АГЕНТЫ ДЛЯ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ОЛОВО-117M Российский патент 2000 года по МПК A61K51/04 

Описание патента на изобретение RU2160121C2

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим комплексы олова-117m (Sn -117m) с определенными хелатами, и способам применения таких фармацевтических композиций в определенном диапазоне дозы для облегчения костных болей и лечения метастатического поражения костей.

Первичный рак костей и костные метастазы, происходящие из опухолей, возникающих в других органах среди прочих, такие как рак легких, простаты и молочной железы, могут привести к развитию сильных болей. Приблизительно у 60-80% больных раком простаты или молочной железы, и приблизительно у 50% больных раком легких в течение их заболевания развиваются метастазы в кости. Эти три разновидности рака составляют почти 80% из 400 000 больных, у которых возникают метастазы в кости ежегодно. Более половины этих больных испытывают тяжелую, постоянную боль в костях вследствие их метастатического заболевания.

Облегчение таких болей в костях очень желательно как по гуманным соображениям, так и в качестве дополнения к адекватному эффективному клиническому лечению онкологического заболевания. Обычные способы облегчения подобных тяжелых болей в костях включают лечение с использованием наркотических анальгетиков и других обезболивающих препаратов. Такие способы неэффективны, потому что они клинически не направлены на источник боли, и ввиду влияния столь сильнодействующих препаратов на личность больного, его психическое состояние и уровень сознания.

Для облегчения болей в костях вследствие метастатических повреждений использовался ряд радиофармацевтических агентов. Среди них имеются фосфор-32 (Joshi et al. , J.Amer. Med. Assoc., 1965, Vol. 193, pp. 621-623), самарий EDTMP (Logan et al., J.Nucl. Med., 1987, Vol. 28, pp. 505-509), рений-186 HEDP (Maxon et al., Radiology, 1990, Vol. 176, pp.155- 159) и иод-131 оксибензилиден дифосфат (HBDP) (Eisenhut et al., J.Nuel. Med., 1986, Vol.27, pp. 1255-1261). Один из них, стронций-89 хлорид, был одобрен Администрацией пищевых продуктов и лекарственных препаратов к коммерческому распространению в июне 1993 г. Как правило, использование применяемых внутрь радиотерапевтических составов может привести к выраженному токсическому действию вследствие разрушения нераковых тканей, в частности, костного мозга. Лечение известными радиофармацевтическими агентами было ограничено, вследствие нежелательных побочных эффектов, развивающихся в результате неконтролируемого облучения. При лечении костных метастазов особым ограничением было то, что количество излучения, поглощаемого красным ростком костного мозга, должно быть достаточно низким с тем, чтобы избежать подавления костного мозга или угнетения стволовых клеток гемопоетической системы, т.е. эритроцитов и лейкоцитов. Радиационное повреждение костного мозга, как правило, является результатом более низкого, чем желаемое, соотношения поглощенной дозы облучения костной опухоли по сравнению с костным мозгом, что приводит к токсическому действию на костный мозг при лечебных дозах. Это является главным ограничением применения содержащих P32 радиофармацевтических соединений для лечения костных метастазов.

Поэтому было бы предпочтительнее обеспечить возможность использования радиофармацевтического состава и способа лечения, которые обладали бы минимальной токсичностью, но в то же время, обеспечивали высоко эффективные, воспроизводимые результаты.

Особенно практичным радиоизотопом для локализации в костях является олово-117m. Этот радиоизотоп олова прост и экономичен в производстве как в циклотроне, так и в ядерном реакторе, и широко доступен. Его период полураспада составляет 14 дней, и он характеризуется эмиссией конверсионного электрона, имеющего энергию (а следовательно, способность вызывать гибель клеток костного мозга), значительно ниже энергии других радиоизотопов, используемых при обычных способах лучевой терапии костей. Более того, средний диапазон (в воде) такого конверсионного электрона, от 2 до 10 раз меньше, чем диапазон эмиссий β - частиц P32, Re180, Sm81, I131, или Sr89. Наконец, Sn - 117m также испускает гамма излучение, которое можно выявить с помощью обычных сцинтиграфических визуализирующих камер.

Получение меченных оловом-117m оловянных (Sn4+) хелатов, которые локализуются в костях, и их применение в качестве диагностических радиофармацевтических агентов, описано в патенте США N 4.533.541 (выданном 5 августа 1985 г. Srivastava et al.), который включен в настоящее описание в качестве ссылки. В этом патенте описано приготовление оловянных комплексов Sn - 117m метилендифосфоната (MDP), пирофосфата (PYP), этилиденгидроксидинатрий фосфоната (EHDP) и диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA), и пригодность таких составов в качестве радиодиагностических агентов для сцинтиграфической визуализации костей скелета.

В Патенте Srivastava et al. раскрывается преимущественная локализация оловянных комплексов Sn-117m в костях с существенным исключением накопления кровью, мышечной тканью, почками или печенью.

Публикация Oster et al. , Int. J.Nucl.Med. Biol., 1985, Vol. 12, pp. 175-184, описывает ауторадиографические исследования, показывающие, что комплексы 4-валентного олова Sn-117m локализуются в кортикальном слое кости, а не в костном мозге.

Сохраняется необходимость в эффективных способах лечения боли, возникающей в результате метастазов в кости. Хотя их использование для сцинтиграфической визуализации было известно ранее в этой области медицины, нет указаний на наличие какого-либо состава или способа лечения с использованием оловянных комплексов Sn-117m, для облегчения болей, связанных с раком костей скелета человека, или для лечения рака костей скелета человека.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предлагает фармацевтические составы для эффективного клинического лечения и облегчения костных болей, связанных с метастазами в кости и другими костными опухолями. Изобретение предлагает хелаты олова - 117m, пригодные для облегчения таких сильных болей в костях. Фармацевтические составы настоящего изобретения также пригодны и эффективны для лучевой терапии костных метастазов и других костных опухолей.

В первом аспекте изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую хелатный комплекс Sn-117m(Sn4+) и фармацевтически приемлемый носитель для приготовления лекарственного препарата, пригодного для облегчения боли в костях скелета, связанных с раковым поражением у человека. В предпочтительном варианте выполнения Sn-117m образует комплексы с метилендифосфонатом (MDP), пирофосфатом (PYP), этилиденгидроксидинатрий фосфонатом (EHDP) или наиболее предпочтительно с диэтилентриаминпентауксусной кислотой (DTPA), или их смесями. Фармацевтические композиции данного изобретения составлены из Sn-117m, имеющего удельную активность Sn-17m приблизительно от 0,1 мКи/мг до 80 Ки/мг. В предпочтительных вариантах реализации удельная активность Sn-117m в фармацевтических составах настоящего изобретения составляет приблизительно от 2 мКи/мг до 20 мКи/мг Sn-117m, более предпочтительно приблизительно от 2 мКи/мг до 17 мКи/мг Sn-117m, и наиболее предпочтительно приблизительно от 2 м Ки/мг до 12 мКи/мг Sn-117m.

При использовании фармацевтических составов изобретения для облегчения или паллиативного лечения болей, связанных с костными метастазами, фармацевтические композиции изобретения вводятся в дозе приблизительно от 6 мКи до 50 мКи на 70 килограмм веса тела. В предпочтительных вариантах реализации введенная доза составляет приблизительно от 10 мКи до 50 мКи Su-117m, более предпочтительно, приблизительно от 10 мКи до 30 мКи Sn-117m и наиболее предпочтительно приблизительно от 12 мКи до 25 мКи Sn-117m на 70 килограмм веса тела. Это эквивалентно диапазону дозы приблизительно от 4 мКи до 130 мКи Sn-117m, предпочтительно приблизительно от 7 мКи до 130 мКи, более предпочтительно приблизительно от 7 мКи до 80 мКи и наиболее предпочтительно приблизительно от 9 мКи до 65 мКи.

Наиболее предпочтительные варианты осуществления фармацевтических композиций изобретения включают Sn4+-117m, связанный в комплекс с DTPA. В конкретных составах таких предпочтительных вариантов реализации фармацевтическая композиция содержит приблизительно от десятикратного до 45-кратного молярного избытка DTPA относительно общего содержания олова, приблизительно от 15-кратного до 30-кратного молярного избытка DTPA относительно общего содержания олова, или наиболее предпочтительно приблизительно 20-кратный молярный избыток DTPA относительно общего содержания олова.

Еще в одних вариантах реализации этого аспекта изобретения фармацевтические составы, включающие хелаты Sn4+-117 и фармацевтически приемлемый носитель, также содержат антитоксический агент. Включение таких антитоксических агентов в фармацевтические композиции изобретения целесообразно для снижения токсичности in vito связанной с введением хелатного комплекса Sn-117m (Sn4+). В предпочтительных вариантах реализации антитоксические агенты включают двухвалентный ион кальция. Наиболее предпочтительным антитоксическим агентом является двугидрат хлористого кальция (CaCl2 • 2H2O). В другом предпочтительном варианте реализации антитоксический агент содержит приблизительно от 60% до 90% молярного количества группы, хелатирующей олово. Более предпочтительно антитоксический агент содержит приблизительно от 70% до 90% молярного количества группы, хелатирующей олово. Наиболее предпочтительно антитоксический агент содержит в составе приблизительно 80% молярного количества группы, хелатирующей олово.

Во втором аспекте изобретение обеспечивает способ снятия боли, связанной с костными метастазами и первичным костным неопластическим заболеванием, включающий этап введения человеку фармацевтической композиции данного изобретения. В предпочтительном варианте реализации фармацевтические композиции, вводимые человеку для снятия боли в костях, содержат хелат Sn4+-117m DTPA, имеющий удельную активность приблизительно от 2 до 12 мКи/мг, содержат приблизительно двадцатикратный молярный избыток DTPA по отношению к общему содержанию олова, и, кроме того, содержат антитоксический агент, который является двухвалентным ионом кальция, в количестве, которое составляет приблизительно 80% молярного количества DTPA в композиции, введенном в дозе приблизительно от 12 до 25 мКи на 70 килограмм веса тела, что соответствует введенной дозе приблизительно от 9 до 65 мКи.

В третьем аспекте изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую хелатный комплекс Sn-117m (Sn4+) и фармацевтически приемлемый носитель для приготовления лекарственного препарата, применимого при лучевой терапии рака, в частности, первичных и метастатических опухолевых поражений костей скелета у человека. В предпочтительном варианте реализации Sn-117m входит в хелатный комплекс с метилендифосфонат дифосфонатом (MDP), пирофосфатом (PYP), этилиденгидроксидинатрий фосфонатом (EHDP) или наиболее предпочтительно с диэтилентриаминпентауксусной кислотой (DTPA), или их смесями. Фармацевтические составы данного изобретения составлены из Sn-117m, имеющего удельную активность Sn-117m приблизительно от 0,1 мКи/мг до 80 Ки/мг. В предпочтительных вариантах реализации, удельная активность Sn-117m в фармацевтических композициях настоящего изобретения составляет приблизительно от 2 мКи/мг до 20 мКи/мг Sn-117m, более предпочтительно приблизительно от 2 мКи/мг до 17 мКи/мг Sn-117m и наиболее предпочтительно приблизительно от 2 мКи/мг до 12 мКи/мг Sn-117m.

При использовании фармацевтических композиций изобретения для облегчения или паллиативного лечения болей, связанных с костными метастазами, фармацевтические композиции изобретения вводятся в дозе приблизительно от 6 мКи до 50 мКи на 70 килограмм веса тела. В предпочтительных вариантах реализации введенная доза составляет приблизительно от 10 мКи до 50 мКи Sn-117m, более предпочтительно приблизительно от 10 мКи до 30 мКи Sn-117m и наиболее предпочтительно приблизительно от 12 мКи до 25 мКи Sn-117m на 70 килограмм веса тела. Это эквивалентно диапазону дозы приблизительно от 4 мКи до 130 мКи Sn-117m, предпочтительно приблизительно от 7 мКи до 130 мКи, более предпочтительно приблизительно от 7 мКи до 80 мКи и наиболее предпочтительно приблизительно от 9 мКи до 65 мКи.

Наиболее предпочтительно варианты реализации фармацевтических композиций изобретения включают -Sn4+-117m, связанный в комплекс с DTPA. В конкретных составах таких предпочтительных вариантов реализации фармацевтический состав содержит приблизительно от 10-кратного до 45-кратного молярного избытка DTPA относительно общего содержания олова, приблизительно от 15-кратного до 30-кратного молярного избытка DTPA относительно общего содержания олова, или наиболее предпочтительно приблизительно 20-кратный молярный избыток DTPA относительно общего содержания олова.

Еще в одних вариантах реализации этого аспекта изобретения фармацевтические композиции, включающие хелаты Sn4+-117m и фармацевтически приемлемый носитель, также содержат антитоксический агент. Включение таких антитоксических агентов в фармацевтические композиции изобретения необходимо для снижения токсичности in vivo, связанной с введением комплекса связывания Sn-117m (Sn4+). В предпочтительных вариантах реализации антитоксические агенты включают двухвалентный ион кальция. Наиболее предпочтительным антитоксическим агентом является двугидрат хлористого кальция (CaCI2 • 2H2O). В других предпочтительных вариантах реализации антитоксический агент содержит приблизительно от 60% до 90% молярного количества группы, хелатирующей олово. Более предпочтительно антитоксический агент содержит приблизительно от 70% до 90% молярного количества группы, хелатирующей олово. Наиболее предпочтительно антитоксический агент содержит в составе приблизительно 80% молярного количества группы, хелатирующей олово.

В четвертом аспекте изобретение предлагает способ лучевой терапии первичных и метастатических опухолевых поражений костей скелета у человека, включающий этап введения человеку фармацевтической композиции данного изобретения. В предпочтительном варианте реализации фармацевтические композиции, вводимые человеку для снятия боли в костях, содержат хелат Sn4+-117m DTPA, имеющий удельную активность приблизительно от 2 до 12 мКи/мг, содержат приблизительно 20-кратный молярный избыток DTPA по отношению к общему содержанию олова, и, кроме того, содержат антитоксический агент, который является двухвалентным ионом кальция, в количестве, которое составляет приблизительно 80% молярного количества DTPA в составе, введенном в дозе приблизительно от 20 до 50 мКи на 70 килограмм веса тела.

Еще в одном аспекте изобретения предлагаются способы устранения болей в костях скелета, связанных с первичными или метастатическими опухолевыми поражениями костей, в которых количество анальгезирующего агента, включающего фармацевтические композиции изобретения, локализующиеся в участках новообразований, контролируется с помощью гамма сцинтиграфии. Также предлагаются способы лучевой терапии первичных и метастатических опухолевых поражений костей скелета у человека, в которых количество анальгезирующего агента, включающего фармацевтические составы изобретения, локализующиеся в участках новообразований, контролируется с помощью гамма сцинтиграфии.

Еще в одном аспекте изобретения предлагаются способы мониторинга клинической эффективности лучевой терапии первичных и метастатических опухолевых костей скелета у человека с помощью гамма сцинтиграфии, в которых в качестве показателя эффективности лучевой терапии используется уменьшение количества фармацевтического агента, локализующегося в участках новообразований.

Предложены также способы поддержания терапевтически эффективного количества фармацевтических композиций изобретения, локализующихся в участке новообразования костей скелета У человека путем мониторинга количества указанного радиофармацевтического агента, локализующегося в участке новообразования, с помощью гамма сцинтиграфии, и введения количества радиофармацевтического агента, достаточного для поддержания терапевтически эффективного количества радиофармацевтического агента в участке новообразования.

Изобретение также предлагает наборы для приготовления радиофармацевтических композиций изобретения. Наборы для образования комплексов между Sn4+-117m и хелаторами олова включает герметизированный флакон, содержащий заранее определенное количество хелатора олова.

Конкретные предпочтительные варианты воплощения настоящего изобретения станут очевидными из последующего, более подробного описания определенных предпочтительных вариантов, и из формулы изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фигуре 1 показана эффективность возможностей рентгеновской визуализации настоящего изобретения при паллиативном и лечебном уровнях дозировки.

На фигуре 2 также показана визуализирующая способность настоящего изобретения при уровнях дозировки, которые также могут использоваться как паллиативные и как лечебные.

Фигура 3 является графиком, который иллюстрирует влияние способа и состава данного изобретения на лейкоциты и тромбоциты.

Фигура 4 является графиком активности колониеобразующей единицы в зависимости от введенной дозы Sn4+-117m DTPA и p32.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА ВОПЛОЩЕНИЯ
Данное изобретение предлагает фармацевтические композиции, включающие хелаторы олова Sn-117m. Изобретение предлагает способы обеспечения облегчения, уменьшения или временного устранения болей в костях путем введения фармацевтических композиций данного изобретения. Изобретение также предлагает способы лечения рака костей, включая костные метастазы, путем введения фармацевтической композиции данного изобретения, причем такое лечение приводит к ремиссии, обратному развитию или излечению заболевания. Изобретение также предлагает способ комбинированного лечения боли, возникающей в результате рака кости, обеспечивая в то же самое время возможность мониторинга состояния больных посредством визуализации распределения композиции изобретения в костной ткани.

Используемые здесь термины "хелатор олова" и "агент, хелатирующий олово" обозначают любое из множества химических структур и их смесей, способных эффективно связывать металлические ионы 2-валентного и/или 4-валентного олова, и образовывать устойчивый хелат с оловом в физиологических условиях.

Используемый здесь термин "антитоксический агент" обозначает любое из множества агентов, способных подавлять или замедлять эффекты, в первую очередь, гипокалиемические эффекты введения нехелатированных хелатирующих олово агентов как части фармацевтических композиций изобретения. Термин также охватывает любой агент, способный предотвратить образование комплексов между такими хелатирующими агентами и любым одно- или двухвалентными металлическим катионом, присутствующим in vivo и являющимся необходимым или полезным для физического благополучия или метаболической целостности человека, которому введены фармацевтические композиции по данному изобретению.

Физические характеристики Sn-117m и других радионуклидов представлены ниже в таблице 1. В отличие от других представленных нуклидов Sn-117m не является излучателем бета ( β ) частиц. Вместо этого распад Sn-117m происходит путем изомерного перехода с испусканием большого количества (114%) конверсионных электронов с удельной энергией (127-129 и 152 кэВ). Эти конверсионные электроны Sn-117m имеют диапазон, который достаточен для облучения пораженной опухолью кости, в то же время воздействуя гораздо более низкой дозой на большую часть костного мозга. Другие нуклиды, представленные в таблице 1, имеют средний диапазон, который значительно длиннее, чем предельный диапазон конверсионных электронов Sn-117m. Например, когда была произведена оценка повреждения костного мозга от сравнимых доз облучения Р-32 и Sn-117m с использованием методики колониеобразующей единицы селезенки мышей, измерение показало, что Р-32 приблизительно в 28 раз токсичнее для костного мозга, чем Sn-117m на уровне лечебных доз (Mausner et al., J.Nuсl.Med. 1989, Vol. 30, р. 1754).

Таким образом, токсичность эффективных количеств хелатных комплексов Sn-117m значительно ниже, чем токсичность, имеющая место при использовании других нуклидов.

Таким образом, токсичность эффективных количеств хелатных комплексов Sn-117m значительно ниже, чем токсичность, имеющая место при использовании других нуклидов.

В таблице также показано, что главный фотон с энергией 158,6 кэВ также присутствует в 86,4 % распадов Sn-117m. Испускаемый фотон (гамма, γ ) обеспечивает возможность эффективного мониторинга биораспределения Sn-117m с помощью наружной гамма визуализации (плоскостной одиночно-фотонной эмиссионной компьютерной томографии). У других нуклидов испускание фотонов либо отсутствовало, либо они испускают фотоны в количествах, которые меньше, чем те, которые необходимы для обычных способов гамма визуализации.

Таким образом, характерным признаком изобретения является то, что можно одновременно достичь уменьшения боли в костях и обеспечить визуализацию тела. Кроме того, можно с успехом лечить и проводить мониторинг лечения опухолей и особенно метастазов, с помощью определенных радиоизотопных препаратов, что приводит к обратному развитию, ремиссии или извлечению заболевания.

Например, на фигуре 1 показаны полученные с помощью гамма камеры изображения у больного раком предстательной железы, который распространился на кости. На левой панели показана передняя (правая) и задняя (левая) проекция изображения, полученного с помощью технеция-99m-MDP, обычного агента для сканирования костей. На правой панели показана передняя (левая) и задняя (правая) проекция изображения, полученного у одного и того же больного через 4 дня после инъекции 10 мКи Sn-117m (Sn4+) DTPA. Обратите внимание на сходство распределения двух нуклидов. Обратите также внимание, что доза соединения Sn-117m находится в пределах диапазона доз, которые, как обнаружено, временно устраняют боль в соответствии со способом изобретения.

На фигуре 2 показаны изображения, полученные через 4 дня после инъекции 5 мКи Sn-117m DTPA у больного раком с метастазами в кости. На левой панели показана передняя (левая) и задняя (правая) проекция изображения всего тела по распределению в костной ткани Sn-117m. На правой панели показано трехмерное репроекционное изображение с помощью SPECT (одиночно-фотонной эмиссионной компьютерной топографии) части скелета у одного и того же больного. Неоднородные яркие пятна показывают распространение рака в кости.

Процесс приготовления Sn-117m описан ниже в примере 1 с помощью реакции нежесткого рассеивания нейтронов. Мишени облучаются нейтронами из ядерного реактора приблизительно от 1 до 10 недель, предпочтительно приблизительно от 2 до 5 недель, а наиболее предпочтительно приблизительно в течение 3 недель, с получением Sn-117m с удельной активностью 2-8 мКи/мг. При периоде полураспада как раз менее двух недель (как показано выше в таблице 1) производство достаточных количеств Sn-117m для целей лучевой терапии является экономически осуществимым.

Хелаты Sn-117m, включающие фармацевтические композиции изобретения, получают из металлического Sn-117m. Сначала металл растворяют в минимальном количестве концентрированной соляной кислоты, а затем взводят водой для получения раствора хлористого 2-валентного олова в 1-4 N HCl. С избытком добавляют хелатор (с 8 - 40-кратным молярным избытком), и доводят pH до уровня между pH 4 и pH 7 с помощью гидроокиси натрия. После достижения образования комплекса, металлическое олово окисляют до состояния окисления 4+ (до формы 4-валентного олова) с помощью перекиси водорода.

Приготовленный таким образом хелат Sn4+-117m используют для получения фармацевтических композиций настоящего изобретения. В одном из вариантов фармацевтические композиции получают в водном растворе, содержащем фармацевтически приемлемые соли, как например, хлористый натрий, буферы, как например, натриевая или калиевая соли Триса, цитрат и ацетат, и фармацевтически приемлемые наполнители и консерванты и тому подобное.

В способах изобретения фармацевтические композиции изобретения вводят способом, соответствующим подлежащей лечению патологии, предпочтительно путем внутривенной инъекции или инфузии в объеме приблизительно от 0,1 до 100 мл раствора, при необходимости разведенного фармакологически приемлемым разбавителем, как например, физиологический раствор.

Фармацевтические композиции, предложенные настоящим изобретением, составлены из 4-валентного олова -117m, имеющего удельную активность приблизительно от 0,1 мКи/мг до 80 Ки/мг, при введении в дозе приблизительно от 6 мКи до 50 мКи на 70 кг веса тела, что соответствует дозе приблизительно от 4 мКи до 130 мКи. Состав включает приблизительно от 10 до 45 молярных избытков хелатирующего агента, например, и наиболее предпочтительно DTPA для полного хелатирования олова. Возможно и желательно включение в фармацевтический состав антитоксического агента, наиболее предпочтительно CaCl2 - 2H2O в количестве, составляющем приблизительно 80% молярного количества DTPA, ограничивающего хелатирование кальция из крови после введения пациенту, и таким образом позволяющего избежать гипокалиемию. Предпочтительным вариантом конечного состава фармацевтических составов изобретения (имеющих удельную активность Sn4+-117m 2 мКи/мг) является следующий: Sn4+-117m с активностью 6-50 мКи; 5-25 мг Sn4+-117m, 335-1700 мг/DTPA, и 100-500 мг CaCl2 • 2H2O, основанным на пациенте, имеющим вес тела 70 кг. Для получения состава с более высокой удельной активностью эти ингредиенты подбирают в пропорциональном соотношении.

Sn-117m имеет преимущество в плане временного устранения болей в костях скелета и лечения первичного и метастатического опухолевого поражения костей, потому что, как было установлено авторами настоящего изобретения, оно избирательно локализуется в костях скелета и имеет низкую токсичность по отношению к костному мозгу. Результаты исследований биораспределения представлены ниже в таблице II.

В исследованиях на людях, больных раком, было обнаружено, что Sn4+-117m DTPA избирательно локализуется в костях скелета. Накопление в костях скелета составило в среднем 64 ± 13% введенной дозы при продолжительности нахождения в костях, составляющей 280 ± 65 ч. Напротив, продолжительность нахождения в остальных тканях тела была 18 ± 10 ч.

Еще более важным установленным фактом было то, что поражения костей, включая метастазы рака предстательной железы, молочной железы или легких, преимущественно накапливали радиоактивную метку; обычно соотношение между активностью костных поражений и здоровой кости составляло приблизительно 5: 1.

Особенно важным является относительное отсутствие токсического действия на костный мозг, обнаруженное у животных, которых лечили фармацевтическими составами изобретения. Например, на фигурах 3 и 4 показаны эффекты лечения Sn-117m DTPA в сравнении с обычными способами лечения с использованием P32 костного мозга по данным стандартного анализа колониеобразующей единицы. При количественных исследованиях было установлено, что доза на поверхности костей составила 205 ± 50 рад/мКи, в то время как доза, поглощенная костным мозгом, была приблизительно 11 рад/мКи. Эти данные показывают, что Sn4+ - 117m DTPA эффективно и избирательно локализуется в костях, более конкретно в костных поражениях, как например, метастатические опухоли, и указывает на возможность описанных здесь вариантов клинического применения фармацевтических композиций изобретения.

В результате изобретения мучительная боль, связанная с раковым поражением костей скелета, была резко уменьшена с помощью лечения агентом, который избирательно воздействует на источник боли. Следовательно, лечащий врач получает в свой арсенал лечебных средств эффективный инструмент борьбы с болью, который обладает значительно менее выраженным затормаживающим действием, влияющим на качество жизни пациента, чем полная седативная терапия. Еще одним следствием является значительное снижение использования препаратов, вызывающих лекарственную зависимость.

Неожиданно и к удивлению было также обнаружено, что настоящее изобретение обеспечивает уникальный способ лечения и специфические составы с использованием комплексов Sn-117m, которые высокоэффективны при лечении рака костей скелета у людей и в то же время обладают незначительной или минимальной токсичностью. Эти преимущества были реализованы путем открытия уникального фармацевтического состава данного изобретения, и полученные при его использовании результаты не наблюдались при других способах лечения и/или использовании составов, находящихся за пределами параметров настоящего изобретения.

Преимуществом настоящего изобретения является то, что локализацию введенной дозы можно контролировать с помощью гамма сцинтиграфии. Эта физическая характеристика Sn4+-117m обеспечивает возможность интегрированного клинического подхода к временному обезболиванию и лучевой терапии рака, потому что она позволяет врачу вводить конкретную дозу в участок опухолевого поражения, проводить мониторинг локализации радиофармацевтического препарата, поддерживать клинически эффективную дозу в опухолевом участке, и избежать токсического действия на костный мозг и здоровую ткань путем поддержания уровня радиоизотопа в тканях, кроме костей скелета, ниже токсического уровня.

Способы изготовления и метки этих соединений более полно проиллюстрированы в следующих ниже примерах, в которых: в примере 1 описано приготовление Sn-117m, в примере 2 описано приготовление хелатного комплекса Sn-117m, в примере 3 описано приготовление фармацевтических композиций, содержащих Sn-117m; в примере 4 описаны анализы радиохимической и радиофармацевтической чистоты хелата Sn-117m; в примере 5 проиллюстрировано временное уменьшение боли в костях скелета у больных раком. Эти примеры иллюстрируют определенные аспекты описанного выше способа и его преимущества в плане достигаемых результатов. Эти примеры приведены в качестве иллюстрации, а не в форме ограничивающих условий.

ПРИМЕР 1
Приготовление Sn-117m
Олово-117m получают с помощью реакции нежесткого рассеивания нейтронов Sn117 (n, n', γ ) ---> Sn117
Обогащенный Sn-117m (84%) в виде окиси приобретают у компании " Oak Ridge National Laboratory", Oak Ridge, TN. Окись превращают в металл путем восстановления при 600oC в потоке водорода в течение 2-5 ч. Металл герметизируют в кварцевую ампулу для приготовления мишени (4-100 мг) для облучения. Облучение проводили в реакторе с высокой плотностью пучка в Национальной Лаборатории "Brookhaven" или в высокопоточном изотопном реакторе в Национальной Лаборатории "Oak Ridge" в течение периодов времени до 4 недель.

ПРИМЕР 2
Приготовление хелатного комплекса Sn-117m
Ампулу, содержащую Sn-117m, приготовленную как описано в примере 1, открывают в азотной перчаточной камере, и содержимое растворяют в 0,2 мл концентрированной соляной кислоты с подогревом. Растворенное олово (в виде Sn2+) затем добавляют в 20-кратный молярный избыток кислой соли DTPA, pH которой предварительно доводят до pH 6 с помощью 3N гидроокиси натрия. После добавления олова pH повторно доводят до pH 6 с помощью 3N и 1N гидроокиси натрия. Раствор в стерильных условиях отфильтровывают в пропитанный смолой стерильный флакон для многоразовых инъекций, который закрывают крышкой и удаляют из перчаточной камеры. Для получения объема флакон снова взвешивают. Раствор нагревают путем погружения флакона в ванну с кипящей водой, для завершения образования хелатных комплексов. После охлаждения добавляют двукратный эквивалентный избыток 30% перекиси водорода для окисления Sn2+ в Sn4+, и образец снова нагревают в течение 5 мин в ванне с кипящей водой, а затем охлаждают и переносят в перчаточную камеру.

ПРИМЕР 3 Приготовление фармацевтического состава Sn-117m
В образец Sn-117m DPTA, приготовленный как описано в примере 2, добавляют 80% эквимолярного количества (относительно DPTA) дигидрата хлористого кальция. pH раствора падает с pH 6 до pH 4 и его не коррегируют. Раствор фильтруют через стерильный фильтр с размером пор 0,2 мкм в стерильный флакон для многоразовых инъекций, и объем доводят до 10 мл с помощью стерильного изотонического солевого раствора.

ПРИМЕР 4
Анализ фармацевтической пригодности
Образец, приготовленный как описано в примере 3, анализируют на радиоактивность и радиочистоту с помощью германиевой гамма спектроскопии. Пирогенность проверяют с использованием набора для определения бактериального пирогенного эндотоксина с помощью лимулюс-лизата (Whittaker Bioproducts, Walkersville, MD). Аликвотные количества конечного продукта капельно наносят на полоски хроматографической бумаги и проявляют раствором с содержанием DTPA 1 мг/мл и pH 5-6. Sn-117m (Sn4+) DTPA перемещается с фронтом растворителя, тогда как любое гидролизированное и/или нехелатированное олово остается в исходном положении. Тканевое распределение у здоровых мышей определяют для каждой партии и сравнивают с ранее опубликованными данными в качестве дополнительной меры контроля качества. В случае присутствия гидролизированное олово приводит к высокому проценту накопления в печени и селезенке мышей.

ПРИМЕР 5
Временное уменьшение болей в костях скелета у людей, больных раком
Четырнадцать пациентов были включены в контрольное клиническое исследование, включая 9 мужчин и 5 женщин. Пациентам вводят состав, содержащий хелатный комплекс Sn-117m (описанный выше в примере 3) в количестве, достаточном для обеспечения дозы от 33 до 156 мКи/кг веса тела. Протокол был утвержден наблюдательным советом учреждения и Администрацией пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) США. Все пациенты дали добровольное согласие на участие в исследовании.

Перед началом терапии проводят исследование с визуализацией костей с помощью Tc-99m MDP. Производят полный анализ крови, включая формулу крови и количество тромбоцитов, электролиты и биохимическое исследование крови. В течение предшествующего месяца больные не получали лучевую терапию или химиотерапию. Гормональную терапию продолжают, если пациенты получали гормональную терапию в течение более чем трех месяцев, без улучшения их клинического статуса.

Sh-117m (Sn4+) DTPA вводят через введенную инфузионную магистраль в течение периода 5-10 мин. Пациента наблюдают в течение двух часов, и в этот период получают пробу мочи. Полный сбор мочи проводят в течение 4 дней, а пробу крови берут на четвертый день. Это обеспечивает возможность оценки костного накопления. Проводят два визуализирующих исследования для мониторинга распределения Sn-117m в первую неделю, и повторные биохимические исследования проводят через одну неделю. Полный анализ крови проводят еженедельно по крайней мере в течение двух месяцев, и менее часто - в последующем. Через два месяца выполняют повторную визуализацию костей с помощью Тс-99m MDP.

Больные ежедневно в течение двух недель и затем дважды в неделю в течение последующих 6 недель проводят постоянную регистрацию выраженности болевых ощущений и участков боли. Им дают бланки для регистрации этих данных, а также для постоянной записи назначаемых лекарственных препаратов.

Результаты этого исследования показаны в таблице III. Данные, представленные в таблице III, показывают зависимое от дозы облегчение или временное уменьшение болей в результате однократного введения составов, содержащих Sn-117m(Sn4+) DTPA, в соответствии с изобретением.

Как показано в таблице III, несколько пациентов умерли или потребовали прекращения курса лечения. От этих пациентов не поступило данных об облегчении болей (пациенты 1-3 и 5). У других пациентов, которым назначали более низкую дозу хелатного комплекса Sn-117m, выявляют различную реакцию на лечение, причем в одном случае облегчения боли не было. В клиническом смысле реакции больных при относительно низких дозировках обнадеживающие, но недостаточно прогнозируемы для практического использования.

Однако при использовании более высокого диапазона доз прогнозируемость реакции значительно улучшается. Например, ясно, что из семи пациентов, которые получили более чем приблизительно 9 мКи/70 кг (~ 129 мКи/кг или введенную дозу больше, чем 7,4 мКи), все отмечают облегчение боли, пять отмечают отличное облегчение, а два отмечают частичное облегчение. Таким образом, доза по крайней мере приблизительно от 9 мКи до 25 мКи на 70 кг веса тела обеспечивает не только эффективное, но и прогнозируемое, временное уменьшение боли у больных раком. Соответственно предпочтительно, чтобы лечение боли в костях с использованием составов, содержащих хелаты Sn-117m, проводилось с использованием доз приблизительно от 9 мКи до 25 мКи на 70 кг веса тела.

Кроме того, ни у одного пациента в исследовании не было признаков токсического действия на гемопоез. У пациента 11 не наблюдалось уменьшения количества лейкоцитов в течение трех месяцев после однократного введения хелата Sn-117m (10,4 мКи). В результате можно ожидать, что дозировка хелата Sn-17m в пределах установленного диапазона, обеспечивающего эффективное существенное уменьшение боли, будет нетоксична для больных.

Таким образом, еще одним особым преимуществом этого изобретения является то, что больных можно лечить для временного уменьшения боли в костях, не вызывая сопутствующего токсического действия на костный мозг, которое может привести к часто угрожающему жизни уменьшению количества лейкоцитов, тромбоцитов и содержания гемоглобина в крови. Как известно, другие агенты для временного уменьшения болей в костях, как например Sr-89, вызывают угнетение костного мозга (миелосуппрессию) при дозах, эффективных для временного уменьшения болей в костях, таким образом существенно снижая их терапевтическую эффективность.

Больных с поражением костного мозга, вызванным предшествующей химиотерапией или лучевой терапией, можно лечить для временного уменьшения боли в костях Sn-117m без риска дальнейшего, возможно, катастрофического повреждения функции костного мозга. Наряду с этим пациенты, получающие Sn-117m для временного уменьшения боли в костях, могут получать дальнейшую химиотерапию или лучевую терапию, поскольку целостность костного мозга не нарушена лечением Sn-117m. Эти преимущества не разделяются с другими известными агентами для временного уменьшения боли в костях.

Следует понимать, что настоящее описание делает акцент на определенных специфических вариантах реализации изобретения, и что все модификации или альтернативы, эквивалентные им, находятся в диапазоне духа и буквы изобретения, как указано в прилагаемой формуле изобретения.

НАДПИСИ К ФИГУРАМ
Фигура 3: 1 - лейкоциты х 1000; 2 - лейкоциты: 3 - тромбоциты; 4 - тромбоциты х 1000; 5 - дни.

Фигура 4: 1 - колониеобразующих единиц на бедренную кость; 2 - контрольная группа; 3 - доза, поглощенная костью (рад).

Похожие патенты RU2160121C2

название год авторы номер документа
НОВЫЕ МЕТАЛЛОПОРФИРИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ РАДИОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ В ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ 2002
  • Миура Мичико
  • Слаткин Даниэль Н.
RU2310447C2
ПОЛИМОРФНАЯ ФОРМА N-[(R)-2,3-ДИГИДРОКСИПРОПОКСИ]-3,4-ДИФТОР-2-(2-ФТОР-4 ЙОДФЕНИЛАМИНО)БЕНЗАМИДА 2004
  • Мацикенас Дайниус
  • Наннинга Томас
RU2352558C2
КОМПЛЕКСЫ МЕТАЛЛОВ С БИЦИКЛОПОЛИАЗАМАКРОЦИКЛОМ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА 1992
  • Гэрри Е.Кифер
  • Джейм Саймон
RU2118325C1
КОМПЛЕКС, СОДЕРЖАЩИЙ НАЦЕЛИВАЮЩЕЕСЯ НА PSMA СОЕДИНЕНИЕ, СВЯЗАННОЕ С РАДИОНУКЛИДОМ СВИНЦА ИЛИ ТОРИЯ 2018
  • Ларсен, Рой Хартвиг
RU2795398C2
РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ (ТЕРАПИИ) КОСТНЫХ ПОРАЖЕНИЙ СКЕЛЕТА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2008
  • Малышева Анна Олеговна
  • Клементьева Ольга Евгеньевна
  • Кодина Галина Евгеньевна
  • Корсунский Валентин Николаевич
  • Назаренко Михаил Евгеньевич
  • Михайлов Олег Ростиславович
  • Перминов Сергей Владимирович
  • Уваров Николай Александрович
  • Федоров Владимир Егорович
RU2407746C2
СОМАТОСТАТИНОВЫЕ ПЕПТИДЫ, РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ 1995
  • Альберт Райнер
  • Смит-Джонс Питер
  • Векбекер Гизберт
  • Брунз Кристиан
  • Штольц Барбара
RU2156774C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ БИФОСФОНАТ 2001
  • Дидерих Анке
  • Гольдбах Пьер
  • Пфистер Томас
RU2238736C2
СОСТАВЫ Sn-117m ВЫСОКОЙ ЧИСТОТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИГОТОВЛЕНИЯ 2015
  • Ст. Джордж Джордж
  • Крамп Дрюс
  • Саймон Джейми
  • Стивенсон Найджел Р.
RU2689986C2
РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1991
  • Джейм Симон[Us]
  • Джозеф Р.Гарлич[Us]
  • Р.Кит Фрэнк[Us]
  • Кеннет Макмиллан[Us]
RU2095085C1
СОМАТОСТАТИНОВЫЕ ПЕПТИДЫ 1996
  • Альберт Райнер
  • Бауэр Вильфрид
  • Брунс Кристиан
  • Чандрамоули Нагараджан
  • Льюис Айан
  • Векбекер Гисберт
RU2160741C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 160 121 C2

Реферат патента 2000 года АГЕНТЫ ДЛЯ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ОЛОВО-117M

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтического состава для лучевой терапии. Изобретение заключается в том, что фармацевтический состав включает олово-117m (Sn-117m), хелатные комплексы 4-валентного олова при использовании таких фармацевтических составов в определенном диапазоне дозы для облегчения костных болей и лечения метастатического поражения костей. Изобретение обеспечивает минимальную токсичность, при этом обеспечивая высокоэффективные, воспроизводимые результаты. 2 с. и 36 з.п.ф-лы, 3 табл., 4 ил.

Формула изобретения RU 2 160 121 C2

1. Фармацевтическая композиция, включающая хелатный комплекс Sn-117/m (Sn4+) и фармацевтически приемлемый носитель для приготовления лекарственного препарата, пригодного для временного уменьшения боли в костях скелета, связанной с раком у людей, причем композиция имеет удельную активность Sn-117/m приблизительно от 0,1 мКи/мг до 80 Ки/мг, в дозе приблизительно от 6 до 50 мКи на 70 кг веса тела. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что хелатный комплекс Sn-117/m(Sn4+) составлен из хелатирующего агента, выбранного из группы, состоящей из метилендифосфоната, пирофосфата, этиленгидроксидинатрий фосфата, диэтилентриаминпентауксусной кислоты, и их смесей. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что комплекс содержит Sn-117/m(Sn4+)-DTPA. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что доза составляет приблизительно 10 - 50 мКи Sn-117/m на 70 кг веса тела. 5. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что доза составляет приблизительно 10 - 30 мКи Sn-117/m на 70 кг веса тела. 6. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что доза составляет приблизительно 12 - 25 мКи Sn-117/m на 70 кг веса тела. 7. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что имеет удельную активность приблизительно 2 - 20 мКи/мг Sn-117/m. 8. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что имеет удельную активность приблизительно 2 - 17 мКи/мг Sn-117/m. 9. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что имеет удельную активность приблизительно 2 - 12 мКи/мг Sn-117/m. 10. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что содержит приблизительно от десятикратного до приблизительно 45-кратного молярного избытка DTPA относительно общего содержания олова. 11. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что содержит приблизительно от 15-кратного до приблизительно 30-кратного молярного избытка DTPA относительно общего содержания олова. 12. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что содержит приблизительно двадцатикратный молярный избыток DTPA относительно общего содержания олова. 13. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит антитоксический агент, указанный агент уменьшает токсичность, связанную с введением хелатного комплекса Sn-117/m(Sn4+). 14. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что антитоксический агент содержит двухвалентный ион кальция. 15. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что комплекс Sn-117/m содержит Sn-117/m(Sn4+)-DTPA. 16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что в композиции антитоксический агент содержит приблизительно 60 - 90% DTPA. 17. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что в композиции антитоксический агент содержит приблизительно 70 - 90% молярного количества DTPA. 18. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что в композиции антитоксический агент содержит приблизительно 80% молярного количества DTPA. 19. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что имеет удельную активность приблизительно 2 - 20 мКи/мг, содержит приблизительно двадцатикратный молярный избыток DTPA относительно общего содержания олова и дополнительно содержит антитоксический агент, который является двухвалентным ионом кальция в количестве, которое в композиции составляет приблизительно 80% молярного количества DTPA, в дозе приблизительно 12 - 25 мКи на 70 кг веса тела. 20. Фармацевтическая композиция, содержащая хелатный комплекс Sn-117/m(Sn4+), используемая для приготовления лекарственного препарата, пригодного для временного уменьшения боли в костях скелета, связанной с раком у людей, причем лекарственный препарат имеет удельную активность Sn-117/m приблизительно от 0,1 мКи/мг до приблизительно 80 Ки/мг в дозе приблизительно 6 - 50 мКи на 70 кг веса тела. 21. Фармацевтическая композиция по п.20, отличающаяся тем, что хелатный комплекс Sn-117/m(Sn4+) составлен из хелатирующего агента, выбранного из группы, состоящей из метилендифосфоната, пирофосфата, этилендиогидроксидинатрий фосфата, диэтилентриаминпентауксусной кислоты и их смесей. 22. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что комплекс Sn-117/m содержит Sn-117/m(Sn4+)-DTPA. 23. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что доза комплекса Sn-117/m составляет приблизительно 10 - 50 мКи Sn-117/m на 70 кг веса тела. 24. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что доза комплекса Sn-117/m составляет приблизительно 10 - 30 мКи Sn-117/m на 70 кг веса тела. 25. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что доза комплекса Sn-117/m составляет приблизительно 12 - 25 мКи Sn-117/m на 70 кг веса тела. 26. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что комплекс Sn-117/m имеет удельную активность приблизительно 2 - 20 мКи/мг Sn-117/m. 27. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что Sn-117/m имеет удельную активность приблизительно 2 - 17 мКи/мг Sn-117/m. 28. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что комплекс Sn-117/m имеет удельную активность приблизительно 2 - 12 мКи/мг Sn-117/m. 29. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что комплекс Sn-117/m содержит приблизительно от десятикратного до 45-кратного молярного избытка DTPA относительно общего содержания олова. 30. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что комплекс Sn-117/m содержит приблизительно от 15-кратного до приблизительно 30-кратного молярного избытка DTPA относительно общего содержания олова. 31. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что комплекс Sn-117/m содержит приблизительно двадцатикратный молярный избыток DTPA относительно общего содержания олова. 32. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что комплекс Sn-117/m дополнительно содержит антитоксический агент, в котором указанный агент уменьшает токсичность, связанную с введением хелатного комплекса Sn-117/m(Sn4+). 33. Фармацевтическая композиция по п.32, отличающаяся тем, что антитоксический агент включает двухвалентный ион кальция. 34. Фармацевтическая композиция по п.33, отличающаяся тем, что комплекс Sn-117/m содержит Sn-117/m(Sn4+)-DTPA. 35. Фармацевтическая композиция по п.34, отличающаяся тем, что в композиции антитоксический агент содержит приблизительно 60 - 90% молярного количества DTPA. 36. Фармацевтическая композиция по п.34, отличающаяся тем, что в композиции антитоксический агент содержит приблизительно 70 - 90% молярного количества DTPA. 37. Фармацевтическая композиция по п.34, отличающаяся тем, что в композиции антитоксический агент содержит приблизительно 80% молярного количества DTPA. 38. Фармацевтическая композиция по п.34, отличающаяся тем, что имеет удельную активность приблизительно от 2 до 20 мКи/мг, содержит приблизительно двадцатикратный молярный избыток DTPA относительно общего содержания олова и дополнительно содержит антитоксический агент, который является двухвалентным ионом кальция, в количестве, которое составляет приблизительно 80% молярного количества DTPA в композиции, в дозе приблизительно 12 - 25 мКи на 70 кг веса тела, для приготовления лекарственного препарата, пригодного для временного уменьшения боли в костях скелета, связанной с раком у людей.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2000 года RU2160121C2

Бесколесный шариковый ход для железнодорожных вагонов 1917
  • Латышев И.И.
SU97A1
US 4533541 А, 06.06.1985.

RU 2 160 121 C2

Авторы

Суреш С. Сривастава

Джордж Е. Мейнкен

Леонард Ф. Мауснер

Гарольд Л. Аткинс

Даты

2000-12-10Публикация

1995-04-21Подача