 3.19 (2H, широкий синглет), 7.27 (5H, м.).

Пример 68. Дигидрохлорид 5-амино-2,4,6,7-тетраметил-2-[4- (дифенилметил)пиперазинометил]-2,3-дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 17,7%), температура плавления 193-196^oC (разложение) (смесь этанола и простого этилового эфира).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.50 (3H, c.), 1.99 (6H, c.), 2.21 (3H, c.), 3.03-3.51 (12H, м. ), 5.20 (1H, широкий синглет), 7.33-7.45 (6H, м.), 7.68 (4H, широкий синглет).

Пример 69. Гидрохлорид 5-амино-2-бензилоксиметил-2,4,6,7-тетраметил-2,3- дигидробензофурана.

Бензиловый спирт (20 мл) и гидрид натрия (60% чистота, 1,0 г, 25 ммоль) добавляли к 2-бромметил-5-формиламино-2,4,6,7-тетраметил- 2,3-дигидробензофурану (2,0 г, 6,4 ммоль) и полученную смесь нагревали в автоклаве при температуре 180^oC в течение 18 часов. После охлаждения реакционной смеси ее разбавляли водой, а образовавшийся продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили и отгоняли растворитель. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (простой изопропиловый эфир). Очищенный продукт превращали в хлорстоводородную соль, а затем перекристаллизовывали из смеси этанола и простого изопропилового эфира с образованием целевого соединения (0,68 г, выход 30,5%), температура плавления 195-200^oC.

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.40 (3H, c.), 2.05 (3H, c.), 2.22 (6H, c.), 2.88 (1H, д. J=15.8 Гц), 3.17 (1H, д. J=15.8 Гц), 3.51 (2H, c.), 4.56 (2H, c.), 7.31 (5H, м.), 9.71 (2H, широкий синглет).

Пример 70. Гидрохлорид 5-Амино-2-метокси-2,4,6,7-тетраметил-2,3- дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 49,6% ), температура плавления 180-182^oC (смесь этанола и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.37 (3H, c.), 2.04 (3H, c.), 2.22 (6H, c.), 2.85 (1H, д. J=16.0 Гц), 3.14 (1H, д. J=16.0 Гц), 3.31 (3H, c.), 3.43 (2H, c.), 9.77 (2H, широкий синглет).

Пример 71. 5-Амино-2,4,6,7-тетраметил-2-[2-(дилметиламино)-этоксиметил] -2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде аморфного продукта в соответствии с методикой, описанной выше (выход 67,8%).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.40 (3H, c.), 2.02 (3H, c.), 2.21 (3H, c.), 2.23 (3H, c.), 2.69 (2H, широкий синглет), 2.81-3.44 (12H, м.), 9.79 (2H, широкий синглет).

Пример 72. 5-Формиламино-2,4,6,7-тетраметил-2-фенилтиометил-2,3- дигидробензофуран.

Гидрид натрия (60% чистота, 1,0 г, 21,1 ммоль) добавляли к раствору 2-бромметил-5-формиламино-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофурана (6,0 г, 19,2 ммоль) и тиофенола в диметилформамиде (50 мл), после чего смесь перемешивали при температуре 80^oC в течение 1 часа в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси образовавшийся продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили и отгоняли растворитель. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь простого изопропилового эфира и этилацетата, 1:1), после чего очищенный продукт перекристаллизовывали из смеси этанола и простого изопропилового эфира с образованием целевого соединения (5,54 г, выход 83,35%), температура плавления 130-131^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.55 (1.5H, c.), 1.56 (1.5H, c.), 2.00 (3H, c.), 2.06 (1.5H, c. ), 2.09 (1.5H, c.), 2.11 (1.5H, c.), 2.14 (1.5H, c.), 2.91 (1H, д. J=15.8 Гц), 3.23 (0.5H, д. J=15.8 Гц), 3.43 (0.5H, д. J=15.8 Гц), 3.27 (2H, c. ), 6.74 (0.5H, широкий синглет), 6.84 (0.5H, д. J=12.0 Гц), 7.15-7.40 (5H, м.), 7.97 (0.5H, д. J=12.0 Гц), 8.40 (0.5H, 1.4 Гц).

Пример 73. 2-(4-Фторфенил)-тиометил-5-формиламино-2,4,6,7-тетраметил-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 95,6%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.53 (1.5H, c.), 1.55 (1.5H, c.), 2.05 (3H, c.), 2.06 (1.5H, c. ), 2.11 (3H, c.), 2.14 (1.5H, c.), 2.91 (1H, д. J=15.8 Гц), 3.21 (2H, c. ), 3.22 (0.5H, д. J=15.8 Гц), 3.25 (0.5H, д. J=15.8 Гц), 6.74 (0.5H, широкий синглет), 6.82 (0.5H, д. J=12.2 Гц), 6.95 (2H, т. J=9.0 Гц), 7.36 (2H, двойной дублет, J=5.2 Гц и 9.0 Гц), 7.97 (0.5H, д. J=12.2 Гц), 8.40 (0.5H, д. J=1.6 Гц).

Пример 74. 5-Формиламино-2-(4-гидроксифенил)тиометил-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 93,1%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.51 (1.5H, c.), 1.53 (1.5H, c.), 1.99 (3H, c.), 2.01 (1.5H, c. ), 2.03 (3H, c.), 2.07 (1.5H, c.), 2.10 (1.5H, c.), 2.14 (1.5H, c. ), 2.84 (0.5H, д. J=15.4 Гц), 2.87 (0.5H, д. J=15.4 Гц), 3.10 (0.5H, д. J=15.8 Гц), 3.20 (0.5H, д. J=15.8 Гц), 3.21 (0.5H, д. J=15.8 Гц), 3.22 (0.5H, д. J=15.4 Гц), 3.23 (0.5H, д. J=15.8 Гц), 6.01 (0.5H, широкий синглет), 6.70 (0.5H, широкий синглет), 6.81 (0.5H, широкий синглет), 6.85 (0.5H, широкий синглет), 7.25 (2H, м.), 7.95 (0.5H, д. J=11.8 Гц), 8.39 (0.5H, д. J=1.6 Гц).

Пример 75. 5-Формиламино-2,4,6,7-тетраметил-2-(1-метил-2-имидазолил)- тиометил-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 88,6%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.53 (1.5H, м.), 1.55 (1.5H, c.), 1.97 (3H, c.), 2.03 (1.5H, c.), 2.04 (3H, c.), 2.10 (3H, c.), 2.14 (1.5H, c.), 2.89 (1H, д. J= 15.6 Гц), 3.18 (0.5H, д. J=15.6 Гц), 3.24 (0.5H, д. J=15.6 Гц), 3.47 (2H, c. ), 3.49 (1.5H, c.), 3.52 (1.5H, c.), 6.87 (1H, м.), 6.99 (0.5H, д. J=12 Гц), 7.00 (1H, м.), 7.11 (0.5H, широкий синглет), 7.95 (0.5H, д. J=12.0 Гц), 8.37 (0.5H, д. J=1.4 Гц).

Пример 76. 2-(2-Бензотиазолил)тиометил-5-формиламино-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 88,2%), температура плавления 190-192^oC (простой изопропиловый эфир).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.64 (3H, c.), 2.00 (3H, c.), 2.07 (1.5H, c.), 2.10 (1.5H, c.), 2.11 (1.5H, c.), 2.14 (1.5H, c.), 2.99 (1H, д. J=15.8 Гц), 3.27 (0.5H, д. J=15.8 Гц), 3.29 (0.5H, д. J=15.8 Гц), 3.78 (0.5H, д. J=15.4 Гц), 3.79 (0.5H, д. J=15.4 Гц), 3.87 (0.5H, д. J=15.4 Гц), 3.88 (0.5H, д. J=15.4 Гц), 6.73 (0.5H, широкий синглет), 6.75 (0.5H, д. J=12.0 Гц), 7.20-7.50 (2H, м. ), 7.70-7.85 (2H, м.), 7.97 (0.5H, д. J=12.0 Гц), 8.40 (0.5H, д. J=1.6 Гц).

Пример 77. 5-Формиламино-2,4,6,7-тетраметил-2-(4-пиридил)тиометил-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 71,6%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.59 (1.5H, c.), 1.61 (1.5H, c.), 1.97 (3H, c.), 2.08 (1.5H, c. ), 2.10 (1.5H, c.), 2.13 (1.5H, c.), 2.14 (1.5H, c.), 2.98 (1H, д. J=16.0 Гц), 3.25 (0.5H, д. J=16.0 Гц), 3.31 (2H, c.), 7.00 (0.5H, д. J=12.0 Гц), 7.05 (0.5H, широкий синглет), 7.05 (0.5H, широкий синглет), 7.17 (2H, двойной дублет, J= 1.6 Гц и 6.2 Гц), 7.98 (0.5H, д. J=12.0 Гц), 8.36 (2H, двойной дублет, J=1.6 Гц и 6.2 Гц), 8.37 (0.5H, д. J=1.6 Гц).

Пример 78. 2-Бензилтиометил-5-формиламино-2,4,6,7-тетраметил-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 83,5%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.49 (3H, c.), 1.50 (1.5H, c.), 2.08 (1.5H, c.), 2.12 (6H, c.), 2.16 (1.5H, c.), 2.71 (1H, д. J=13.4 Гц), 2.77 (1H, д. J=13.4 Гц), 2.86 (1H, д. J=15.0 Гц), 3.18 (1H, д. J=15.0 Гц), 3.74 (1H, д. J=13.2 Гц), 3.18 (1H, д. J=13.2 Гц), 6.76 (0.5H, широкий синглет), 6.87 (0.5H, д. J= 12.0 Гц), 7.30 (5H, м.), 7.98 (0.5H, д. J=12.0 Гц), 8.40 (0.5H, д. J=1.4 Гц).

Пример 79. 5-Формиламино-2,4,6,7-тетраметил-2-пропилтиометил-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 93,0%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 0.96 (3H, т. J=7.4 Гц), 1.52 (1.5H, c.), 1.54 (1.5H, c.), 1.60 (2H, м.), 2.08 (3H, c.), 2.10 (1.5H, c.), 2.12 (1.5H, c.), 2.13 (1.5H, c.), 2.16 (1.5H, c.), 2.58 (2H, двойной триплет, J=1.2 Гц и 7.2 Гц), 2.82 (1H, c.), 2.84 (1H, c.), 2.89 (1H, д. J=15.8 Гц), 3.22 (0.5H, д. J= 15.8 Гц), 3.24 (0.5H, д. J=15.8 Гц), 6.77 (0.5H, широкий синглет), 6.85 (0.5H, д. J=12.0 Гц), 7.97 (0.5H, д. J=12.0 Гц), 8.40 (0.5H, д. J=1.6 Гц).

Пример 80. 5-Формиламино-2-(2-гидроксиэтил)тиометил-2,4,6,7-тетраметил- 2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 57,2%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.52 (1.5H, c.), 1.54 (1.5H, c.), 2.09 (3H, c.), 2.11 (1.5H, c. ), 2.12 (1.5H, c.), 2.13 (1.5H, c.), 2.16 (1.5H, c.), 2.29 (0.5H, т. J=6.4 Гц), 2.35 (0.5H, т. J=6.4 Гц), 2.80 (2H, двойной триплет, J= 7.2 Гц и J=1.2 Гц), 2.87 (0.5H, c.), 2.89 (1H, c.), 2.91 (1H, д. J=15.4 Гц), 3.20 (0.5H, д. J=15.4 Гц), 3.22 (0.5H, д. J=15.4 Гц), 3.73 (2H, м.), 6.78 (0.5H, широкий синглет), 6.80 (0.5H, д. J=12.0 Гц), 7.97 (0.5H, д. J=12.0 Гц), 8.38 (0.5H, д. J=1.4 Гц).

Пример 81. 3-[(5-Формиламино-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран-2- ил)метилтио] пропионовая кислота.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 94,7%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.52 (1.5H, c.), 1.54 (1.5H, c.), 2.08 (3H, c.), 2.09 (3H, c. ), 2.12 (1.5H, c.), 2.14 (1.5H, c.), 2.64 (2H, т. J=7.0 Гц), 2.86 (2H, т. J=7.0 Гц), 2.87 (2H, c.), 2.90 (1H, д. J=15.4 Гц), 3.22 (1H, д. J=15.4 Гц), 6.50 (0.5H, широкий синглет), 6.95 (0.5H, широкий синглет), 7.96 (0.5H, широкий синглет), 8.38 (0.5H, д. J=1.6 Гц).

Пример 82. 5-Формиламино-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран-2-ил- фенилсульфоксид.

5-Формиламино-2,4,6,7-тетраметил-2-фенилтиометил-2,3- дигидробензофуран (2,3 г, 6,7 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл). К этому раствору добавляли 1 М водный раствор метапериодата натрия (20 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, а образовавшийся продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили и отгоняли растворитель. Остаток кристаллизовали из смеси этилацетата и простого изопропилового эфира с образованием целевого соединения (1,54 г, выход 64,0% ), температура плавления 112-115^oC (разложение).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.62 (3H, c.), 2.08 (3H, c.), 2.12 (1.5H, c.), 2.14 (1.5H, c.), 2.16 (1.5H, c.), 2.18 (1.5H, c.), 3.00-3.40 (4H, м.), 6.78 (1H, м. ), 7.45-7.70 (5H, м.), 7.96 (0.25H, д. J=12.0 Гц), 7.99 (0.25H, д. J=12.0 Гц), 8.40 (0.25H, д. J=1.4 Гц), 8.42 (0.25H, д. J=1.4 Гц).

Пример 83. 5-Формиламино-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран-2-ил- фенилсульфон.

5-Формиламино-2,4,6,7-тетраметил-2-фенилтиометил-2,3-дигидробензофуран (2,1 г, 6,2 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл). К этому раствору добавляли 2 М водный раствор метапериодата натрия и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, а образовавшийся продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили и отгоняли растворитель. Остаток кристаллизовали из смеси этилацетата и простого изопропилового эфира с образованием целевого соединения (1,40 г, выход 65,9%), температура плавления 154-155^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.70 (1.5H, c.), 1.71 (1.5H, c.), 1.81 (1.5H, c.), 1.84 (1.5H, c. ), 2.05 (1.5H, c.), 2.07 (1.5H, c.), 2.12 (1.5H, c.), 2.14 (1.5H, c. ), 3.01 (1H, д. J=15.6 Гц), 3.58 (1H, c.), 3.62 (0.5H, д. J=15.6 Гц), 3.76 (0.5H, д. J=15.6 Гц), 6.71 (0.5H, широкий синглет), 6.74 (0.5H, д. J= 12.0 Гц), 7.15-7.70 (3H, м.), 7,89 (2H, м.), 7.96 (0.5H, д. J=12.0 Гц), 8.40 (0.5H, д. J=1.6 Гц).

Пример 84. 5-Амино-2,4,6,7-тетраметил-2-(2-фенилэтил)-2,3- дигидробензофуран.

6 н. Водный раствор гидроксида натрия (3 мл) добавляли к раствору 5-ацетиламино-2,4,6,7-тетраметил-2-(2-фенилэтил)-2,3-дигидробензофурана (0,7 г, 2,1 ммоль) и полученную смесь нагревали в автоклаве при температуре 200^oC в течение 18 часов. После охлаждения реакционной смеси ее разбавляли водой, а образовавшийся продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь простого изопропилового эфира и этилацетата, 2: 1). Неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из гексана с образованием целевого соединения (0,32 г, выход 54,4%), температура плавления 45-46^oC (разложение).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.47 (3H, c.), 2.03 (2H, м.), 2.07 (3H, c.), 2.09 (3H, c. ), 2.14 (3H, c.), 2.76 (2H, м.), 2.92 (1H, д. J=15.4 Гц), 3.00 (2H, широкий синглет), 3.07 (1H, д. J=15.4 Гц), 7.01-7.30 (5H, м.).

Пример 85. 5-Амино-2,4,6,7-тетраметил-2-[2-(4-фторфенил)этил]-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 54,6% ) температура плавления 62-63^oC (гексан).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.47 (3H, c.), 1.98 (2H, м.), 2.10 (3H, c.), 2.14 (3H, c. ), 2.19 (3H, c.), 2.72 (2H, м.), 2.90 (1H, д. J=14.0 Гц), 3.00 (2H, широкий синглет), 3.05 (1H, д. J=14.0 Гц), 6.95 (2H, м.), 7.13 (2H, м.).

Пример 86. Гидрохлорид метил-3 [5-амино-2,4,6,7-тетраметил-2,3- дигидробензофуран-2-ил]акрилата.

Сложный этиловый эфир 3-[5-ацетиламино-2,4,6,7-тетраметил-2,3- дигидробензофуран-2-ил] акриловой кислоты (0,5 г, 1,58 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл). К раствору добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (5 мл) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали осажденные кристаллы. Неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из смеси этанола и простого изопропилового эфира с образованием целевого соединения (0,35 г, выход 74,7%), температура плавления 225-234^oC.

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.58 (3H, c.), 2.11 (3H, c.), 2.19 (3H, c.), 2.21 (3H, c. ), 3.12 (1H, д. J=15.0 Гц), 3.24 (1H, д. J=15.0 Гц), 3.65 (3H, c.), 5.93 (1H, д. J=16.0 Гц), 7.04 (1H, д. J=16.0 Гц), 9.50 (2H, широкий синглет).

Пример 87. Гидрохлорид 5-амино-2-бромметил-2,4,6,7-тетраметил-2,3- дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 90,2% ), температура плавления 235-245^oC (смесь этанола и изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.53 (3H, c.), 2.04 (3H, c.), 2.23 (3H, c.), 2.24 (3H, c. ), 3.03 (1H, д. J=16.0 Гц), 3.27 (1H, д. J=16.0 Гц), 3.77 (2H, c.), 9.85 (2H, широкий синглет).

Пример 88. Гидрохлорид 5-амино-2-фенилтиометил-2,4,6,7-тетраметил-2,3- дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 94,5%) температура плавления 130-131^oC (смесь этанола и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.51 (3H, c.), 1.87 (3H, c.), 2.19 (3H, c.), 2.20 (3H, c. ), 2.99 (1H, д. J=15.8 Гц), 3.22 (1H, д. J=15.8 Гц), 3.38 (2H, c.), 7.10-7.40 (5H, м.), 9.69 (2H, широкий синглет).

Пример 89. Гидрохлорид 5-амино-2-(4-фторфенил)тиометил-2,4,6,7-тетраметил- 2,3-дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 80,9%), температура плавления 204-210^oC (смесь этанола и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.49 (3H, c.), 1.84 (3H, c.), 2.19 (3H, c.), 2.20 (3H, c.), 2.98 (1H, д. J=15.8 Гц), 3.21 (1H, д. J=15.8 Гц), 3.31 (1H, д. J= 14.0 Гц), 3.39 (1H, д. J=14.0 Гц), 7.13 (2H, д. J=9.0 Гц), 7.38 (2H, двойной дублет, J=9.0 Гц и J=5.4 Гц), 9.67 (2H, широкий синглет).

Пример 90. Гидрохлорид 5-амино-2-(4-гидроксифенил)тиометил-2,4,6,7- тетраметил-2,3-дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 96,2%), температура плавления 230-236^oC (разложение) (смесь этанола и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.46 (3H, c.), 1.91 (3H, c.), 2.18 (6H, c.), 2.94 (1H, д. J=15.8 Гц), 3.20 (1H, д. J=15.8 Гц), 3.20 (1H, д. J=15.8 Гц), 3.20 (2H, c.), 6.70 (2H, д. J=8.6 Гц), 7.19 (2H, д. J=8.6 Гц), 9.45 (2H, широкий синглет), 9.56 (2H, c.).

Пример 91. Дигидрохлорид 5-амино-2-(1-метилимидазол-2-ил)тиометил-2,4,6,7- тетраметил-2,3-дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 65,3%), температура плавления 220-225^oC (разложение) (смесь этанола и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.50 (3H, c.), 1.72 (3H, c.), 2.19 (3H, c.), 2.24 (3H, c. ), 3.05 (1H, д. J=16.2 Гц), 3.29 (1H, д. J=16.2 Гц), 3.50 (3H, c.), 3.56 (1H, д. J=14.6 Гц), 7.71 (1H, д. J=1.8 Гц), 7.75 (1H, д. J=1.8 Гц), 10.2 (2H, широкий синглет).

Пример 92. Гидрохлорид 5-амино-2-(2-бензотиазолил)тиометил-2,4,6,7- тетраметил-2,3-дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 89,1%), температура плавления 204-208^oC (разложение) (смесь этанола и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.58 (3H, c.), 1.76 (3H, c.), 2.16 (3H, c.), 2.21 (3H, c.), 3.08 (1H, д. J=15.8 Гц), 3.28 (1H, д. J=15.8 Гц), 3.79 (1H, д. J= 14.6 Гц), 3.88 (1H, д. J=14.6 Гц), 7.37 (1H, т. J=7.6 Гц), 7.47 (2H, т. J= 7.6 Гц), 7.78 (1H, д. J=7.6 Гц), 8.01 (1H, д. J=7.6 Гц), 9.65 (2H, широкий синглет).

Пример 93. Гидрохлорид 5-амино-2-бензилтиометил-2,4,6,7-тетраметил-2,3- дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 74,1%), температура плавления 170-172^oC (смесь этанола и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.44 (3H, c.), 2.07 (3H, c.), 2.23 (6H, c.), 2.80 (2H, c.), 2.93 (1H, д. J=16.0 Гц), 3.13 (1H, д. J=16.0 Гц), 3.77 (1H, д. J= 13.8 Гц), 3.87 (1H, д. J=13.8 Гц), 7.29 (5H, м.), 9.77 (2H, широкий синглет).

Пример 94. 5-Амино-2,4,6,7-тетраметил-2-(4-пиридил)тиометил]-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 80,4%), температура плавления 96-97^oC (смесь этилацетата и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.58 (3H, c.), 2.00 (3H, c.), 2.06 (3H, c.), 2.06 (3H, c.), 2.85 (2H, широкий синглет), 2.98 (1H, д. J=15.6 Гц), 3.21 (1H, д. J= 15.6 Гц), 3.25 (1H, д. J=14.0 Гц), 3.32 (1H, д. J=14.0 Гц), 7.14 (2H, двойной дублет, J=4.8 Гц и J=2.0 Гц), 8.33 (2H, двойной дублет, J=4.8 Гц J= 2.0 Гц).

Пример 95. Гидрохлорид 5-амино-2,4,6,7-тетраметил-2-пропилтиометил-2,3- дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 74,6%), температура плавления 186-188^oC (смесь этанола и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 0.97 (3H, т. J=7.4 Гц), 1.40- 1.70 (2H, м.), 1.53 (3H, c.), 2.09 (3H, c.), 2.50 (6H, c.), 2.45- 2.60 (2H, м.), 2.82 (2H, c.), 2.88 (1H, д. J=15.4 Гц), 3.28 (1H, д. J=15.4 Гц), 10.10 (2H, широкий синглет).

Пример 96. 5-Амино-2-(2-гидроксиэтил)тиометил-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 32,3%), температура плавления 108-109^oC (смесь этилацетата и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.51 (3H, c.), 2.07 (3H, c.), 2.08 (3H, c.), 2.11 (3H, c. ), 2.80 (1H, широкий синглет), 2.81 (2H, т. J=5.4 Гц), 2.90 (1H, д. J=15.0 Гц), 2.92 (1H, д. J=15.4 Гц), 3.19 (1H, д. J=15.4 Гц), 3.20 (2H, широкий синглет), 3.73 (2H, т. J=5.4 Гц).

Пример 97. 3-[(5-Амино-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран-2-ил)- метилтио] пропионовая кислота.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 77,5%), температура плавления 139-140^oC (смесь этилацетата и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.51 (3H, c.), 2.07 (6H, c.), 2.09 (3H, c.), 2.64 (2H, т. J=6.9 Гц), 2.80 (1H, д. J=14.0 Гц), 2.87 (1H, д. J=14.0 Гц), 2.88 (2H, т. J=6.8 Гц), 2.91 (1H, д. J=15.4 Гц), 3.20 (1H, д. J=15.4 Гц), 4.90 (2H, широкий синглет).

Пример 98. 5-Амино-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран-2-ил- фенилсульфоксид.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 21,0%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.60 (1.5H, c.), 1.84 (1.5H, c.), 2.04 (1.5H, c.), 2.09 (4.5H, c.), 2.11 (3H, c.), 2.90-3.45 (5.5H, м.), 3.69 (5.5H, д. J=15.8 Гц), 7.48 (2H, м.), 7.63 (2H, м.).

Пример 99. 5-Амино-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран-2-ил- фенилсульфон.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 91,7%), температура плавления 150-151^oC (смесь этилацетата и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.69 (3H, c.), 1.81 (3H, c.), 2.02 (3H, c.), 2.05 (3H, c.), 2.99 (1H, д. J=15.6 Гц), 3.30 (2H, широкий синглет), 3.54 (3H, c. ), 3.60 (1H, д. J=15.6 Гц), 7.40-7.70 (3H, м.), 7.85 (2H, м.).

Пример 100. Гидрохлорид 5-амино-2,2,6,7-тетраметил-4-нитро-2,3- дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 79,6% ), температура плавления 119-121^oC (смесь этанола и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.48 (6H, c.), 2.20 (3H, c.), 2.54 (3H, c.), 3.42 (2H, c.), 8.61 (2H, широкий синглет).

Пример 101. Дигидрохлорид 5-амино-2,2,6,7-тетраметил-4-диметиламино-2,3- дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 64,5% ), температура плавления 240-244^oC (этанол).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.42 (6H, c.), 2.02 (3H, c.), 2.18 (3H, c.), 2.63 (6H, c.), 3.17 (2H, c.), 4.94 (2H, широкий синглет).

Пример 102. Гидрохлорид 5-амино-2,2,4,7-тетраметил-6-диметиламино-2,3- дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 63,2% ), температура плавления 236-238^oC (этанол).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.41 (6H, c.), 2.10 (3H, c.), 2.19 (3H, c.), 2.72 (6H, c.), 2.96 (2H, c.), 9.66 (2H, широкий синглет).

Пример 103. 5-Амино-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран.

Серную кислоту (2,0 мл) добавляли к раствору 4-амино-2,3,5-триметифенола (2,0 г, 13,2 ммоль) и 2-метил-2-пропенола (1,15 г, 15,8 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор слегка подщелачивали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и отделяли органический слой. Органический слой промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (простой изопропилового эфира). Полученный продукт перекристаллизовывали из гексана с образованием целевого соединения в виде кристаллов (460 мг, выход 16,9%), температура плавления 110-111^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.45 (3H, c.), 2.06 (3H, c.), 2.09 (3H, c.), 2.13 (3H, c.), 2.94 (2H, c.), 3.26 (2H, широкий синглет).

Пример 104. 2,2,4,6,7-Пентаметил-5-фениламино-2,3-дигидробензофуран.

К раствору 3,5,6-триметил-2-(2-метил-2-пропенил)-4-фениламинофенола (1,40 г, 4,98 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (10 мл) при охлаждении льдом, после чего эту смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали, нейтрализовывали водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из простого изопропилового эфира с образованием целевого соединения в виде кристаллов (0,97 г, выход 69,3%), температура плавления 148- 150^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.49 (6H, c.), 2.04 (3H, c.), 2.10 (3H, c.), 2.12 (3H, c. ), 2.95 (2H, c.), 5.03 (1H, широкий синглет), 6.42-6.48 (2H, м.), 6.64-6.72 (1H, м.), 7.08-7.17 (2H, м.).

Пример 105. 5-(4-Хлорфениламино)-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной в примере 104 (выход 60,0%), температура плавления 106-107^oC (смесь пентана и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.49 (6H, c.), 2.02 (3H, c.), 2.07 (3H, c.), 2.12 (3H, c.), 2.95 (2H, c.), 5.04 (1H, широкий синглет), 6.36 (2H, д. J=8.8 Гц), 7.06 (2H, д. J=8.8 Гц).

Пример 106. 5-(4-Метоксифениламино)-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной в примере 104 (выход 61,2%), температура плавления 117-119^oC (смесь пентана и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.49 (6H, c.), 2.04 (3H, c.), 2.09 (3H, c.), 2.12 (3H, c. ), 2.95 (2H, c.), 3.73 (3H, c.), 4.86 (1H, широкий синглет), 6.41 (2H, д. J=9.0 Гц), 6.73 (2H, д. J=9.0 Гц).

Справочный пример 1. 4-Амино-2,3,5-триметилфенол.

Твердый Na₂CO₃ (13,7 г, 129 ммоль) медленной прибавляли при перемешивании и комнатной температуре к раствору сульфаниловой кислоты (49,4 г, 258 ммоль) в воде (250 мл). После превращения реакционной смеси в однородный раствор (если смесь не растворялась при комнатной температуре, ее немного нагревали) эту смесь охлаждали льдом и добавляли раствор NaNO₂ (19,4 г, 280 ммоль) в воде (50 мл) при внутренней температуре ниже 10^oC. Затем этот раствор помещали в капельную воронку. Этот раствор по каплям добавляли к смеси концентрированной хлористоводородной кислоты (46 мл), и льда (100 г) в течение 10 минут при перемешивании с охлаждением льдом и сохранением внутренней температуры капельной воронки ниже 10^oC. После окончания добавления реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при охлаждении льдом. Затем в другой реактор, оборудованный механической мешалкой, вводили воду (250 мл), NaOH (56,8 г, 142 ммоль) и 2,3,5-триметилфенол (35,3 г, 259 ммоль) и эту смесь по каплям добавляли в реакционную смесь, производя перемешивание в потоке азота при температуре от -10^oC до 5^oC в течение 15 минут. В это время в ледяную баню добавляли необходимое количество льда для охлаждения реакционной системы и сохранения температуры содержимого в капельной воронке ниже 10^oC. После окончания добавления реакционную смесь нагревали до 50^oC и добавляли Na₂S₂O₄ (11,9 г, 68,3 ммоль). Затем эту смесь нагревали до 80^oC и добавляли еще 5 равных частей Na₂S₂O₄ (214,2 г, 1,23 моль) с интервалами в 5 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при такой же температуре, а затем охлаждали. Осажденные кристаллы фильтровали. Полученные кристаллы промывали водой, сушили, а затем перекристаллизовывали из смеси этилацетата простого изопропилового эфира с образованием целевого соединения в виде кристаллов (33,0 г, выход 84,2%), температура плавления 153-154^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 2.11 (6H, c.), 2.16 (3H, c.), 3.55 (3Н, широкий синглет), 6.42 (2H, c.).

Справочный пример 2. 4-Амино-2,5-диметилфенол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 59,7%), температура плавления 216-220^oC (вода).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.94 (3H, c.), 1.97 (3H, c.), 4.06 (2H, широкий синглет), 6.33 (1H, c.), 6.38 (1H, c.), 8.04 (1H, c.).

Справочный пример 3. 4-Амино-3,5-диметилфенол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 52,2%), температура плавления 190-191^oC (вода).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 2.01 (6H, c.), 3.90 (2H, широкий синглет), 6.28 (2H, c.), 8.19 (1H, c.).

Справочный пример 4. 4-Формиламино-2,3,5-триметилфенол.

4-Амино-2,3,5-триметилфенол (100 г, 662 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (500 мл). Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 36 часов. Реакционную смесь выливали в воду, охлажденную льдом. Осажденные кристаллы фильтровали, промывали водой и сушили. Неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из этанола с образованием целевого соединения в виде кристаллов (85,9 г, выход 72,5%), температура плавления 219-220^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 2.00 (3H, c.), 2.03 (6H, c.), 6.53 (1H, c.), 8.20 (1H, д. J=1.8 Гц), 9.06 (1H, c.), 9.15 (1Н, широкий синглет).

Справочный пример 5. 4-Формиламино-3,5-диметилфенол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 70,3%), температура плавления 239^oC (смесь дихлорметана и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 2.0 (6H, c.), 6.46 (2H, c.), 8.19 (1H, c.), 9.13 (1H, широкий синглет), 9.16 (1H, c.).

Справочный пример 6. 1-Ацетокси-4-ацетиламино-2,3,5-триметилбензол.

4-Амино-2,3,5-триметилфенол (26,5 г, 17,5 ммоль) растворяли в пиридине (80 мл). К этому раствору при перемешивании добавляли уксусный ангидрид (53 мл, 56,2 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 1 часа ее выливали в воду, охлажденную льдом. Осажденные кристаллы фильтровали, промывали водой и сушили. Перекристаллизовывали из этилацетата с образованием целевого соединения (36,5 г, выход 88,5% ), температура плавления 174 - 175^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 2.00-2.25 (12H, м.), 2.31 (3H, c.), 6.60-6.90 (2H, м.).

Справочный пример 7. 1-Ацетокси-4-ацетиламино-2,3-диметилбензол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 88,3%), температура плавления 155-156^oC (смесь дихлорметана и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 2.09 (3H, c.), 2.14 (3H, c.), 2.19 (3H, c.), 2.33 (2H, c. ), 6.86 (1H, д. J=8.5 Гц), 7.05 (1Н, широкий синглет), 7.37 (1H, д. J=8.5 Гц).

Справочный пример 8. 1-Ацетокси-4-ацетиламино-2,5-диметилбензол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 54,9%), температура плавления 177^oC (смесь дихлорметана и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 2.12 (3H, c.), 2.16 (3H, c.), 2.30 (3H, c.), 6.81 (1H, c.), 7.02 (1Н, широкий синглет), 7.57 (1H, c.).

Справочный пример 9. 4-Ацетиламино-2,3,5-триметилбензол.

Раствор карбоната калия (27 г, 195 ммоль) в воде (150 мл) добавляли к раствору 1-ацетокси-4-ацетиламино-2,3,5-триметилбензола (66,0 г, 324 ммоль) в метаноле (300 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли 1 н. водный раствор хлористоводородной кислоты с целью слабого подкисления смеси, после чего ее разбавляли водой. Осажденные кристаллы фильтровали, промывали водой и сушили. Перекристаллизовывали из смеси этилацетата и простого изопропилового эфира с образованием целевого соединения (36,8 г, выход 67,9%), температура плавления 189-190^oC (смесь этилацетата и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.98 (3H, c.), 1.99 (6H, c), 2.01 (3H, c.), 6.50 (1H, c.), 8.95 (1H, c.), 9.00 (1H, c.).

Справочный пример 10. 4-Ацетиламино-2,3-диметилфенол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 40,0% ), температура плавления 184-185^oC (смесь дихлорметана и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 2.13 (3H, c.), 2.16 (3H, c.), 2.18 (3H, c.), 6.66 (1H, д. J=8.5 Гц), 7.0! (1H, д. J=8.5 Гц), 7.22 (1H, широкий синглет), 7.29 (1H, c.).

Справочный пример 11. 4-Ацетиламино-3,5-диметилфенол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 92,1%), температура плавления 183^oC (смесь дихлорметана и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.97 (3H, c.), 2.04 (6H, c), 6.58 (1H, c.), 6.91 (1H, c.), 9.03 (2H, c.).

Справочный пример 12. 4-Формиламино-2,3,5-триметил-1-(2-метил-2-пропенилокси)бензол.

Карбонат калия (74,0 г, 0,54 моль) добавляли к раствору 4-формиламино-2,3,5-триметилфенола (85,5 г, 0,48 моль) и металлилхлорида (45,3 г, 0,5 моль) в диметилформамиде (300 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре 80^oC в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду, охлажденную льдом. Осажденные кристаллы фильтровали, промывали водой и сушили. Неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из простого изопропилового эфира с образованием целевого соединения в виде кристаллов (80,0 г, выход 71,6%), температура плавления 144- 145^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.84 (3H, c.), 2.17 (3H, c.), 2.19 (1.5H, c.), 2.22 (3, c.), 2.26 (1.5H, c.), 4.40 (1H, c.), 4.42 (1H, c.), 4.49 (1H, м.), 4.11 (1Н, широкий синглет), 6.60 (1H, c.), 6.75 (1H, м.), 7.98 (0.5H, д. J=12.0 Гц), 8.41 (0.5H, c.).

Справочный пример 13. 4-Ацетиламино-2,3,5-триметил-1-(2-метил-2-пропенилокси)бензол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 92,6%), температура плавления 149-150^oC (простой изопропиловый эфир).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.84 и 1.86 (3H, c.), 2.14 (3H, c.), 2.16 (3H, c.), 2.19 (3, c.), 2.20 (3H, c.), 4.32 и 4.38 (2H, c.), 4.98 (1H, м.), 5.11 (1Н, широкий синглет), 6.58 и 6.50 (1H, c.), 6.60 и 6.72 (1Н, широкий синглет).

Справочный пример 14. 2,3,5-Tриметил-1-(2-метил-2-пропенилокси)бензол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 98,9%), температура кипения 108-112^oC (10 мм Hg).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.87 (3H, c.), 2.17 (3H, c.), 2.26 (3H, c.), 2.30 (3, c.), 2.42 (2H, c.), 5.00 (1Н, широкий синглет), 5.15 (1Н, широкий синглет), 6.55 (1Н, широкий синглет), 6.64 (1Н, широкий синглет).

Справочный пример 15. 4-Ацетиламино-2,3-диметил-1-(2-метил-2-пропенилокси)бензол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 86,2%), температура плавления 154-156^oC (смесь дихлорметана и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.84 (3H, c.), 2.16 (3H, c.), 2.19 (3H, c.), 2.21 (3H, c. ), 4.41 (2H, c.), 4.98 (1H, c.), 5.12 (1Н, c.), 6.70 (1H, д. J=8.8 Гц), 6.89 (1Н, широкий синглет), 7.20 (1H, д. J=8.8 Гц).

Справочный пример 16. 4-Ацетиламино-2,5-диметил-1-(2-метил-2-пропенилокси)бензол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 84,3%), температура плавления 128-132^oC (смесь дихлорметана и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.60 (3H, c.), 1.84 (3H, c.), 2.17 (3H, c.), 2.20 (6H, c. ), 4.40 (2H, c.), 4.98 (1H, c.), 5.11 (1Н, c.), 6.63 (1H, c.), 6.80 (1Н, широкий синглет), 7.28 (1H, c.).

Справочный пример 17. 4-Формиламино-3,5-диметил-1-(2-метил-2-пропенилокси)бензол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 98,4% ), температура плавления 128-129^oC (простой изопропиловый эфир).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.77 (3H, c.), 2.1 (6H, c.), 4.43 (2H, c.), 4.95 (1H, c.), 5.05 (1H, c.), 6.68 (2H, c.), 8.22 (1H, c.), 9.26 (1H, c.).

Справочный пример 18. 4-Формиламино-3,5-диметил-2-(2-метил-2-пропенил)-1-(2-метил-2-пропенилокси)бензол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 98,4%), температура плавления 109^oC (смесь дихлорметана и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.72 (3H, c.), 1.76 (3H, c.), 2.01 (3H, c.), 2.12 (3H, c. ), 3.32 (2H, c.), 4.30 (1H, c.), 4.41 (2H, c.), 4.66 (1H, c.), 4.93 (1H, c.), 5.06 (1H, c.), 6.73 (1H, c.), 8.22 (1H, c.), 9.27 (1H, c.).

Справочный пример 19. 4-Формиламино-2,3,5-триметил-6-(2-метил-2-пропенилокси)фенол.

4-Формиламино-2,3,5-триметил-1-(2-метил-2-пропенилокси)бензол (80 г, 0,34 моль) растворяли в N,N-диэтиланилине (500 мл). Этот раствор нагревали при температуре 200^oC в течение 3 часов. Затем раствор охлаждали. После осаждения кристаллов добавляли гексан. Осажденные кристаллы фильтровали с образованием целевого соединения в виде кристаллов (75,2 г, выход 94,0%), Неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацета и простого изопропилового эфира, температура плавления 163-164^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.80 (3H, c.), 2.16 (3H, c.), 2.17 (1.5H, c.), 2.19 (1.5, c. ), 2.20 (1.5H, c.), 2.21 (1.5H, c.), 3.38 (2Н, широкий синглет), 4.65 (1H, м.), 4.88 (1H, м.), 5.16 (0.5H, c.), 5.19 (0.5H, c.), 6.70 (1H, м. ), 7.95 (0.5H, д. J=12.0 Гц), 8.42 (0.5H, д. J=1.8 Гц).

Справочный пример 20. 4-Ацетиламино-2,3,5-триметил-6-(2-метил-2-пропенилокси)фенол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 97,7%), температура плавления 209-210^oC (смесь этилацетата и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.73 (3H, c.), 1.94 (3H, c.), 1.99 (6H, c.), 2.09 (3H, c.), 3.33 (2H, м.), 4.28 (1Н, широкий синглет), 4.64 (1Н, широкий синглет), 7.86 (1Н, широкий синглет), 9.00 (1H, c.).

Справочный пример 21. 2,3,5-Tриметил-6-(2-метил-2-пропенил)фенол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 80,6%), температура кипения 124-126^oC (10 мм Hg).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.79 (3H, c.), 2.14 (3H, c.), 2.24 (6H, c.), 3.37 (2H, c.), 4.74 (1H, м.), 4.88 (1H, м.), 5.08 (1H, c.), 6.63 (1H, c.).

Справочный пример 22. 4-Ацетиламино-2,3-диметил-6-(2-метил-2-пропенил)фенол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 91,8%), температура плавления 149-151^oC (смесь дихлорметана и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.72 (3H, c.), 2.12 (3H, c.), 2.16 (3H, c.), 2.17 (3H, c.), 3.32 (2H, c.), 4.89-4.94 (2H, м.), 5.39 (1H, c.), 6.92 (1Н, широкий синглет), 7.00 (1H, c.).

Справочный пример 23. 4-Ацетиламино-2,5-диметил-6-(2-метил-2-пропенил)фенол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 98,7%), температура плавления 183-185^oC (смесь дихлорметана и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.79 (3H, c.), 2.11-2.22 (9H, м.), 3.38 (2H, c.), 4.60 (1H, c.), 4.83 (1H, c.), 7.11 (1H, c.).

Справочный пример 24. 4-Формиламино-3,5-диметил-2-(2-метил-2-пропенил)фенол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 80,8% ), температура плавления 207-209^oC (простой изопропиловый эфир).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.71 (3H, c.), 1.97 (3H, c.), 2.04 (3H, c.), 3.25 (2H, c. ), 4.33 (1H, c.), 4.65 (1H, c.), 6.55 (1H, c.), 8.19 (1H, c.), 9.09 (1H, c.).

Справочный пример 25. 2,6-Бис-(2-метил-2-пропенил)-4-формиламино-3,5-диметилфенол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 84,2%), температура плавления 169-170^oC (простой изопропиловый эфир).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.72 (6H, c.), 1.98 (6H, c.), 3.33 (4H, c.), 4.28 (2H, c.), 4.65 (2H, c.), 7.86 (1H, c.), 8.20 (1H, c.), 9.19 (1H, c.).

Справочный пример 26. 2-Бром-3,5,6-триметиланизол.

Раствор трет-бутиламина (73 г, 1,0 моль) в толуоле (1 л) охлаждали до температуры от -20^oC до 30^oC и в течение 10 минут по каплям добавляли бром (79,9 г, 0,5 моль). Реакционную смесь охлаждали до температуры от -70^oC до -75^oC и к этой смеси по каплям добавляли 2,3,5-триметилфенол (68 г, 0,5 моль), который предварительно растворяли в наименьшем количестве дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем эту смесь промывали водой, сушили и концентрировали. Гидрид натрия (60% содержание, 22 г, 0,55 моль) помещали в другой реактор и 2 или 3 раза промывали гексаном, после чего добавляли диметилформамид (500 мл). К этой смеси добавляли раствор концентрированного остатка вышеуказанного продукта в диметилформамиде (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут и по каплям добавляли йодметан (34,2 мл, 0,55 моль). Полученную смесь разбавляли водой и образовавшийся продукт экстрагировали простым изопропиловым эфиром. Экстракт промывали водой, сушили, а затем концентрировали. Концентрированный остаток перегоняли при пониженном давлении. Собирали фракции с температурой кипения от 130 до 130^oC, в результате чего было получено целевое соединение (32,3 г, выход 28,6%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 2.220(3H, c.), 2.21 (3H, c.), 2.34 (3H, c.), 3.76 (3H, c.), 6.83 (1H, c.).

Справочный пример 27. 1-(2-Метокси-3,4,6-триметилфенил)-1-фенил-2-метилпропанол.

Раствор 2-бром-3,5,6-триметиланизола (3,0 г, 13,1 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали до -78^oC и по каплям добавляли н-бутиллитий (1,6 М раствор в гексане, 8,2 мл, 13,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 минут. Затем по каплям добавляли раствор изобутирилбензола (1,94 г, 13,1 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли водой и образовавшийся продукт экстрагировали простым изопропиловым эфиром. Экстракт промывали водой, сушили, а затем концентрировали. Остаток кристаллизовали из гексана с образованием целевого соединения (3,13 г, выход 80,2%), температура плавления 80-81^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 0.88 (3H, д. J=6.6 Гц), 1.05 (3H, д. J=6.4 Гц), 2.07 (3H, c.), 2.18 (3H, c.), 2.58 (3H, c.), 2.82 (1H, четверной квартет, J= 6.6 Гц и J=6.4 Гц), 2.90 (3H, c.), 6.18 (1Н, широкий синглет), 6.75 (1H, c. ), 7.10-7.30 (3H, м.), 7.40- 7.50 (2H, м.).

Справочный пример 28. 1-(4-Фторфенил)-1-(2-метокси)-3,4,6-триметилфенил)-2-метилпропанол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 97,9%), температура плавления 102-103^oC (гексан).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 0.88 (3H, д. J=6.6 Гц), 1.02 (3H, д. J=6.4 Гц), 2.08 (3H, c.), 2.19 (3H, c.), 2.53 (3H, c.), 2.80 (1H, четверной квартет, J= 6.6 Гц и J=6.4 Гц), 6.23 (1Н, широкий синглет), 6.75 (1H, c.), 6.95 (2H, т. J=8.8 Гц), 7.40 (2H, двойной дублет, J=8.8 Гц и J=5.4 Гц).

Справочный пример 29. 1-(2-Метокси-3,4,6-триметилфенил)-1-(4-метилфенил)-2- метилпропанол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 80,6%), температура плавления 103-104^oC (гексан).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 0.89 (3H, д. J=6.6 Гц), 1.03 (3H, д. J=6.4 Гц), 2.09 (3H, c.), 2.19 (3H, c.), 2.30 (3H, c.), 2.56 (3H, c.), 2.82 (1H, четверной квартет, J=6.6 Гц и J=6.4 Гц), 2.95 (3H, c.), 6.18 (1Н, широкий синглет), 6.75 (1H, c.), 7.07 (2H, д. J=8.2 Гц), 7.32 (2H, д. J=8.2 Гц).

Справочный пример 30. 1-(2-Метокси-3,4,6-триметилфенил)-1-(4-пропилфенил)-2- метилпропанол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 74,6% ), температура плавления 59-60^oC (гексан).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 0.87 (3H, т. J=6.4 Гц), 0.90 (3H, д. J=6.6 Гц), 1.03 (3H, д. J=6.4 Гц), 1.60 (2H, секстет, 6.4 Гц), 2.08 (3H, c.), 2.18 (3H, c. ), 2.54 (2H, т. J=6.4 Гц), 2.56 (3H, c.), 2.84 (1H, четверной квартет, J= 6.6 Гц и J=6.4 Гц), 2.93 (3H, c.), 6.15 (1Н, широкий синглет), 7.06 (2H, д. J=8.4 Гц), 7.33 (2H, д. J=8.4 Гц).

Справочный пример 31. 1-(2-Метокси-3,4,6-триметилфенил)-1-(4-пентилфенил)-2- метилпропанол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 75,4% ), температура плавления 55-56^oC (гексан).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 0.85 (3H, т. J=6.2 Гц), 0.90 (3H, д. J=6.6 Гц), 1.03 (3H, д. J=6.6 Гц), 1.28 (4H, м.), 1.56 (2H, квинтет, 6.8 Гц), 2.08 (3H, c.), 2.18 (3H, c.), 2.54 (2H, т. J=6.8 Гц), 2.55 (3H, c.), 2.84 (1H, септет, J= 6.6 Гц), 6.6 Гц), 2.92 (3H, c.), 6.15 (1Н, широкий синглет), 6.75 (1H, c. ), 7.07 (2H, д. J=8.0 Гц), 7.34 (2H, д. J=8.0 Гц).

Справочный пример 32. 1-(4-Изопропилфенил)-1-(2-метокси-3,4,6-триметилфенил)-2-метилпропанол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 65,1%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 0.91 (3H, д. J=6.6 Гц), 1.02 (3H, д. J=6.6 Гц), 1.20 (6H, д. J=7.0 Гц), 2.08 (3H, c.), 2.08 (3H, c.), 2.17 (3H, c.), 2.54 (3H, c. ), 2.84 (1H, септет, J=6.6 Гц), 2.93 (3H, c.), 2.96 (1H, септет, J= 6.6 Гц), 6.16 (1Н, широкий синглет), 6.74 (1H, c.), 7.10 (2H, д. J=8.4 Гц), 7.90 (2H, д. J=8.4 Гц).

Справочный пример 33. 1-(2-Метокси-3,4,6-триметилфенил)-1-(3-пиридил)-2-метилпропанол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 68,9%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 0.93 (3H, д. J=6.6 Гц), 1.03 (3H, д. J=6.6 Гц), 2.09 (3H, c.), 2.09 (3H, c.), 2.19 (3H, c.), 2.51 (3H, c.), 2.90 (1H, септет, J= 6.6 Гц), 3.05 (3H, c.), 6.29 (1Н, широкий синглет), 6.76 (1H, c.), 7.22 (1H, двойной дублет, J=4.8 Гц и J=8.0 Гц), 7.79 (1H, двойной триплет, J= 2.0 Гц и J=8.0 Гц), 8.43 (1H, двойной дублет, J=2.0 Гц и J=4.8 Гц), 8.70 (1H, д. J=2.0 Гц).

Справочный пример 34. 1-(2-Метокси-3,4,6-триметил)-1-(4-диметиламинофенил)-2-метилпропанол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 59,1% ), температура плавления 95-97^oC (гексан).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 0.93 (3H, д. J=6.6 Гц), 1.00 (3H, д. J=6.4 Гц), 2.08 (3H, c.), 2.18 (3H, c.), 2.53 (3H, c.), 2.82 (1H, четверной квартет, J= 6.6 Гц и J=6.4 Гц), 2.90 (6H, c.), 2.99 (3H, c.), 6.12 (1Н, широкий синглет), 6.66 (2H, д. J=9.0 Гц), 7.28 (2H, д. J=9.0 Гц).

Справочный пример 35. 3-(2-Метокси-3,4,6-триметилфенил)-2,4-диметилпентан-3-ол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 11,6%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 0.78 (6H, д. J=6.6 Гц), 1.03 (6H, д. J=6.6 Гц), 2.15 (3H, c. ), 2.19 (3H, c.), 2.42 (3H, c.), 2.45 (2H, септет, J=6.6 Гц), 3.73 (3H, c.), 6.75 (1H, c.), 6.88 (1H, c.).

Справочный пример 36. 5-Ацетиламино-2,2,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной в примере 3 (выход 71,9%), температура плавления 203^oC (этанол).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.45 (6H, c.), 2.10 (3H, c.), 2.11 (3H, c.), 2.17 (3H, c.), 2.98 (2H, c.), 7.00 (1H, c.), 7.33 (1H, широкий синглет).

Справочный пример 37. 5-Ацетиламино-2,2,4,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 67,3%), температура плавления 161-162^oC (простой изопропиловый эфир). Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.47 (6H, c.), 2.06 (3H, c. ), 2.13 (3H, c.), 2.14 (3H, c.), 2.93 (2H, c.), 6.81 (1H, широкий синглет), 6.95 (1H, c.).

Справочный пример 38. Гидрохлорид 5-амино-2,2,4,7-тетраметил-2,3-дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 43,0%), температура плавления 215-217^oC (изо-пропанол).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.40 (6H, c.), 2.22 (3H, c.), 2.29 (3H, c.), 2.94 (2H, c.), 6.49 (1H, c.), 9.58 (2H, широкий синглет).

Справочный пример 39. Гидрохлорид 5-амино-2,2,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 38,7%), температура плавления 235-238^oC (этанол).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.45 (6H, c.), 2.13 (3H, c.), 2.40 (3H, c.), 2.97 (2H, c.), 7.27 (2H, c.), 10.23 (2H, широкий синглет).

Справочный пример 40. 2,2,4,6,7-пентаметил-3-фенил-2,3-дигидробензофуран.

1-(2-Метокси-3,4,6-триметилфенил)-1-фенил-2-метилпропанол (3,1 г, 10,4 ммоль) суспендировали в 48% бромистоводородной кислоте (20 мл). Эту суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Образовавшийся продукт экстрагировали простым изопропиловым эфиром, промывали водой, сушили, а затем концентрировали. Остаток кристаллизовали из этанола с образованием целевого соединения (2,43 г, выход 87,8%), температура плавления 86-87^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.02 (3H, c.), 1.51 (3H, c.), 1.84 (3H, c.), 2.15 (3H, c.), 2.24 (3H, c.), 4.13 (1H, c.), 6.49 (1H, c.), 6.70-7.40 (5H, м.).

Справочный пример 41. 3-(4-Фторфенил)-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 83,5%), температура плавления 109-110^oC (метанол).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.02 (3H, c.), 1.49 (3H, c.), 1.83 (3H, c.), 2.14 (3H, c.), 2.24 (3H, c.), 4.10 (1H, c.), 6.49 (1H, c.), 6.60-7.20 (4H, м.).

Справочный пример 42. 2,2,4,6,7-Пентаметил-3-(4-метилфенил)-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 87,7%), температура плавления 117-118^oC (метанол).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.02 (3H, c.), 1.50 (3H, c.), 1.85 (3H, c.), 2.15 (3H, c. ), 2.24 (3H, c. ), 2.31 (3H, c.), 4.10 (1H, c.), 6.49 (1H, c.), 6.50-7.20 (4H, м.).

Справочный пример 43. 2,2,4,6,7-Пентаметил-3-(4-пропилфенил)-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 84,9% ), температура плавления 69-70^oC (метанол).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 0.90 (3H, т. J=7.2 Гц), 1.02 (3H, c.), 1.50 (3H, c. ), 1.61 (2H, секстет, J=8.0 Гц), 1.84 (3H, c.), 2.15 (3H, c.), 2.24 (3H, c. ), 2.55 (2H, т. J=8.0 Гц), 4.10 (1H, c.), 6.49 (1H, c.), 6.60-7.20 (4H, м.).

Справочный пример 44. 2,2,4,6,7-Пентаметил-3-(4-пентилфенил)-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 70,7%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 0.88 (3H, т. J=4.6 Гц), 1.03 (3H, c.), 1.30 (4H, м. ), 1.50 (3H, c.), 1.56 (2H, м.), 1.85 (3H, c.), 2.15 (3H, c.), 2.24 (3H, c. ), 2.56 (2H, т. J=8.0 Гц), 4.10 (1H, c.), 6.45 (1H, c.), 6.60-7.20 (4H, м.).

Справочный пример 45. 3-(4-Изопропилфенил)-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 65,1%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.02 (3H, c.), 1.21 (6H, д. J=7.0 Гц), 1.49 (4H, м. ), 1.84 (3H, c.), 2.14 (3H, c.), 2.24 (3H, c.), 2.95 (1H, септет, J=7.0 Гц), 4.09 (1H, c.), 6.48 (1H, c.), 6.70-7.20 (4H, м.).

Справочный пример 46. 2,2,4,6,7-Пентаметил-3-(3-пиридил)-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 77,1%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.05 (3H, c.), 1.84 (3H, c.), 2.14 (3H, c.), 2.24 (3H, c. ), 4.14 (1H, c.), 6.50 (1H, c.), 7.18 (1H, м.), 8.35 (1H, м.), 8.48 (1H, т. J=3.2 Гц).

Справочный пример 47. 2,2,4,6,7-Пентаметил-3-(4-диметиламинофенил)-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 88,1% ), температура плавления 124-125^oC (метанол).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.03 (3H, c.), 1.48 (3H, c.), 1.85 (3H, c.), 2.14 (3H, c. ), 2.23 (3H, c. ), 2.91 (6H, c.), 4.04 (1H, c.), 6.47 (1H, c.), 6.55-7.00 (4H, м.).

Справочный пример 48. 3-(4-Изопропил)-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 88,1%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 0.73 (3H, д. J=6.8 Гц), 0.98 (3H, д. J=7.2 Гц), 1.21 (3H, c.), 1.57 (3H, c.), 2.06 (3H, c.), 2.10 (1H, м.), 2.22 (3H, c.), 2.73 (1H, д. J=2.8 Гц), 6.49 (1H, c.).

Справочный пример 49. 2,2,4,6,7-Пентаметил-7-нитро-2,3-дигидробензофуран.

Охлаждали смешанный раствор уксусного ангидрида (5 мл) и уксусной кислоты (5 мл) и при перемешивании осторожно добавляли азотную кислоту (5 мл). Затем по каплям добавляли раствор 2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофурана (2,9 г, 13,9 ммоль) в уксусном ангидриде (5 мл), после чего смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду, охлажденную льдом, и образовавшийся продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь гексана и простого изопропилового эфира, 9:1) и кристаллизовали из метанола с образованием целевого соединения (0.35 г, выход 9.8%), температура плавления 100- 101^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.51 (6H, c.), 2.14 (3H, c.), 2.17 (3H, c.), 2.24 (3H, c.), 2.99 (2H, c.).

Справочный пример 50. 2,2,4,6,7-Пентаметил-5-нитро-3-фенил-2,3-дигидробензофуран.

Охлаждали смешанный раствор уксусного ангидрида (3 мл) и уксусной кислоты (3 мл) и при перемешивании осторожно добавляли азотную кислоту (3 мл). Затем по каплям добавляли раствор 2,2,4,6,7-пентаметил-3-фенил-2,3- дигидробензофурана (3,7 г, 13,9 ммоль) в уксусном ангидриде (3 мл), после чего смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду, охлажденную льдом, и образовавшийся продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь гексана и простого изопропилового эфира, 9:1) и кристаллизовали из метанола с образованием целевого соединения (2,08 г, выход 48,1%), температура плавления 155-156^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.04 (3H, c.), 1.52 (3H, c.), 1.83 (3H, c.), 2.18 (3H, c.), 2.20 (3H, c.), 4.15 (1H, c.), 6.85 (2H, м.), 7.26 (3H, м.).

Справочный пример 51. 3-(4-Фторфенил)-2,2,4,6,7-пентаметил-5-нитро-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 66,3% ), температура плавления 94-95^oC (метанол).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.04 (3H, c.), 1.50 (3H, c.), 1.84 (3H, c.), 2.18 (3H, c.), 2.20 (3H, c.), 4.14 (1H, c.), 6.85- 7.20 (4H, м.).

Справочный пример 52. 2,2,4,6,7-Пентаметил-3-(4-метилфенил)-5-нитро-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 56%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.05 (3H, c.), 1.50 (3H, c.), 1.84 (3H, c.), 2.18 (3H, c.), 2.20 (3H, c.), 2.32 (3H, c.), 4.11 (1H, c.), 6.50-7.20 (4H, м.).

Справочный пример 53. 2,2,4,6,7-Пентаметил-3-(4-пропилфенил)-5-нитро-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 65,8%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 0.91 (3H, т. J=7.4 Гц), 1.04 (3H, c.), 1.50 (3H, c. ), 1.61 (2H, секстет, J=7.4 Гц), 1.84 (3H, c.), 2.18 (3H, c.), 2.20 (3H, c. ), 2.55 (2H, т. J=7.4 Гц), 4.12 (1H, c.), 6.50-7.20 (4H, м.).

Справочный пример 54. 2,2,4,6,7-Пентаметил-3-(4-пентилфенил)-5-нитро-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 76,4%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 0.89 (3H, т. J=6.6 Гц), 1.04 (3H, c.), 1.30 (4H, м. ), 1.50 (3H, c.), 1.59 (2H, м.), 1.84 (3H, c.), 2.18 (3H, c.), 2.20 (3H, c. ), 2.56 (2H, т. J=7.8 Гц), 4.11 (1H, c.), 5.50-7.20 (4H, м.).

Справочный пример 55. 3-(4-Изопропилфенил)-2,2,4,6,7-пентаметил-5-нитро-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 48% ), температура плавления 109-110^oC (метанол).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.04 (3H, c.), 1.22 (6H, д. J=6.8 Гц), 1.50 (3H, c. ), 1.84 (3H, c.), 2.18 (3H, c.), 2.20 (3H, c.), 2.87 (1H, септет, J=6.8 Гц), 4.12 (1H, c.), 6.60-7.20 (4H, м.).

Справочный пример 56. 2,2,4,6,7-Пентаметил-3-(3-пиридил)-5-нитро-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 60,7%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.07 (3H, c.), 1.54 (3H, c.), 1.84 (3H, c.), 2.19 (3H, c.), 2.21 (3H, c.), 4.18 (1H, c.), 7.05- 7.35 (4H, м.), 8.25-8.60 (2H, м.).

Справочный пример 57. 2,2,4,6,7-Пентаметил-3-(4-диметиламино-3-нитрофенил)-5-нитро- 2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 24,2%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.13 (3H, c.), 1.51 (3H, c.), 1.91 (3H, c.), 2.19 (3H, c.), 2.21 (3H, c.), 2.81 (6H, c.), 4.12 (1H, c.), 7.00-7.80 (4H, м.).

Справочный пример 58. 3-Изопропил-2,2,4,6,7-пентаметил-5-нитро-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 62%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 0.72 (3H, д. J=7.0 Гц), 0.98 (3H, д. J=7.2 Гц) 1.23 (3H, c. ), 1.59 (3H, c.), 2.09 (1H, м.), 2.10 (3H, c.), 2.16 (3H, c.), 2.21 (3H, c.), 2.78 (1H, д. J=2.8 Гц).

Справочный пример 59. 2,4,6,7-Тетраметил-2-пиперидинометил-5-нитро-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 62,8%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.30-1.60 (6H, м.), 1.42 (3H, c.), 2.08 (3H, c.), 2.14 (6H, c.), 2.50 (6H, м.), 2.78 (1H, д. J=15.6 Гц), 3.18 (1H, д. J=15.6 Гц).

Справочный пример 60. 2,4,6,7-Тетраметил-2-морфолинометил-5-нитро-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 59%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.44 (3H, c.), 2.07 (3H, c.), 2.15 (6H, c.), 2.57 (6H, м.), 2.80 (1H, д. J=15.6 Гц), 3.21 (1H, д. J=15.6 Гц), 3.66 (4H, т. J= 4.4 Гц).

Справочный пример 61. 2,4,6,7-Тетраметил-2-[2-(диметиламино)этил]-5-нитро-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 53%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.44 (3H, c.), 1.62 (2H, м.), 2.10 (3H, c.), 2.13 (3H, c. ), 2.15 (3H, c.), 2.24 (6H, c.), 2.40 (2H, м.), 2.87 (1H, д. J=15.6 Гц), 3.06 (1H, д. J=15.6 Гц).

Справочный пример 62. 2,4,6,7-Тетраметил-2-(2-пиперидиноэтил)-5-нитро-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 46,3%), температура плавления 247-250^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.50 (3H, c.), 1.90 (2H, м.), 2.08 (3H, c.), 2.13 (3H, c. ), 2.14 (3H, c.), 2.18 (4H, м.), 2.40 (2H, м.), 2.64 (2H, м.), 2.97 (1H, д. J=15.6 Гц), 3.07 (2H, м.), 3.17 (1H, д. J=15.6 Гц), 3.55 (2H, м.).

Справочный пример 63. 2,2,4,6,7-Пентаметил-2,3-дигидробензофуран.

3,4,5-Триметилфенол (5,0 г, 36,7 ммоль) и 2-метил-2-пропенол (3,2 г, 44 ммоль) добавляли к муравьиной кислоте (50 мл). Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли простым изопропиловым эфиром, промывали водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь гексана и простого изопропилового эфира, 97:3) с образованием целевого соединения (2,9 г, выход 41,5%), в виде масла.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.45 (3H, c.), 2.09 (3H, c.), 2.14 (3H, c.), 2.23 (3H, c.), 2.93 (2H, c.), 6.44 (1H, c.).

Справочный пример 64. 5-Бром-2-бромметил-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной в примере 29 (выход 67,7%), температура плавления 60-61^oC (метанол).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.61 (3H, c.), 2.15 (3H, c.), 2.27 (3H, c.), 2.35 (3H, c.), 2.67 (1H, д. J=15.6 Гц), 3.33 (1H, д. J=15.6 Гц), 3.51 (2H, c.).

Справочный пример 65. 2-Бромметил-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран.

Триметиламин (5,0 мл, 35,6 ммоль) добавили к раствору 5-бром-2-бромметил-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофурана (12,4 г, 35,6 ммоль) в этаноле (100 мл). Реакцию разложения на основе каталитического гидрогенолиза осуществляли в присутствии 5% палладированного угля в атмосфере водорода. После окончания реакции катализатор фильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в простом изопропиловом эфире, промывали водой, сушили и отгоняли растворитель. Остаток кристаллизовали из метанола с образованием целевого соединения (8,84 г, выход 92,2%), температура плавления 39-40^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.63 (3H, c.), 2.08 (3H, c.), 2.17 (3H, c.), 2.21 (3H, c.), 2.92 (1H, д. J=15.8 Гц), 3.26 (1H, д. J=15.8 Гц), 2.48 (1H, д. J= 15.6 Гц), 3.58 (1H, д. J=15.6 Гц), 6.53 (1H, c.).

Справочный пример 66. 2,4,6,7-Тетраметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной в примере 57 (выход 81,6%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.30-1.60 (6H, м.), 1.44 (3H, c.), 2.05 (3H, c.), 2.15 (3H, c.), 2.19 (3H, c.), 2.40-2.65 (6H, м.), 2.76 (1H, д. J=15.2 Гц), 3.06 (1H, д. J=15.2 Гц), 6.47 (1H, c.).

Справочный пример 67. 2,4,6,7-Тетраметил-2-морфолинометил-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 99,8%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.44 (3H, c.), 2.04 (3H, c.), 2.15 (3H, c.), 2.19 (3H, c. ), 2.40-2.70 (6H, м.), 2.79 (1H, д. J=15.4 Гц), 3.08 (1H, д. J=15.4 Гц), 3.67 (1H, т. J=4.6 Гц), 6.48 (1H, c.).

Справочный пример 68. 2-Цианометил-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран.

2-Бромметил-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран (6,5 г, 18,6 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (30 мл). Добавляли цианид натрия (1,43 г, 88 ммоль), и полученную смесь перемешивали при температуре 80^oC в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и образовавшийся продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь гексана и простого изопропилового эфира, 2:1) с образованием целевого соединения (4,1 г, выход 79,7%), температура плавления 58- 59^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.66 (3H, c.), 2.07 (3H, c.), 2.16 (3H, c.), 2.20 (3H, c.), 2.68 (1H, д. J=10.8 Гц), 2.75 (1H, д. J=10.8 Гц), 3.01 (1H, д. J= 15.8 Гц), 3.12 (1H, д. J=15.8 Гц), 6.54 (1H, c.).

Справочный пример 69. 2,4,6,7-Тетраметил-2,3-дигидробензофуран-2-ил-уксусная кислота.

Раствор гидроксида натрия (12,0 г, 300 ммоль) в воде (30 мл) добавляли к раствору 2-цианометил-2,4,6,7-тетраметил-2,3- дигидробензофурана (6,9 г, 32,1 ммоль) в метаноле (30 мл), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь слегка подкисляли 6 н. раствором хлористоводородной кислоты и образовавшийся продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток кристаллизовали из смеси эталацетата и гексана с образованием целевого соединения (6,0 г, выход 79,9%), температура плавления 139-140^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.61 (3H, c.), 2.07 (3H, c.), 2.16 (3H, c.), 2.21 (3H, c.), 2.78 (1H, д. J=10.8 Гц), 2.85 (1H, д. J=10.8 Гц), 2.97 (1H, д. J= 15.4 Гц), 3.21 (1H, д. J=15.4 Гц), 6.52 (1H, c.), 8.50 (1H, широкий синглет).

Справочный пример 70. N,N-Диметил-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран-2-ил-ацетамид.

К раствору 2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран-2-ил-уксусной кислоты (3,0 г, 12,8 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) добавляли моногидрат 1-гидрокси-1Н-бензотриазола (HOBt) (2,1 г, 14,1 ммоль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (WSC) (3,7 г, 19,2 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли 50% водный раствор диметиламина (3 мл) и полученную смесь перемешивали еще в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли водой и образовавшийся продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (простой изопропиловый эфир) с образованием целевого соединения (3,1 г, выход 92,6%) в виде масла.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.59 (3H, c.), 2.07 (3H, c.), 2.14 (3H, c.), 2.20 (3H, c. ), 2.77 (1H, д. J=15.0 Гц), 2.88 (1H, д. J=15.0 Гц), 2.94 (3H, c.), 3.00 (1H, д. J=15.8 Гц), 3.03 (3H, c.), 3.27 (1H, д. J=15.8 Гц), 6.50 (1H, c.).

Справочный пример 71. (2,4,6,7-Тетраметил-2,3-дигидробензофуран-2-ил)-ацетил-1-пиперидин.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 90,7%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.55 (3H, c.), 1.60 (6H, м.), 2.06 (3H, c.), 2.13 (3H, c. ), 2.19 (3H, c.), 2.78 (1H, д. J=14.8 Гц), 2.97 (1H, д. J=15.8 Гц), 2.94 (1H, д. J=14.8 Гц), 2.97 (1H, д. J=15.8 Гц), 3.24 (1H, д. J=15.8 Гц), 3.40-3.60 (4H, м.), 6.50 (1H, c.).

Справочный пример 72. 2,4,6,7-Тетраметил-2-[2-(диметиламино)-этил]-2,3- дигидробензофуран.

N,N -Диметил-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран-2-ил-ацетамид (3,1 г, 11,9 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), после чего при охлаждении медленно добавляли алюмогидрид лития (0,45 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем выливали в воду, охлажденную льдом. Образовавшийся продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь хлороформа и метанола, 95:5) с образованием целевого соединения (2,2 г, выход 81,6%) в виде масла.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.42 (3H, c.), 1.90 (2H, м.), 2.06 (3H, c.), 2.12 (3H, c. ), 2.19 (3H, c.), 2.23 (6H, c.), 2.40 (2H, м.), 2.82 (1H, д. J=15.4 Гц), 3.00 (1H, д. J=15.4 Гц), 6.47 (1H, c.).

Справочный пример 73. 2,4,6,7-Тетраметил-2-2-(пиперидиноэтил)-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной выше (выход 74,9%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.42 (3H, c.), 1.30-1.60 (6H, м.), 1.90 (2H, м.), 2.05 (3H, c.), 2.12 (3H, c.), 2.21 (3H, c.), 2.40-2.60 (6H, м.), 2.82 (1H, д. J=15.8 Гц), 3.00 (1H, д. J=15.8 Гц), 6.47 (1H, c.).

Справочный пример 74. 4-(4-Хлорфенилимино)-3,5,6-триметил-2-(2-метил-2-пропенил)-2,5- циклогексадиен-1-он.

Тетрахлорид титана (2,42 мл, 22,1 ммоль) по каплям добавляли к раствору пиридина (7,13 мл, 88,2 ммоль) в 1,2-дихлорэтане 3 (40 мл) и после окончания добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 минут в атмосфере аргона. После окончания охлаждения реакционной смеси к ней добавляли раствор 3,5,6-триметил- 2-(2-метил-2-пропенил)-1,4-бензохинона (3,0 г, 14,7 ммоль) и парахлоранила (5,62 г, 44,1 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл), после чего эту смесь перемешивали в атмосфере аргона при температуре 90^oC в течение 45 минут. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через церит, а фильтрат промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь гексана и этилацетата, 93:7) с образованием целевого соединения (4,43 г, выход 96,0%) в виде масла.

Спектр ЯМР d 1.53-2.20 (12H, м.), 3.21 (2H, c.), 4.51 (1H, c.), 4.74 (1H, c.), 6.68 (2H, д. J=8.8 Гц), 7.30 (2H, д. J=8.8 Гц).

Справочный пример 75. 4-(4-Метоксифенилимино)-3,5,6-триметил-2-(2-метил-2-пропенил)- 2,5-циклогексадиен-1-он.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной в справочном примере 74, (выход 19,1%).

Спектр ЯМР d 1.50-1.60 (3H, м.), 1.77 (3H, широкий синглет), 1.95-2.03 (3H, м. ), 2.25 (3H, широкий синглет), 3.16-3.25 (2H, м.), 3.82 (3H, c.), 4.46-4.58 (1H, м.), 4.74 (1H, широкий синглет), 6.72 (2H, д. J=9.0 Гц), 6.88 (2H, д. J=9.0 Гц).

Справочный пример 76. 4-(4-Хлорфенилимино)-3,5,6-триметил-2-(2-метил-2-пропенил)фенол.

К раствору 4-(4-хлорфенилимино)-3,5,6-триметил-2-(2-метил-2-пропенил)-2,5-циклогексадиен-1-она (4,40 г, 14,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли раствор гидросульфита натрия (24,4 г, 0,14 моль) в воде (50 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После отделения органической фазы водную фазу экстрагировали этилацетатом и экстракт соединяли с органической фазой. Эту смесь промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь гексана и этилацетата, 95:5) с образованием целевого соединения (4,30 г, выход 97,2%) в виде масла.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.80 (3H, c.), 2.11 (3H, c.), 2.12 (3H, c.), 2.19 (3H, c. ), 3.40 (2H, c.), 4.68 (1H, c.), 4.87 (1H, c.), 5.04 (1H, c.), 5.14 (1H, широкий синглет), 6.34 (2H, д. J=8.8 Гц), 7.06 (2H, д. J=8.8 Гц).

Справочный пример 77. 4-(4-Метоксифенилимино)-3,5,6-триметил-2-(2-метил-2-пропенил)фенол.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде масла в соответствии с методикой, описанной в справочном примере 74, (выход 98,2%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.80 (3H, c.), 2.14 (6H, c.), 2.19 (3H, c.), 3.40 (2H, c.), 3.73 (3H, c.), 4.69 (1H, c.), 4.85- 5.05 (3H, м.), 6.38 (2H, д. J= 8.8 Гц), 6.73 (2H, д. J=8.8 Гц).

Справочный пример 78. 4-Фениламино-3,5,6-триметил-2-(2-метил-2-пропенил)фенол.

Тетрахлорид титана (2,58 мл, 23,4 ммоль) по каплям добавляли к раствору пиридина (7,60 мл, 93,6 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (40 мл) и после окончания добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут в атмосфере аргона. После окончания охлаждения реакционной смеси к ней добавляли раствор 3,5,6-триметил- 2-(2-метил-2-пропенил)-1,4-бензохинона (2,40 г, 11,7 ммоль) и анилина (3,35 мл, 35,1 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл), после чего эту смесь перемешивали в атмосфере аргона при температуре 90^oC в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через церит, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь гексана и этилацетата, 98:2). Полученное соединение растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и к этому раствору добавляли раствор гидросульфита натрия (12,0 г, 69 ммоль) в воде (30 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После отделения органической фазы водную фазу экстрагировали этилацетатом и экстракт соединяли с органической фазой. Эту смесь промывали водой, сушили, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь гексана и этилацетата, 95: 5) с образованием целевого соединения (1,41 г, выход 42,8%) в виде масла.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.80 (3H, c.), 2.14 (6H, c.), 2.19 (3H, c.), 3.41 (2H, c. ), 3.41 (2H, c.), 4.69 (1H, c.), 4.87 (1H, c.), 5.03 (1H, с.), 5.11 (1H, широкий синглет), 6.42 (2H, д. J=7.4 Гц), 6.68 (1H, т. J=7.4 Гц), 7.13 (2H, т. J=7.4 Гц).

Эксперимент 1. Влияние лекарственных средств на изменение поведения, вызванное введением под оболочку спинного мозга FeCl₂, у мышей.

Использовали самцов мышей S1c:ICR (возраст 5 недель) (по 10 мышей в группе). Солевой раствор (5 мкл/мышь), содержащий 50 ммоль FeCl₂, вводили в субарахноидальное пространство между 6-м поясничным позвонком и 1-м крестцовым позвонком, при этом результаты определяли в виде бальных оценок следующим образом.

Балльная оценка Поведенческая реакция
0 нормальная
1 сильное покусывание задних конечностей и нижней части живота, а) интенсивное покусывание нижней части тела с вращением, b) повышенная активность и агрессивность к внешним раздражителям, с) дрожание
Наблюдалось, по крайней мере, одно из трех изменений поведенческой реакции
3 клоническая судорога
4 тоническая судорога или паралич одной или обеих конечностей
5 смерть
На основе приведенных выше оценок высчитывалось процентное значение ингибирования. Испытуемые соединения вводили перорально за 30 минут до инъекции хлористого железа.

В таблице приведены средние оценки и процентные значения ингибирования, полученные при пероральном введении 100 мг/кг соединения (I).

Приведенные результаты ясно показывают, что соединения по изобретению обладают высокой подавляющей активностью в отношении нарушений центральной нервной системы, вызываемых образованием липопероксида под действием хлористого железа.

Как описывалось выше, соединения (I) по изобретению обладают ингибирующим (антиокислительным) действием в отношении образования липопероксида, ингибирующей или подавляющей активностью в отношении образования липоксигеназы и ННТ и являются полезными в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, а также воспалительных и аллергических заболеваний.

Пример 107. 2,2,4,6,7-Пентаметил-5-фениламино-2,3-дигидробензофуран.

К раствору 3,5,6-триметил-2-(2-метил-2-пропенил)-4-фениламинофенола (1,40 г, 4,98 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (10 мл) при охлаждении льдом, после чего эту смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали, нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали в вакууме, остаток перекристаллизовывали из изопропилового эфира с образованием целевого соединения (0,97 г, выход 69,3%), т. пл. 148-151^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.49 (6H, c), 2.04 (3H, c), 2.10 (3H, c), 2.12 (3H, c), 2.95 (2H, c), 5.03 (1H, уш. c), 6.42- 6.48 (2H, м), 6.64-6.72 (1H, м), 7.08-7.17 (2H, м).

Пример 108. 2,2,4,6,7-Пентаметил-5-фениламино-2,3-дигидробензофуран.

Алогично тому, как описано в примере 107, получено названное соединение (выход 55,8%), т. пл. 145-146^oC (изопропиловый эфир- пентан).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.50 (6H, c), 2.01 (3H, c), 2.07 (3H, c), 2.13 (3H, c), 2.31 (3H, c), 2.95 (2H, c), 4.84 (1H, уш. c), 6.09 (1H, дд, J=1.2 и 8.0 Гц), 6.63 (1H, дт, J=1.2 и 8.0 Гц), 6.90-7.00 (1H, м), 7.10 (1H, д, J=7.2 Гц).

Пример 109. 2,2,4,6,7-Пентаметил-5-(2,6-диметилфениламино)-2,3- дигидробензофуран.

Аналогично тому, как описано в примере 107, получено названное соединение (выход 58,9%), т. пл. 112-113^oC (гексан).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.47 (6H, c), 1.88 (3H, c), 1.95 (3H, c), 2.03 (3H, c), 2.11 (3H, c), 2.91 (2H, c), 4.71 (1H, уш. c), 6.67 (1H, т, J=7.6 Гц), 6.92 (1H, д, J=7.6 Гц).

Пример 110. 5-(4-Хлорфениламино)-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран.

Аналогично тому, как описано в примере 107, получено названное соединение (выход 60%), т. пл. 106-107^oC (изопропиловый эфир пентан).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.49 (6H, c), 2.02 (3H, c), 2.07 (3H, c), 2.12 (3H, c), 2.95 (2H, c), 5.04 (1H, уш. c), 6.36 (2H, д, J=8.8 Гц), 7.06 (2H, д, J= 8.8 Гц).

Пример 111. 5-(4-Метоксифениламино)-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3- дигидробензофуран.

Аналогично тому, как описано в примере 107, получено названное соединение (выход 61,2%), т. пл. 117-119^oC (изопропиловый эфир пентан).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.49 (6H, c), 2.04 (3H, c), 2.09 (3H, c), 2.12 (3H, c), 2.95 (2H, c), 3.73 (3H, c), 4.86 (1H, уш. c), 6.41 (2H, д, J=9.0 Гц), 6.73 (2H, д, J=9.0 Гц).

Пример 112. 5-Aмино-7-метокси-2,2,4,6-тетраметил-2,3-дигидробензофуран.

К раствору 7-метокси-2,2,4,6-тетраметил-5-нитро-2,3- дигидробензофурана (8,20, 32,6 ммоль) в этаноле (150 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (8,2 г, чистота 50%) и смесь перемешивали в течение 3 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали в вакууме. К остатку добавляли избыток водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали в вакууме. Остаток кристаллизовали из гексана, получали названное соединение (6,48 г, выход 89,8%), т. пл. 69-70^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.47 (6H, c), 2.03 (3H, c), 2.09 (3H, c), 2.92 (2H, c), 3.27 (2H, уш. c).

Пример 113. 5-Aмино-2-(4-(3,4-диметоксифенил)пиперидино)метил-2,4,6,7- тетраметил-2,3-дигидробензофуран.

Смесь 5-амино-2-бромметил-2,4,6,7-тетраметил-2,3- дигидробензофурана (1,5г, 5,27 ммоль), 4-(3,4- диметоксифенил)пиперидина (1,40 г, 6,32 ммоль) и триэтиламина (2,20 мл, 15,8 ммоль) перемешивали при 180^oC в закрытой ампуле в атмосфере аргона в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали, нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли и сушили безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали быстрой колоночной хроматографией (элюент хлороформ-метанол, 98: 2), перекристаллизовали из смеси этилацетат-гексан и получали названное соединение (1,75 г, выход 78,2% ). т. пл. 129-131^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.46 (3H, c), 1.65-1.82 (4H, м), 2.08 (6H, c), 2.11 (3H, c), 2.14-2.43 (3H, м), 2.52 (1H, д, J=15.0 Гц), 2.60 (1H, д, J=15.0 Гц), 2.83 (1H, д, J=15.6 Гц), 2.96- 3.25 (5H, м), 3.85 (3H, c), 6.73-6.82 (3H, м).

Пример 114. 5-Амино-2-/4-(2,4-диметоксифенил)пиперидино/метил-2,4,6,7- тетраметил-2,3-дигидробензофуран.

Аналогично тому, как описано в примере 113, получено названное соединение (выход 68,4%), т. пл. 163-165^oC (изопропиловый эфир этилацетат).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.45 (3H, c), 1.61-1.78 (4H, м), 2.08 (6H, c), 2.11 (3H, c), 2.18-2.36 (3H, м), 2.52 (1H, д, J=14.0 Гц), 2.61 (1H, д, J=14.0 Гц), 2.74-3.23 (8H, м), 3.79 (6H, c), 6.40-6.48 (2H, м), 7.09 (1H, д, J=9.2 Гц).

Пример 115. 5-Амино-2-/4-(4-метоксифенил)пиперидино/метил-2,4,6,7- тетраметил-2,3-дигидробензофуран.

Аналогично тому, как описано в примере 113, получено названное соединение (выход 76,8%), т. пл. 108-109^oC (гексан).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.47 (3H, c), 1.67-1.83 (4H, м), 2.09 (6H, c), 2.11 (3H, c), 2.20-2.48 (3H, м), 2.51-2.68 (2H, м), 2.84 (1H, д, J=15.6 Гц), 2.96-3.08 (1H, м), 3.15 (1H, д, J=15.6 Гц), 3.16 (2H, уш. c), 3.28 (2H, уш. c), 3.79 (d c), 6.85 (2H, д, J=8.8 Гц), 7.15 (2H, д, J=8.8 Гц).

Пример 116. 5-Амино-2-/4-(3-метоксифенил)пиперидино/метил-2,4,6,7- тетраметил-2,3-дигидробензофуран.

Аналогично тому, как описано в примере 113, получено названное соединение (выход 75,7%), т. пл. 94-95^oC (гексан).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.47 (3H, c), 1.76 (4H, уш. c), 2.08 (6H, c), 2.11 (3H, c), 2.18-2.68 (5H, м), 2.84 (1H, д, J=15.4 Гц), 2.95-3.30 (5H, м), 3.80 (3H, c), 6.71-6.85 (3H, м), 7.22 (1H, т, J=8.2 Гц).

Справочный пример 79. 4-(4-Хлорфенилимино)-3,5,6-триметил-2-(2-метил-2-пропенил)-2,5- циклогексадиен-1-он.

К раствору пиридина (7,13 мл, 88,2 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (40 мл) по каплям добавляли тетрахлорид титана (2,42 мл, 22,1 ммоль) и после окончания добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 минут в атмосфере аргона. После охлаждения к реакционной смеси добавляли раствор 3,5,6-триметил-2-(2-метил-2-пропенил)-1,4-бензохинона (3,0 г, 14,7 ммоль) и парахлоранила (5,62 г, 44,1 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл), после чего эту смесь перемешивали в атмосфере аргона при температуре 90^oC в течение 45 минут. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через целиты. Фильтрат промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографированием на силикагеле (элюент гексан-этилацетат, 93:7) с образованием целевого соединения (4,43 г, выход 96,0%) в виде масла.

Спектр ЯМР(CDCl₃), d: 1.53-2.20 (12H, м), 3.21 (2H, c), 4.51 (1H, c.), 4.74 (1H, c), 6.68 (2H, д, J=8.8 Гц), 7.30 (2H, д, J=8.8 Гц).

Справочный пример 80. 4-(4-Метоксифенилимино)-3,5,6-триметил-2-(2-метил-2-пропенил)-2,5-циклогексадиен-1-он.

Аналогично тому, как описано в справочном примере 79, получено названное соединение в виде масла (выход 19,1%).

Спектр ЯМР(CDCl₃), d: 1.50-1.60 (3H, м), 1.77 (3H, уш. c), 1.95-2.03 (3H, м), 2.25 (3H, уш. c), 3.16-3.25 (2H, м), 3.82 (3, c), 4.46-4.58 (1H, м), 4.74 (1H, уш. c), 6.72 (2H, д. J=9.0 Гц), 6.88 (2H, д, J=9.0 Гц).

Справочный пример 81. 3,5,6-Tриметил-4-(2-метилфенилимино)-2-(2-метил-2-пропенил)-2,5-циклогексадиен-1-он.

Аналогично тому, как описано в справочном примере 79, получено названное соединение в виде масла (выход 88,1%).

Спектр ЯМР(CDCl₃) d 1.77 (3H, уш. c), 2.03 (9H, м), 2.18 (3H, c), 3.21 (2H, c), 4.53 (1H, c), 4.74 (1H, c), 6.39 (1H, д, J=7.8 Гц), 7.01 (1H, т, J= 7.8 Гц), 7.10 (1H, д, J=7.8 Гц), 7.19 (1H, т, J=7.8 Гц).

Справочный пример 82. 4-(4-Хлорфениламино-3,5,6-триметил-2-(2-метил-2-пропенил)фенол.

К раствору 4-(4-хлорфенилимино)-3,5,6-триметил-2-(2-метил-2- пропенил)-2,5-циклогексадиен-1-она (4,40 г, 14,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли раствор гидросульфита натрия (24,4 г, 0,14 моль) в воде (50 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После отделения органической фазы водную фазу экстрагировали этилацетатом и экстракт соединяли с органической фазой. Эту смесь промывали водой, сушили и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь гексана и этилацетата, 95:5) с образованием целевого соединения (выход 97.2%) в виде масла.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.80 (3H, c), 2.11 (3H, c), 2.12 (3H, c), 2.19 (3H, c), 3.40 (2H, c), 4.68 (1H, c), 4.87 (1H, c), 5.04 (1H, c), 5.14 (1H, широкий синглет), 6.34 (2H, д, J=8.8 Гц), 7.06 (2H, д, J=8.8 Гц).

Справочный пример 83. 4-(4-Метоксифениламино-3,5,6-триметил-2-(2-метил-2-пропенил)фенол.

Аналогично тому, как описано в справочном примере 82, получено названное соединение в виде масла (выход 98,2%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.00 (3H, c), 2.14 (6H, c), 2.19 (3H, c), 3.40 (2H, c), 3.73 (3H, c), 4.69 (1H, c), 4.85-5.05 (3H, м), 6.38 (2H, д, J=8.8 Гц), 6.73 (2H, д, J=8.8 Гц).

Справочный пример 84. 3,5,6-Триметил-4-(2-метилфениламино-2-(2-метил-2-пропенил)фенол.

Аналогично тому, как описано в справочном примере 82, получено названное соединение в виде масла (выход 97,3%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.81 (3H, c), 2.11 (6H, c), 2.20 (3H, c), 3.32 (3H, c), 4.70 (1H, c), 4.85-5.05 (3H, c), 6.03 (1H, д, J=8.0 Гц), 6.65 (1H, т, J= 7.0 Гц), 9.65 (1H, т, J=8.0 Гц), 7.11 (1H, д, J=7.0 Гц).

Справочный пример 85. 3,5,6-Триметил-4-(2,6- диметилфениламино-2-(2-метил-2- пропенил)фенол.

К раствору пиридина (2,38 мл, 29,4 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) по каплям добавляли тетрахлорид титана (0,81 мл, 7,35 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90^oC в течение 20 минут в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси к ней добавляли раствор 3,5,6-триметил-2-(2-метил-2-пропенил)-1,4-бензохинона (1,00 г, 4,90 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) и раствор 2,6-ксилидина (1,81 мл, 14,7 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл), и эту смесь перемешивали в атмосфере аргона при температуре 90^oC в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали, добавляли хлороформ и фильтровали через целиты. К фильтрату добавляли насыщенный раствор соли, встряхивали и снова фильтровали через целиты. Фильтрат промывали насыщенным раствором соли, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь гексана и этилацетата, 98:2) и получали сырой продукт (1,15 г). Полученное соединение растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и к этому раствору добавляли раствор гидросульфита натрия (4,27 г, 24,5 ммоль) в воде (20 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После отделения органической фазы водную фазу экстрагировали этилацетатом и экстракт соединяли с органической фазой. Эту смесь промывали насыщенным раствором соли, сушили безводным сульфатом магния, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографированием на колонке с силикагелем (смесь гексана и этилацетата, 9:1) и получали названное соединения (0,87 г, выход 57,4%) в виде масла.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.79 (3H, c), 1.93 (6H, c), 2.05 (6H, c), 2.17 (3H, c), 3.38 (2H, c), 4.67 (1H, c), 4.78 (1H, уш.c), 4.86 (1H, с), 4.90 (1H, с), 6.67 (1H, т, J=7.4 Гц), 6.92 (1H, д, J=7.4 Гц).

Справочный пример 86. 3,5,6-Триметил-2-(2-метил-2-пропенил)-4-фениламинофенол.

Аналогично тому, как описано в справочном примере 85, получено названное соединение в виде масла (выход 42,8%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.79 (3H, c), 2.14 (6H, c), 2.19 (3H, c), 3.41 (2H, c), 4.69 (1H, c), 4.87 (1H, c), 5.03 (1H, с), 5.11 (1H, уш.c), 6.42 (1H, д, J=7.4 Гц), 6.92 (1H, т, J=7.4 Гц).

Препарат 1.

(1) 5-Амино-2,4,6,7-тетраметил-2-(4-фенилпиперидинометил)-2,3- дигидробензофуран (пример 67) 50 г
(2) Лактоза 100 г
(3) Кукурузный крахмал 15 г
(4) Кальций карбоксиметилцеллюлоза 44 г
(5) Стеарат магния 1 г
1000 таблеток 210 г
Компоненты (1), (2), (3) и 30 г компонента (4) смешивали с водой, сушили в вакууме и гранулировали. Полученный гранулированный порошок смешивали с 14 г компонента (4) и 1 г компонента (5) и смесь загружали в таблетирующую машину. Получали 1000 таблеток, содержащих 50 мг компонента (1) каждой таблетке.

Препарат 2.

(1) 5-Амино-2,4,6,7-тетраметил-2-(4-фенилпиперидинометил)-2,3- дигидробензофуран (пример 67) 10 г
(2) Лактоза 4,5 г
(3) Кукурузный крахмал 4,5 г
(4) Стеарат магния 1 г
100 капсул 20 г
Все компоненты тщательно перемешивали и смесью наполняли желатиновые капсулы. Получали 100 капсул, содержащих 100 мг компонента (1) в каждой капсуле.

Препарат 3.

Препарат для инъекций в ампуле готовили путем смешения и растворения следующих компонентов на одну ампулу:
5-Амино-2,4,6,7-тетраметил-2-(4-фенилпиперидинометил)-2,3- дигидробензофуран (пример 67) 50 мг
Хлорид натрия 18 мг
Дистиллированная вода для инъекций в необходимом количестве
Общее количество 2 млн

Новые производные аминокумарана общей формулы I, в которой R¹ и R² представляют атом водорода, ацильную группу, алкоксикарбонильную группу, алифитическую группу или ароматическую группу; R³, R⁴ и R⁵ представляют необязательно ацилированный гидроксил, необязательно замещенную аминогруппу, алкоксильную группу или алифатическую группу либо два элемента из R³, R⁴ и R⁵ могут быть связаны друг с другом, образуя карбоциклическую группу; R⁶ и R⁷ представляют алифатическую группу и по крайней мере один из этих элементов имеет метиленовую группу в α -положении; R⁸ и R⁹ представляют атом водорода, алифатическую группу или ароматическую группу; либо их соли, которые являются полезным в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения различных заболеваний, таких как артериосклероз, гепатоаптия, цереброваскулярные заболевания и т.д. 2 с. и 14 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Производные аминокумарана общей формулы I

где R¹ и R² могут быть одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода, бензоил, С₁-C₆- ацильный остаток карбоновой кислоты; C₁-C₃- алкилсульфонил; толуолсульфонил; С₁-C₅- алкоксикарбонил; С₁-C₆-алкил, возможно замещенный фенилом; фенил, возможно замещенный атомом галогена, низшим алкилом или низшей алкоксигруппой; заместители R³, R⁴, R⁵ могут быть одинаковыми или разными и выбираются из числа нитрогруппы; аминогруппы, возможно замещенной низшим алкилом; С₁-С₆-алкоксигруппы; С₂-С₆- алкенила или С₁-C₆-алкила, возможно замещенного пиперидином, морфолином или ди(низший)алкил амино(низшим)алкилом; заместители R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или разными и представляют собой формил; или С₂-С₆-алкенил или С₁-С₆-алкил, возможно замещенный гидроксигруппой; атомом галогена; С₂-С₃-ацильной группой; аминогруппой, возможно моно- или дизамещенной низшим алкилом, фенилом, фенил(низшим)алкилом, пиперидино(низшим)алкилом, пиридином или имидазолом; низшей алкоксикарбонильной группой; фенилтиогруппой, возможно замещенной атомом галогена или гидроксигруппой; фенил(низший алкил)тиогруппой; С₁-С₃-алкилтиогруппой; С₁-С₃- алкилсульфинильной группой; С₁-С₃-алкилсульфонилом; фенилсульфинильной группой; фенилсульфонилом; С₁-С₃-алкоксигруппой, возможно замещенной фенилом или С₁-С₃-диалкиламиногруппой; С₅-С₆-циклической аминогруппой, возможно дополнительно имеющей в кольце атом кислорода или азота и замещенной низшим алкилом, фенилом, дифенилалкилом или низшей алкоксигруппой; фенилом, возможно замещенным атомом галогена; тиозамещенными имидазола, пиридина, бензотиазола, гидрокси-С₁-С₆- алкила или карбокси-С₁-С₆- алкила; или имидазолилгруппой, при условии, что по крайней мере один из заместителей R⁶ и R⁷ имеет метиленовый фрагмент в α- положении, а заместители R⁸ и R⁹ представляют собой одинаковые или разные и выбираются из числа атома водорода; С₁-С₆-алкила; фенила, возможно замещенного атомом галогена, С₁-С₅- алкиламиногруппой или С₁-С₃-диалкиламиногруппой; или пиридила, или их соли. 2. Соединение по п.1, где группы NR¹R² находятся в положении у 5-го атома кумаранового кольца. 3. Соединение по п.1, где R¹ и R² представляют водород. 4. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой водород, а R² водород, С₁-С₆-алкил или фенил. 5. Соединение по п.1, где R³, R⁴ и R⁵ представляют С₁-С₆-алкил. 6. Соединение по п.1, где R⁶ и R⁷ представляют С₁-С₆- алкил. 7. Соединение по п.1, где R⁶ представляет С₁-С₆-алкил, а R⁷ С₁-С₆-алкил, замещенный С₅-С₆- циклической аминогруппой, необязательно замещенной низшим алкилом, фенилом, дифенилалкилом или низшим алкокси. 8. Соединение по п. 1, где R⁶ представляет С₁-С₆-алкил, а R⁷ фенил-С₁-С₆-алкил. 9. Соединение по п.1, где R⁸ представляет С₁-С₆-алкил, а R⁹ водород. 10. Соединение по п.1, где R⁸ представляет водород, а R⁹ - фенил, необязательно замещеннный галогеном или С₁-С₆-алкилом. 11. Соединение по п.1 представляет собой гидрохлорид 5-амино-2,2,4,6,7-пентаметил 2, 3-дигидробензофурана, 5-амино-2,2,4,6,7-пентаметил-3-фенил-2, 3-дигидробензофуран, 5-амино- 3-(4-фторфенил)-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран, 5-амино-2,2,4,6,7-пентаметил 3-(3-пиридил)- 2,3-дигидробензофуран, 5-амино-2,2,6,7-тетраметил-2- пиперидинометил-2,3-дигидробензофуран, 5-амино-2,4,6,7-тетраметил-2-морфолинометил-2, 3-дигидробензофуран, дигидрохлорид 5-амино-2,4,6,7-тетраметил-2-[2-(диметиламино)этил] - 2,3-дигидробензофурана, дигидрохлорид 5-амино-2,4,6,7-тетраметил-2-(2- пиперидиноэтил)-2, 3-дигидробензофурана, гидрохлорид 5-метиламинно-2,2,4,6,7- пентаметил-2,3-дигидробензофурана,
5-амино-2,4,6,7- тетраметил-2-диметиламинометил-2,3-дигидробензофуран,
5-амино-2,4,6,7-тетраметил-2-пирролидинометил-2,3-дигидробензофуран;
5-амино-2,4,6,7-тетраметил-2-[4-метилпиперазино] метил-2,3- дигидробензофуран,
гидрохлорид 5-амино-2,4,6,7-тетраметил-2- (N-фениламино-метил)-2, 3-дигидробензофурана,
дигидрохлорид 5-амино-2-(N-бензиламинометил)- 2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофурана,
дигидрохлорид-5-амино-2,4,6,7-тетраметил-2-(N-фенетиламинометил)- 2,3-дигидробензофурана,
дигидрохлорид 5-амино-2- (1-имидазолил)метил-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофурана,
5-амино-2,4,6,7-тетраметил-2-(4-фенилпиперазино)метил-2,3-дигидробензофуран,
5-амино-2,4,6,7-тетраметил-2- (4-фенилпиперидино)метил-2,3-дигидробензофуран,
дигидрохлорид 5-мино-2,4,6,7-тетраметил-2-/4-/дифенилметил/пиперазинометил/2/- 3-дигидробензофурана,
5-амино-2-бензилоксиметил-2,4,6,7-тетраметил-2,3- дигидробензофуран,
5-амино-2-метоксиметил-2,4,6,7-тетраметил-2,3- дигидробензофуран,
5-амино-2,4,6,7-тетраметил-2-/2-/4 фторфенил/этил/ 2,3-дигидробензофуран,
5-амино-2-бромметил-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран, гидрохлорид 5-амино-2-фенилтиометил-2,4,6,7-тетраметил-2, 3-дигидробензофурана,
гидрохлорид 5-амино-2-/4-фторфенил/тиометил-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофурана,
гидрохлорид 5-амино-2/1-метилимидазол-2-ил/тиометил-2,4,6,7- тетраметил-2,3-дигидробензофурана,
гидрохлорид 5-амино-2-/2-бензотиазолил/тиометил-2,4,6,7-тетраметил-2, 3-дигидробензофурана,
гидрохлорид 5-амино-2-беннзилтиометил-2,4,6,7- тетраметил-2,3-дигидробензофурана,
5-амино-2,4,6,7- тетраметил-2-/4-пиридил/тиометил-2,3-дигидробензофуран или
гидрохлорид 5-амино-2,4,6,7-тетраметил-2-пропилтиометил-2,3- дигидробензофурана. 12. Соединение по п. 11, представляющее собой гидрохлорид 5-амино-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофурана. 13. Композиция для ингибирования образования липопероксида, отличающаяся тем, что включает эффективное количество соединения формулы I по п.1 или его соли, а также носитель, разбавитель или наполнитель. 14. Способ получения производных аминокумарана общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные в п.1,
или его соль подвергают реакции замыкания кольца, а продукт, образующийся в результате реакции замыкания кольца, необязательно подвергают реакции снятия защиты, реакции ацилирования, реакции гидрогенизации, реакции окисления, реакции удлинения углеродной цепи или реакции обмена заместителей, причем эти реакции могут осуществляться по отдельности или в комбинации двух или большего числа реакций. 15. Способ получения производных аминокумарана общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные в п.1,
или его соль подвергают реакции конденсации с использованием соединения общей формулы

где CH₂R' соответствует значениям, указанным для R⁶ в п.1;
R⁷ имеет значения, указанные в п.1,
а продукт реакции конденсации необязательно подвергают реакции снятия защиты, реакции ацилирования или реакции алкилирования, причем эти реакции могут осуществляться по отдельности или в комбинации двух или большего числа таких реакций. 16. Способ получения производных аминокумарана общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы

где R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные в п.1,
или его соль подвергают реакции восстановления, а продукт реакции восстановления необязательно подвергают реакции снятия защиты, реакции ацилирования или реакции алкилирования, причем эти реакции могут осуществляться по отдельности или в комбинации двух или большего числа таких реакций.