ПРОИЗВОДНЫЕ 1-МЕТИЛКАРБАПЕНЕМА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ Российский патент 2000 года по МПК C07D487/04 C07D207/16 A61K31/407 A61P31/04 

Изобретение относится к производным 1-метилкарбапенема, обладающим превосходной антибактериальной активностью, препаратам для профилактики или лечения инфекционных болезней, которые содержат в качестве эффективного ингредиента одно из указанных производных, к применению таких производных для получения лекарственного средства, используемого для профилактики или лечения инфекционных болезней, и к способу профилактики или лечения, который включает введение фармакологически эффективного количества одного любого из указанных производных теплокровным животным.

Сообщалось (в H. Kropp et al., Antimicrob. Agents, Chemother., 22, 62 (1982); S. R. Norrby et al., 23, 300 (1983)), что производные тиенамицина обладают превосходной антибактериальной активностью, но они теряют свою активность вследствие разложения посредством дегидропептидазы I, которая является инактивирующим ферментом производных тиенамицина, присутствующим в организме человека, и приводят к низкой скорости мочеиспускания.

Кроме того, известно, что имипенем, который является одним из производных тиенамицина, обладает нефротоксичностью. Был предпринят поиск соединений, у которых отсутствуют эти недостатки и которые обладают при этом превосходной антибактериальной активностью. Так, например, в патенте США N 5122604, в заявке на патент Японии Kokai Nо. Hei 5-339269, в заявке на патент Японии Kokai Nо. Hei 6-172356 и, в заявке на патент Японии Kokai N. Hei 6-199860 были описаны производные карбапенема, имеющие метильную группу в положении 1 скелета карбапенема и 2-замещенную пирролидин-4-илтиогруппу в положении 2.

Заявители провели ряд исследований, направленных на преодоление вышеуказанных недостатков производных тиенамицина и на получение соединения, которое обладает более высокой антибактериальной активностью. Настоящее изобретение относится к новому классу производных 1-метилкарбапенема, которые обладают замечательной антибактериальной активностью и метаболической устойчивостью (они вызывают более высокую скорость мочеиспускания и являются более устойчивыми в отношении дегидропептидазы I и β-лактамазы), а также обладают незначительной нефротоксичностью. Соединения формулы (I) являются эффективными в качестве профилактического или лечебного средства для инфекционных заболеваний.

Настоящее изобретение относится к новому классу производных 1-метилкарбапенема, препарат к композиции для профилактики или лечения инфекционных болезней, который содержит в качестве активного ингредиента указанные производные, к применению этих производных для получения фармацевтического препарата для профилактики или лечения инфекционных болезней, к способу профилактики или лечения инфекционных болезней, который включает введение теплокровным животным фармакологически эффективного количества этих производных, и к способу получения этих производных.

Производное 1-метилкарбапенема настоящего изобретения представлено следующей формулой:

где R¹ является атомом водорода или C_1-4-алкильной группой,
R² является атомом водорода или сложноэфирным остатком, который может быть гидролизован in vivo, и
A является группой, представленной формулой (A1)

где в формуле (A1):
n = 0, 1 или 2,
p = 0, 1 или 2,
R³ является атомом водорода или C_1-4 алкильной группой, и
R⁴ является группой, представленной формулой (Q2);

где B является группой фенилен, циклогексилен, циклогексиленалкил (алкильной частью указанной циклогексиленалкильной группы является C_1-3 алкил) или C_1-5 алкиленовая группа, которая может иметь от одного до трех заместителей [указанные заместители, независимо, представляют собой группу амино, гидроксил или C_1-4 алкил];
R⁷ является атомом водорода или C_1-4 алкильной группой, и
R¹⁴ представляет собой группу формулы -C(=CH)R⁸, [где R⁸ является атомом водорода, C_1-4 алкильной группой или группой, представленной формулой -NR⁹R¹⁰ (в которой R⁹ и R¹⁰ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и, каждый, является атомом водорода или C_1-4 алкильной группой)
или его фармакологически приемлемая соль.

R¹, R³, R⁷, R⁹ и R¹⁰, предпочтительно, представляют атом водорода, метильную и этильную группу, из которых атом водорода и метильная группа являются предпочтительными, и атом водорода наиболее предпочтителен.

Примеры "C_1-4 алкильной группы, которая может иметь один заместитель", могут включать метильную, этильную, пропильную, бутильную, аминоэтильную, аминопропильную, гидроксиэтильную, гидроксипропильную, карбомоилметильную, карбомоилэтильную, карбомоилоксиэтильную, цианометильную, цианоэтильную, сульфамоилметильную, сульфаноилэтильную, карбоксиэтильную, карбоксиметильную и карбоксипропильную группы, из которых предпочтительными являются метильная, этильная, 2-аминоэтильная, 2-гидроксиэтильная, карбомоилметильная, цианометильная и карбоксиметильная группы.

Примеры "группы, представленной формулой -NR⁹R¹⁰", в определении R⁸ могут включать амино, метиламино, диметиламино, этиламино и диэтиламиногруппы, из которых предпочтительной является аминогруппа.

Примеры R⁸ включают атом водорода и метильную, этильную, амино, метиламино, диметиламино, этиламино и диэтиламиногруппы, из которых предпочтительными являются атом водорода, метильная и аминогруппы, причем наиболее предпочтительной является аминогруппа.

Примеры "группы, представленной формулой -C(=NH)R⁸", в определении R¹⁴ включают формимидоил, ацетимидоил и амидиногруппы, из которых амидиногруппа является предпочтительной.

Примеры R¹⁴ включают атом водорода и метильную, этильную, формимидоильную, ацетилмидоильную и амидино группы, из которых предпочтительными являются атом водорода, метильная и амидиногруппы, причем более предпочтительными являются атом водорода и амидиногруппа; и наиболее предпочтительной является амидиногруппа.

Примеры "фениленовой группы" в определении B могут включать 1,2-фениленовую, 1,3-фениленовую и 1,4-фениленовую группы, из которых предпочтительной является 1,4-фениленовая группа.

Примеры "циклогексиденовой группы" в определении B могут включать 1,2-циклогексиленовую, 1,3-циклогексиленовую и 1,4- циклогексиленовую группу, из которых предпочтительной является 1,4-циклогексиленовая группа.

При определении B "алкильная" часть "циклогексиленалкильной группы" является линейной или разветвленной C_1-3 алкильной группой. Примеры могут включать метильную, этильную и пропильную группы, из которых предпочтительными являются метильная и этильная группы. При этом наиболее предпочтительной является метильная группа.

Примеры вышеописанной "циклогексиленалкильной группы" могут включать 1,4-циклогексиленметильную группу, 1,4- циклогексиленэтильную группу, 1,4-циклогексиленпропильную группу, 1,3-циклогексиленметильную группу, 1,3- циклогексиленэтильную группу, 1,2-циклогексиленметильную группу и 1,2-циклогексиленэтильную группу, из которых предпочтительной является 1,4-циклогексиленметильная группа.

"Алкиленовая" часть "алкиленовой группы, которая может иметь от одного до трех заместителей", при определении B является линейной или разветвленной C_1-5 алкиленовой группой. Примеры могут включать метиленовую, этиленовую, триметиленовую, тетраметиленовую и пентаметиленовую группы, из которых предпочтительными являются метиленовая, этиленовая, триметиленовая и тетраметиленовая группы, метиленовая, этиленовая и триметиленовая являются более предпочтительными; и метиленовая группа является наиболее предпочтительной.

"Алкильной группой" "заместителей" вышеописанной алкиленовой группы является линейная или разветвленная C_1-4 алкильная группа. Примеры могут включать метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор- бутильную и трет-бутильную группы, из которых предпочтительными являются метильная, этильная, изопропильная и изобутильная группы, более предпочтительными являются метильная и изобутильная группы; и наиболее предпочтительной является метильная группа.

Примеры B включают 1,4-фениленовую, 1,4- циклогексиленметиловую, метиленовую, метилметиленовую -CH(CH₃)-), этиленовую, триметиленовую и 2- гидроксипропиленовую группы, из которых метиленовая, метилметиленовая (-CH(CH₃)-), этиленовая, триметиленовая и 2-гидроксипропиленовая группы являются предпочтительными, метиленовая, метилметиленовая (-CH(CH₃)-) и этиленовая группы являются более предпочтительными, и метиленовая группа является наиболее предпочтительной.

A представлено формулой (A1),
R⁴ представлено формулой (Q2).

Термин "сложноэфирный остаток, который может быть гидролизован in vivo," в определении R² обозначает группу, которая может быть гидролизована в живом организме химическим или биологическим способом, например гидролизом, с получением свободной кислоты или ее соли. Вне зависимости от того, имеет производное такое свойство или нет, может быть определено путем введения его животному, например крысе или мыши, путем внутривенной инъекции и исследования жидкости организма животного после введения, могут или не могут быть обнаружены исходное производное или его фармакологически приемлемая соль. Примеры таких сложноэфирных остатков включают ацилоксиалкильную, алкоксикарбонилоксиалкильную, фталидильную группы и (2-оксо-1,3- диоксолен-4-ил)алкильную группы, которые могут иметь в положении 5 алкильную или арильную группу.

"Ацильная" часть "ацилоксиалкильной группы" является линейной или разветвленной C_1-6 алканоильной группой, которая может быть замещена C_3-6 циклоалкильной группой, тогда как алкильная часть является линейной или разветвленной C_1-4 алкильной группой. Примеры ацилоксиалкильной группы могут включать пивалоилоксиметильную, изобутирилоксиметильную, 1-(изобутирилокси)этильную, ацетоксиметильную, 1-(ацетокси) этильную, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметильную, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметильную, 2-этилбутирилоксиметильную и гексаноилоксиметильную группы, из которых предпочтительными являются пивалоилоксиметильная, ацетоксиметильная и 1-метилциклогексилкарбонилоксиметильная группы.

"Алкоксильная" часть" алкоксикарбонилоксиалкильной группы" является линейной или разветвленной C_1-8 алкоксильной или циклоалкилоксигруппой, тогда как алкильная часть является линейной или разветвленной C_1-4 алкильной группой. Примеры алкоксикарбонилоксиалкильной группы могут включать трет- бутоксикарбонилоксиметильную, 1-(метоксикарбонилокси) этильную, 1-(этоксикарбонилокси)этильную, 1-(изопропоксикарбонилокси) этильную, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этильную, 1- (циклогексилкарбонилокси) этильную, 1-(циклопентилкарбонилокси) этильную группы, из которых предпочтительными являются 1- (изопропоксикарбонилокси)этильная и 1-(циклогексилкарбонилокси)- этильная группы.

Примеры 1-(2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)алкильной группы, которая может иметь в положении 5 алкильную или арильную группу, могут включать 2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметильную, 1-(2- оксо-1,3-диоксолен-4-ил) этильную, 5-метил-2-оксо-1, 3-диоксолен- 4-илметильную, 1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил) этильную, 5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметильную, 5-пропил-2-оксо-1,3- диоксолен-4-илметильную и 5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4- илметильную группы, из которых предпочтительной является 5-метил- 2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметильная группа.

R² предпочтительно является атом водорода или сложноэфирным остатком, который может быть гидролизован in vivo. Предпочтительные примеры сложноэфирного остатка эфира включают 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметильную, ацетоксиметильную, пивалоилоксиметильную, 1-метилцикло- гексилкарбонилоксиметильную, 1-(изопропоксикарбонилокси)- этильную и 1-(циклогексилкарбонилокси)этильную группы, из которых наиболее предпочтительным является атомом водорода,
n, предпочтительно, равно 0 или 1, причем наиболее предпочтительным значением является 1;
p, предпочтительно, равно 0 или 1, причем наиболее предпочтительным значением является 0.

В группе, представленной формулой (A1), не существует особых ограничений для положения группы, представленной формулой -(CH₂)_p-NR³R⁴. Когда n = 0, предпочтительным является положение 3 азотсодержащего кольца (азетидин). Когда n = 1, предпочтительным является положение 3 азотсодержащего кольца (пирролидин). Когда n = 2, предпочтительным является положение 3 или 4 азотсодержащего кольца (пиперидин).

Соединение формулы (I), в случае необходимости, может быть преобразовано в его фармакологически приемлемую соль.

Примеры фармакологически приемлемой соли включают соли минеральной кислоты, например гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, фосфат, сульфат и нитрат; сульфонаты, например, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат; соли с кислотой, например соли органических кислот, например оксалат, тартрат, цитрат, малеат, сукцинат, ацетат, бензоат, манделат, аскорбат, лактат, глюконат и малат; соли аминокислот, например, соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глутамат и аспартат; неорганические соли, например литиевую соль, натриевую соль и магниевую соль; и соли с органическим основанием, например соль аммония, соль триэтиламина и соль циклогексиламина. Из них предпочтительными являются гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, оксалат, тартрат, цитрат, ацетат, лактат, глутамат, аспартат, натриевая соль, калиевая соль, соль аммония и соль триэтиламина; причем более предпочтительными являются гидрохлорид, сульфат, метансульфонат, цитрат, ацетат и лактат; и наиболее предпочтительными являются гидрохлорид и сульфонат.

Случается, что соль соединения (I) может образовать гидрат или абсорбирующий воду продукт, когда она остается на воздухе, ее получают путем лиофилизации ее водного раствора или перекристаллизации. Такие соли также включены в настоящее изобретение.

Соединение (I) по настоящему изобретению включает изомер и смесь его изомеров. Предпочтительным примером изомера является соединение, которое имеет R конфигурацию в положении 1, подобно тиенамицину, (5S,6S)-конфигурацию в положении 5 или 6, и R конфигурацию в положении α, имеющую в заместителе в положении 6 гидроксильную группу. Предпочтительной является (2S, 4S)-конфигурация, легко получаемая из (2S,4R)-4- гидроксипролина в виде положений 2 и 4 пирролидиновой части заместителя в положении 2 производных карбапенема.

Предпочтительными являются следующие соединения, имеющие формулу (I):
(1) соединения, где R¹ является атомом водорода или метильной группой;
(2) соединения, где R¹ является атомом водорода;
(3) соединения, где R² является атомом водорода;
(4) соединения, в которых A является группой, представленной формулой (A1), R⁴ является группой, представленной формулой (Q2), и
(4-1) n = 0 или 1,
(4-2) p = 0 или 1,
(4-3) p = 0,
(4-4) R³ является атомом водорода, метильной или этильной группой;
(4-5) R³ является атомом водорода или метильной группой;
(4-6) R³ является атомом водорода;
(4-7) R⁷ является атомом водорода, метильной или этильной группой;
(4-8) R⁷ является атомом водорода или метильной группой;
(4-9) R⁷ является атомом водорода;
(4-10) R¹⁴ является атомом водорода или группой метил, этил, формимидоил, ацетимидоил или амидино,
(4-11) R¹⁴ является атомом водорода, группой метил или амидино,
(4-12) R¹⁴ является атомом водорода или амидиногруппой,
(4-13) R¹⁴ является амидиногруппой,
(4-14) B является группой 1,4-фенилен, 1,4-циклогексиленметил, метилен, метилметилен (-CH(CH₃)-), этилен, триметилен или 2-гидроксипропилен,
(4-15) B является группой метилен, метилметилен (-CH(CH₃)-), этилен, триметилен или 2-гидроксипропилен,
(4-16) B является группой метилен, метилметилен (-CH(CH₃)-) или этилен
(4-17) B является метиленовой группой, соответственно;
(5-1) соединения, где R¹ является атомом водорода или метильной группой,
R² является атомом водорода,
A является группой, представленной формулой (A1), R⁴ является группой, представленной формулой (Q2),
n = 0 или 1,
p = 0 или 1,
R³ является атомом водорода, метильной группой или этильной группой,
R⁷ является атомом водорода, метильной группой или этильной группой,
R¹⁴ является атомом водорода или группой метил, формимидоил, ацетимидоил или амидино, и
B является группой 1,4-фенилен, 1,4-циклогексиленметил, метилен, метилметилен (-CH(CH₃)-), этилен, триметилен или 2-гидроксипропилен;
(5-2): соединения, где R¹ является атомом водорода,
R² является атомом водорода,
A является группой, представленной формулой (A1),
R⁴ является группой, представленной формулой (Q2),
n = 0 или 1,
p = 0,
R³ является атомом водорода или метильной группой,
R⁷ является атомом водорода или метильной группой,
R¹⁴ является атомом водорода, группой метил или амидино, и
B является группой метилен, метилметилен (-CH(CH₃)-), этилен, триметилен или 2-гидроксипропилен;
(5-3): соединения, где R¹ является атомом водорода,
R² является атомом водорода,
A является группой, представленной формулой (A1),
R⁴ является группой, представленной формулой (Q2),
n = 0 или 1,
p = 0,
R³ является атомом водорода,
R⁷ является атомом водорода,
R¹⁴ является атомом водорода или амидиногруппой, и
B является группой метилен, метилметилен (-CH(CH₃)-) или этилен.

B качестве предпочтительных соединений, представленных формулой (I), могут служить соединения, приведенные в таблицах 1 - 4 (см. в конце описания). Однако следует иметь в виду, что соединения формулы (I) по настоящему изобретению не ограничиваются лишь этими соединениями.

Среди соединений, представленных в таблицах, предпочтительными являются следующие: Соединения N 1-1, 1-2, 1-5, 1-6, 1-7, 1-9, 1-11, 1-12, 1-13, 1-14, 1-15, 1- 16, 1-17, 1-20, 1- 21,1-22, 1-24, 1-25, 1-26, 1-27, 1-28, 1- 29, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1-41, 1-42, 1- 43, 1-44, 1-45, 1-50, 1-51, 1-53, 1-54, 1-55, 1-56, 1-59, 1- 60, 1-61, 1-62, 1-63, 1-64, 1-65, 1-66, 1-67, 1-68, 1-69, 1- 70, 1-71, 1-75, 1-76, 1-77, 1-78, 1-79, 1-80, 1-81, 1-82, 1-83, 1-100, 1-101, 1-102, 1-111, 1-112, 1-125, 1-126, 1-127, 1-128, 1-129, 1-130, 1-131, 1-132, 1-133, 1-134, 1- 135, 1-136, 1-137, 1-138, 1-139, 1-140, 1-144, 1-145, 1-146, 1- 147, 1-148, 1-149, 1-150, 1-161, 1-162, 1-163, 1-164, 1-165,1-167, 1-168, 1-169, 1-170, 1-171, 1-172, 1-173, 1-174, 1-175, 1-176, 1- 177, 1-178, 1-179, 1-180, 1-181, 1-183, 1-184, 1-185, 1-186, 1- 187, 1-188, 1-189, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2- 11, 2-12, 2-13, 2-14, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2- 21, 2-22, 2-23, 2-24, 2-25, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 2-33, 2-34, 2-35, 2-36, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-10, 3- 11, 3-12, 3-13, 4-1, 4-2, 4-3, 4-4, 4-5, 4-6, 4-7 и 4-8, или их фармакологически приемлемые соли. Из приведенных соединений более предпочтительными являются следующие соединения:
2-{ 2-[3-(пролиламино)пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4- илтио}-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-1);
2-{ 2-[3-(2-гуанидиноацетиламино)пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота (соединение 1-50);
2-{2-{3-[2-(1-метилгуанидино)ацетиламино]пирролидин- 1-илкарбонил]пирролидин-4-илтио}-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-56);
2-{2-{3- [2-гуанидино-2-метилацетиламино]пирролидин-1-илкарбонил} пирролидин-4-илтио}-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2- ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-59);
2-{ 2-[3-(2- гуанидинопропаноиламино)азетидин-1-илкарбонил]пирролидин-4- илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-65);
2-{ 2-{3-[2-гуанидино-2- метилацетиламино]азетидин-1-илкарбонил}пирролидин-4-илтио}-6- (1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-68);
2-{ 2-{ 3-[N-(2-гуанидиноацетил)-N- метиламино]пирролидин-1-илкарбонил} пирролидин-4-илтио}-6-(1- гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-150);
2-{2-[3-(4-гуанидино-3- гидроксибутаноиламино)азетидин-1-илкарбонил]пирролидин-4- илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-188);
2-{ 2-[2-(3-аминопирролидин-1- илкарбонил)-1-гидроксиэтил]пирролидин-4-илтио} -6-(1- гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-1);
2-{ 2-[2-(3-аминометилпирролидин-1- илкарбонил)-1-гидроксиэтил]пирролидин-4-илтио}-6-(1- гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-2);
2-{ 2-[2-(3-гуанидинопирролидин-1- илкарбонил)-1-гидроксиэтил] пирролидин-4-илтио}-6-(1- гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-3);
2-{2-[2-(3-ацетимидоиламинопирролидин-1-илкарбонил)-1- гидроксиэтил]пирролидин-4-илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-5);
2-{ 2-[1-гидрокси-2-(3-метиламинопирролидин-1-илкарбонил) этил]пирролидин-4-илтио}-6-(1-гидроксиэтил}-1-метил-1-карбапен- 2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-7);
2-{2-[1- гидрокси-2-(3-метиламинометилпирролидин-1-илкарбонил) этил]пирролидин-4-илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен- 2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-9);
2-{ 2-[2-(4- гуанилпиперазин-1-илкарбонил)-1-гидроксиэтил]пирролидин-4- илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 3-1);
2-{ 2-[1-гидрокси-2-(пиперазин- 1-илкарбонил)этил]пирролидин-4-илтио}-6-(1-гидроксиэтил)-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 3-4);
2-{ 2-[1-гидрокси-2-(пирролидин-3-иламинокарбонил)этил] пирролидин-4-илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем- 3-карбоновая кислота (соединение 4-1) или
2-{ 2-[1-гидрокси-2- (N-метил-N-пирролидин-3-иламинокарбонил)этил]-пирролидин-4- илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 4-5) или их фармакологически приемлемые соли.

Производное 1-метилкарбапенема по настоящему изобретению, представленное формулой (I), может быть получено путем взаимодействия соединения карбапенема, представленного следующей формулой:

где R^L является отщепляемой группой и R²³ является защитной группой для карбоксильной группы, с производным меркаптопирролидина, представленным следующей формулой:

где R²⁵ является защитной группой для аминогруппы или C_1-4-алкильной группой и A' имеет то же самое значение, что и A, за исключением того, что аминогруппа, гидроксильная группа, иминогруппа и карбоксильная группа, содержащиеся в группе, представленной A, являются защищенными; и, если необходимо, путем последующего удаления защитной группы. Кроме того, если необходимо, его можно превратить в его фармакологически приемлемую соль или сложный эфир, который способен к гидролизу in vivo.

Более конкретно, соединение (I) настоящего изобретения может быть получено посредством одного из нижеприведенных способов (Способ A и Способ B).

где R¹, R², A, R²³, R²⁵ и A' имеют те же значения, описаны выше.

R²⁴ является C_1-4-алкансульфонильной группой, например метансульфонил, трифторметансульфонил, этансульфонил, пропансульфонил, изопропансульфонил или бутансульфонил; C_6-10- арилсульфонильной группой, такой как фенилсульфонил, толилсульфонил или нафтилсульфонил; ди-(C_1-6-алкил)фосфорильной группой, такой как диметилфосфорил, диэтилфосфорил, дипропилфосфорил, диизопропилфосфорил, дибутилфосфорил, дипентилфосфорил или дигексилфосфорил; или ди(C_1-10-арил)фосфорильной группой, такой как дифенилфосфорил или дитолилфосфорил, из которых предпочтительной является дифенилфосфорильная группа.

R²⁶ является C_1-4-алкильной группой, такой как метил, этил, пропил или изопропил; галоген-(C_1-4-алкильной) группой, такой как фторметил, хлорметил, фторэтил, хлорэтил, фторпропил, дифторметил, дихлорэтил, трифторметил или трифторэтил; 2-ацетиламиноэтильной группой; 2-ацетиламиновинильной группой; C_6-10-арильной группой, такой как фенил или нафтил (указанная арильная группа может иметь от одного до трех одинаковых или различных заместителей, описанных ниже). Примеры заместителей включают атомы галогена, например фтор, хлор и бром; C_1-4-алкильные группы, например метил, этил, пропил и изопропил; C_1-4-алкоксильные группы, например метокси, этокси, пропокси и изопропокси; C_1-4-алкоксикарбонильные группы, например метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутотоксикарбонил; карбамоильную группу и моно- или ди-(C_1-4-алкил)карбамоильные группы; нитрогруппу; гидроксильную группу; и цианогруппу; или гетероарильную группу, которая имеет один или два атома азота, такую как пиридил или пиримидил (указанная гетероарильная группа может иметь от одного до трех одинаковых или различных заместителей, которые описаны ниже. Примеры заместителей включают атомы галогена и C_1-4 алкильные группы, которые были приведены выше в качестве заместителей арильной группы).

В данном случае "удаляемой R^L группой" является, например, группа, представленная формулой R²⁴O или R²⁶S(O).

Примеры "защитной группы R²³ для карбоксильной группы" могут включать C_1-4 алкильные группы, например метил, этил и трет-бутил; C_7-13 аралкильные группы, например бензил, дифенилметил, 4-метоксибензил, 4-нитробензил и 2-нитробензил, которые могут иметь заместитель; алкенильные группы, например аллил, 2-хлораллил и 2-метилаллил; галогеналкильные группы, например 2,2,2-трихлорэтил, 2,2-дибромэтил и 2,2,2-трибромэтил и 2-триметилсилилэтил. Предпочтительными являются группы 4- нитробензил и бензил.

Защитной группой для группы гидроксил, амино, имино или карбоксил, содержащейся в A' или R²⁵, является защитная группа, обычно применяемая в химических органических синтезах, из которых предпочтительными являются 4-нитробензилоксикарбонильная, 4-нитробензильная или бензильная группы.

Способ A является способом получения соединения (I).

Стадия A1 является стадией получения соединения, представленного формулой (V), путем взаимодействия соединения, представленного формулой (IV), с сульфонилирующим или с фосфорилирующим агентом в неактивном растворителе в присутствии основания.

Примеры сульфонилирующего агента могут включать ангидриды C_1-4-алкансульфоновых кислот, например ангидрид метансульфоновой кислоты, ангидрид трифторметансульфоновой кислоты и ангидрид этансульфоновой кислоты; ангидриды C_1-6- арилсульфоновых кислот, например ангидрид бензолсульфоновой кислоты и ангидрид п-толуолсульфоновой кислот, из которых предпочтительным является ангидрид п-толуолсульфоновой кислоты.

Примеры фосфорилирующего агента могут включать ди-(C_1-4 алкил)фосфорилгалогениды, например диметилфосфорилхлорид и диэтилфосфорилхлорид; и ди-(C_6-10-арил)фосфорилгалогениды, например дифенилфосфорилхлорид и дифенилфосфорилбромид, из которых предпочтительным является дифенилфосфорилхлорид.

Относительно вида используемого растворителя не существует определенных ограничений, при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Примеры включают галогенированные углеводороды, например метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; нитрилы, например ацетонитрил; амиды, например N, N-диметилформамид и N- диметилацетамид; сложные эфиры, например этилацетат и метилацетат; и простые эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, из которых предпочтительными являются ацетонитрил, N, N- диметилформамид и тетрагидрофуран, причем наиболее предпочтительным является ацетонитрил.

Относительно вида используемого основания также не существует определенных ограничений, при условии, что оно не оказывает влияния на другую часть молекулы, в особенности на β-лактамное кольцо. Предпочтительные примеры основания включают органические амины, например триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и 4-диметиламинопиридин, из которых наиболее предпочтительным является диизопропилэтиламин.

Хотя на температуру реакции не накладывают конкретных ограничений, для подавления протекания побочных реакций реакцию желательно осуществлять при относительно низкой температуре. Реакцию обычно осуществляют при температуре от - 20^oC до 40^o (предпочтительно от -10^oC до 20^oC). Время реакции зависит в основном от температуры реакции или от природы реагентов, однако обычно достаточным является время реакции от 10 минут до 5 часов (предпочтительно от 15 минут до 1 часа).

После завершения реакции из реакционной смеси путем известного способа получают соединение (V) по настоящему изобретению. Так, например, к реакционной смеси или к остатку, полученному отгонкой растворителя из реакционной смеси, добавляют органический растворитель, который не смешивается с водой, и затем осуществляют промывку водой и отгонку органического растворителя. Полученное таким образом соединение, в случае необходимости, может быть очищено способом. известным в данной области, например перекристаллизацией, переосаждением или хроматографией. По желанию, полученное соединение (V) можно также подвергнуть последующей стадии без выделения.

Стадия A2 является стадией получения соединения, представленного формулой (IV), и ее осуществляют путем взаимодействия соединения (V) с производным меркаптопирролидина, представленным формулой (III), в неактивном растворителе в присутствии основания.

Относительно вида используемого растворителя не существует определенных ограничений, при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Примеры включают галогенированные углеводороды, например метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; нитрилы, например ацетонитрил; амиды, например N,N-диметилформамид и N,N- диметилацетамид; сложные эфиры, например этилацетат и метилацетат; и простые эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, из которых предпочтительными являются ацетонитрил, N, N- диметилформамид и тетрагидрофуран, причем наиболее предпочтительным является ацетонитрил.

Относительно вида используемого основания также не существует определенных ограничений, предпочтительные примеры могут включать органические амины, например триэтиламин и диизопропилэтиламин, и неорганические основания, например карбонат калия и карбонат натрия, из которых наиболее предпочтительным является диизопропилэтиламин.

Хотя на температуру реакции не накладывают определенных ограничений, реакцию обычно осуществляют при температуре от - 20^oC до 40^o (предпочтительно от -10^oC до 20^oC). Время реакции находится в диапазоне от 30 минут до 108 часов (предпочтительно от 1 часа до 18 часов).

После завершения реакции из реакционной смеси путем известного способа получают соединение (VI) по настоящему изобретению. Так, например, к реакционной смеси или к остатку, полученному отгонкой растворителя из реакционной смеси, добавляют органический растворитель, который не смешивается с водой, и затем осуществляют промывку водой и отгонку органического растворителя. Полученное соединение, в случае необходимости, может быть очищено способом, известным в данной области, например перекристаллизацией, переосаждением или хроматографией. По желанию, полученное соединение (VI) можно также подвергнуть последующей стадии без выделения.

Стадия A3 является стадией превращения соединения (VI) в соединение (I), и ее осуществляют путем удаления из соединения (VI) защитной группы.

Хотя способ удаления защитной группы R²³ зависит от применяемой защитной группы, ее, как правило, удаляют способом, обычно применяемым в области химического органического синтеза. Более конкретно, если защитную группу R²³ удаляют восстановлением, например, если она является галогеналкильной, аралкильной или бензгидрильной, ее можно удалить путем контактирования с восстановителем.

Когда защитной группой для карбоксильной группы является, например, галогеналкильная группа, например 2,2-дибромэтильная или 2,2,2- трихлоэтильная, в качестве восстановителя предпочтительной является сочетание цинка с уксусной кислотой.

Хотя относительно вида используемого растворителя не существует особых ограничений, предпочтительными являются спирты, например метанол и этанол, простые эфиры, например тетрагидрофуран и диоксан, жирные кислоты, например уксусная кислота, и смешанные растворители, состоящие из такого органического растворителя и воды.

Температура реакции обычно находится в диапазоне от 0^oC до 40^o (предпочтительно от 10^oC до 30^oC). Время реакции зависит от вида применяемой защитной группы или восстановителя, однако обычно оно составляет от 5 минут до 12 часов (предпочтительно от 30 минут до 4 часов).

Если защитной группой является аралкильная группа, например бензильная или 4-нитробензильная или бензгидрильная группа, примеры восстановителя могут включать агенты каталитического гидрирования, например водород с палладием на угле и сульфиды щелочного металла, например сульфид натрия и сульфид калия, причем предпочтительной является водород с катализатором палладий на угле.

Хотя относительно вида используемого растворителя не существует особых ограничений, при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию, предпочтительными являются спирты, например метанол и этанол, простые эфиры, например тетрагидрофуран и диоксан, и смешанные растворители, состоящие из такого органического растворителя и воды.

Температура реакции обычно находится в диапазоне от 0^oC до 50^o (предпочтительно от 10^oC до 40^oC). Время реакции зависит от вида применяемой защитной группы или восстановителя, однако обычно оно составляет от 5 минут до 12 часов (предпочтительно от 30 минут до 4 часов).

После завершения реакции из реакционной смеси известным способом удаления защитной группы получают целевое соединение. Так, например, целевое соединение может быть получено фильтрованием из реакционной смеси нерастворимого вещества и затем отгонкой растворителя.

В случае необходимости полученное соединение (I) может быть очищено известным способом, например, путем перекристаллизации, препаративной тонкослойной хроматографией или колоночной хроматографией. Оно может быть преобразовано известным способом в сложный эфир, который, в случае необходимости, может быть гидролизован in vivo, или оно может быть очищено известным способом и получено в виде фармакологически чистой соли.

Когда в A' или R²⁵ содержится защитная группа для гидроксильной, имино-, амино- или карбоксильной группы (например, в случае 4- нитробензилоксикарбонильной группы или 4-нитробензильной группы), защитная группа может быть одновременно удалена с вышеописанной защитной группой для карбоксильной группы.

С другой стороны, другим способом получения соединения (I) является способ B. Исходное соединение, представленное формулой (VII), применяемое в этом способе синтеза, получают посредством способа, раскрытого в заявке на патент Японии Kokai N. Sho 62-30781.

Стадия B1 является стадией получения соединения, представленного формулой (VI). Эту стадию осуществляют путем взаимодействия соединения (VII) с производным меркаптопирролидина (III), в неактивном растворителе в присутствии основания.

Относительно вида используемого растворителя не существует особых ограничений, при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Примеры могут включать тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид и воду и их смеси, из которых предпочтительным является ацетонитрил.

Относительно вида используемого основания не существует особых ограничений, при условии, что оно не оказывает воздействия на другую часть молекулы, в особенности на β-лактамное кольцо. Примеры могут включать органические амины, например диизопропилэтиламин, триэтиламин, N-метилпиперидин и 4- диметиламинопиридин; и неорганические основания, например карбонат калия и бикарбонат натрия, из которых наиболее предпочтительным является диизопропилэтиламин.

Хотя на температуру реакции не накладывают особых ограничений, для подавления побочной реакции ее предпочтительно осуществляют при относительно низкой температуре. Температура реакции обычно находится в диапазоне от -20^oC до 40^o (предпочтительно от -10^oC до 20^oC).

Время реакции зависит в основном от температуры реакции или вида реагента, тем не менее, оно обычно составляет от 15 минут до 75 часов (предпочтительно от 30 минут до 18 часов).

После завершения реакции из реакционной смеси путем известного способа получают соединение (VI). К реакционной смеси или к остатку, полученному путем отгонки из реакционной смеси растворителя, добавляют органический растворитель, который не смешивается с водой, затем осуществляют промывку водой и отгонку органического растворителя. Полученное соединение, в случае необходимости, может быть очищено по существу известным способом, например перекристаллизацией, переосаждением или хроматографией. Полученное соединение (VI), в случае необходимости, можно подвергнуть последующей стадии без выделения.

Когда A' или R²⁵ содержит защитную группу, соединение, представленное формулой (I), может быть получено способом, подобным способу, который описан в способе A, более конкретно, путем удаления из A' или R²⁵ защитной группы и защитной группы для карбоксильной группы и затем превращения его в сложный эфир, который, в случае необходимости, может быть гидролизован in vivo.

Соединение, представленное формулой (I) и полученное способом A или B, может быть преобразовано посредством способа и методики, известкой в области β-лактамных антибиотиков, в его фармакологически приемлемую соль.

В данном случае меркаптан (IV), применяемый в качестве исходного вещества, может быть получен посредством известного способа, например, посредством одного из способов, раскрытых в I.Kawamoto et al., Syniett, 575 (1995), в заявке на патент Японии Kokai N. Hei 2-28180, заявке на патент Японии Kokai N. Hei 2-3687, заявке на патент Японии Kokai N. Hei 4-211083 и в заявке на патент Японии Kokai N. Hei 5-339269.

(Преимущества изобретения).

Соединение, представленное вышеприведенной формулой (I) и его фармакологически приемлемая соль, проявляют превосходное антибактериальное действие в широком спектре и обладают ингибиторной активностью в отношении β- лактамазы. Кроме того, тиенамициновые соединения склонны к разложению дегидропептидазой-I млекопитающих in vivo, тогда как соединения формулы (I) настоящего изобретения обладают превосходной устойчивостью против дегидропептидазы-I, которая известна как фермент, служащий в качестве катализатора для инактивации тиенамицина. Соединения формулы (I) вызывают высокую скорость мочеиспускания и обладают низкой нефротоксичностью. Соединение (I) настоящего изобретения проявляет очень высокую активность против широкого диапазона бактерий, включая грамположительные бактерии, например Staphylococcus aureus и Bacillus subtilis, грамотрицательные бактерии, например Escherichia coli, виды Shigella, Klebsiella pneumoniae, виды Proteus, виды Serratia, виды Enterobacter и Pseudomonas acruginosa и анаэробы, например Bacteroides fragilis. Поэтому соединение (I) настоящего изобретения является пригодным в качестве профилактического или лекарственного средства (предпочтительно лекарственного средства) против бактериальных инфекций, вызванных вышеприведенными бактериями.

[Промышленная применимость]
Когда в качестве противомикробного средства применяют соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль, они могут быть введены перорально в форме таблеток, гранул, порошков или сиропов путем применения соединения или его соли как таковых или путем смешивания с необходимой фармакологически приемлемой добавкой, например с наполнителем или разбавителем; или их вводят парентерально в виде инъекций.

Вышеприведенные препараты могут быть получены известным способом с применением добавок, примерами добавок являются: наполнитель (например производные cахаров, например лактоза, сахароза, глюкоза, маннит или сорбит; производные крахмала, например кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α- крахмал, декстрин или карбоксиметильный крахмал; производные целлюлозы, например кристаллическая целлюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксилметилцеллюлоза, кальцийкарбоксилметилцеллюлоза или сшитая натрийкарбоксилметилцеллюлоза; акация; декстран; пуллулан; силикатные производные, например безводная кремниевая кислота, синтетический силикат алюминия или магнийалюмометасиликат; фосфатные производные, например фосфат кальция; карбонатные производные, например карбонат кальция; или сульфатные производные, например сульфат кальция), связующее (например вышеприведенные наполнители; желатин; поливинилпирролидон; Macrogol), вещество, способствующее расщеплению (например вышеприведенный наполнитель или химически модифицированное производное целлюлозы, например натрийкросскармеллоза, натрийкарбоксилметильный крахмал или сшитый поливинилпирролидон), смазывающее вещество, например тальк, стеариновая кислота, металлические соли стеариновой кислоты, например стеарат кальция или стеарат магния; коллоидальная двуокись кремния; вигам; воск, например спермацет, борная кислота; гликоль; карбоновые кислоты, например фумаровая кислота или адипиновая кислота; карбоксилат натрия, например бензоат натрия; сульфат, например сульфат натрия; лейцин; лаурилсульфат, например натрийлаурилсульфат или магнийлаурилсульфат; кремниевая кислота, например кремниевый ангидрид или гидрат двуокиси кремния; производные крахмала, приведенные выше для наполнителя), стабилизатор (например, парагидроксибензоаты, например метил-п-гидроксибензоат или пропил- п-гидроксибензоат; спирты, например хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтиловый спирт; бензалконийхлорид; производные фенола, например фенол или крезол; тимерозаль; уксусный ангидрид; или сорбиновую кислоту), корригент (например, обычно применяемые подсластители, подкисляющие средства или ароматизаторы), суспендирующий агент (например Polysorbate 80, натрийкарбоксиметилцеллюлоза), разбавитель или растворитель для препарата (например вода, этанол или глицерин).

Доза соединения настоящего изобретения будет изменяться в зависимости от возраста и состояния больного. Перорально его вводят однократной дозой в количестве 1 мг, которое является нижним пределом (предпочтительно, 5 мг) и однократной дозой в количестве 2000 мг, которое является верхним пределом (предпочтительно, 1000 мг), тогда как внутривенно его вводят однократной дозой в количестве 1 мг, которое является нижним пределом (предпочтительно, 5 мг) и однократной дозой в количестве 2000 мг, которое является верхним пределом (предпочтительно, 1000 мг). Вышеупомянутую дозу желательно вводить взрослому человеку в зависимости от состояния больного от одного до шести раз в день.

[Наилучшие варианты осуществления изобретения]
В дальнейшем настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью примеров, ссылочных примеров, испытаний и примеров препаратов. Однако, следует иметь в виду, что настоящее изобретение не ограничено лишь этими примерами. В данном случае, если не указано иначе, в примерах и ссылочных примерах в спектре ядерного магнитного резонанса в качестве внутреннего стандарта для измерения в тяжелой воде использовали натрийтриметилсилипропионат-d₄, тогда как для измерения в других растворителях в качестве внутреннего стандарта использовали тетраметилсилан.

(Пример 1)
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-2- [2S,4S]-2-[(3S)-3-(L-пролиламино)пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-1).

(1) К суспензии 4-нитробензил (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2-ем- 3-карбоксилата (868 мг) в безводном ацетонитриле (13 мл) при охлаждении льдом и перемешивании добавили N, N-диизопропилэтиламин (254 мл) и раствор [(2S,4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)- 2-[(3S)-3-[1-(4-нитробензилоксикарбонил)-L-пролиламино] пирролидин-1- илкарбонил] пирролидина (945 мг) в безводном ацетонитриле (12 мл). Полученную смесь в течение всей ночи перемешивали при 0^oC. Реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. К остатку добавили этилацетат. Полученную смесь промыли водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергли хроматографии в силикагельной колонке и последовательно элюировали этилацетатом- дихлорметаном (1:1), метанолом-этилацетатом-дихлорметаном (7:46,5:46,5) и метанолом-этилацетатом-дихлорметаном (10: 45:45). Фракции, содержащие желаемое соединение, соединили и отогнали, вследствие этого получили 4-нитробензил (1R,5S, 6S)-6- [(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-2-[(2S,4S)-1-(4-нитробензил- оксикарбонил)-2-[(3S)-3-[1-(4-нитробензилоксикарбонил)-L- пролиламино]пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-1- карбапен-2-ем-3-карбоксилат (1,08 г) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 1775, 1709, 1660, 1607, 1522, 1440, 1404, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.27 (3H, dd, J=14.3, 7.5Hz), 1.37 (3H, d, J= 6.3Hz), 1.62-2.76 (8H, m), 3.17-3.80 (9H, m), 3.85-4.57 (6H, m), 5.05-5.38 (6H, m), 5.50 (1H, dd, J=13.9,2.6Hz), 7.40-7.53 (4H, m), 7.65 (2H, J=8.5Hz), 8.13- 8.30 (6H, m).

(2) К раствору соединения (1,06 г), которое получили в (I), в тетрагидрофуране (18 мл) и воде (9 мл) добавили 7,5% катализатор палладий на угле (2,1 г). Полученную смесь подвергли реакции гидрирования при температуре снаружи в 30^oC в течение 2 часов. После завершения реакции отфильтровали катализатор, фильтрат промыли диэтиловым эфиром и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергли колоночной хроматографии с обращенной фазой ["Cosmosil 75C18-PREP" (NACALAI TESQUE, INC.)] и элюировали ацетонитрилом - водой (5:95). Фракции, содержащие желаемое соединение, собрали, концентрировали выпариванием при пониженном давлении и затем лиофилизировали, вследствие этого получили указанное в заголовке соединение (133,3 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3402, 1775, 1637, 1599, 1455, 1386, 1284, 1260.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.22 (3H, dd, J=7.2,2.6Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4Hz), 1.55-1.74 (1H, m), 1.91- 2.13 (4H, m), 2.20-2.49 (2H, m), 2.71-2.83 (1H, m), 3.06-3.15 (1H, m), 3.19-3.29 (1H, m), 3.31-3.90 (9H, m), 4.04 (1H, dt, J= 22.3, 8.1Hz), 4.19-4.35 (3H, m), 4.41-4.53 (1H, m).

(Пример 2)
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -2-[2S,4S]-2-[(3S)-3-(L- гидроксипролиламино)пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио] - 1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-2).

(1) При использовании 4-нитробензил (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2-ем- 3-карбоксилата (885 мг) и (2S, 4S)-4-меркапто-2-[(3S)-3-[(2S, 4R)- 1-(4-нитробензилоксикарбонилокси)-L-пролиламино] пирролидин-1- илкарбонил] пирролидина (1,29 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере (1)-1, вследствие этого получили 4-нитробензил(1R,5S,6S)-6-[(1R)- 1-гидроксиэтил] -1-метил-2-[(2S, 4S)-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-[1-(4- нитробензилоксикарбонил)-3-(4-нитробензилоксикарбонилоксил)-L- гидроксилпролиламино] пирролидин-1-илкарбонил 1 пирролидин-4- илтио]-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (1,19 г) в виде бледно-желтого аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3392, 1754, 1710, 1660, 1608, 1523, 1438, 1404, 1346, 1264.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.23-1.43 (6H, m), 1.90-2.76 (6H, m), 3.18-4.57 (16H, m), 5.03-5.35 (8H, m), 5.45-5.55 (1H, m), 7.36-7.70 (8H, m), 8.08-8.28 (8H, m).

(2) Способом, подобным тому, который описан в примере 1-(2), соединение (1,16 г), полученное в (1), подвергли реакции гидрирования и очистке, вследствие этого получили названное соединение (118 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3365, 1754, 1638, 1596, 1452, 1387, 1287, 1263.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.22 (3H, d, J=6.8Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4Hz), 1.64-1.81 (1H, m), 1.96-2.16 (2H, m), 2.20-2.44 (2H, m), 2.76-2.92 (1H, m), 3.15-3.95 (11H, m), 4.13-5.43 (5H, m), 4.64 (1H, bs).

(Пример 3)
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2- [2S,4S]-2-[(3S)-3-(1-метил-L-пролиламино)пирролилин-1- илкарбонил]пирролидин-4-илтио]-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-9).

(1) При использовании 4-нитробензил (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен- 2-ем-3-карбоксилата (1,142 г) и (2S, 4S)-4-меркапто-2-[(3S)-3- (1-метил-L-пролиламино]пирролидин-1-илкарбонил] -1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидина (1,03 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-2-[(2S, 4S)-1-(4-нитробензил- оксикарбонил)-2-[(3S)-3-(1-метил-L-пролиламино) пирролидин-1- илкарбонил]-пирролидин-4-илтио]-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (803 мг).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3352, 1774, 1711, 1656, 1607, 1522, 1445, 1404, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.18-1.30 (3H, m), 1.37 (2H, d, J=6.3Hz), 1.50-2.45 (12H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.88 (1H, bs), 3.00-4.60 (12H, m), 5.05-5.53 (5H, m), 7.40- 7.55 (2H, m), 7.65 (2H, d, J=8.6Hz), 8.17-8.28 (4H, m).

(2) Способом, подобным тому, который описан в примере 1- (2), соединение, полученное в (1), (400 мг) подвергли реакции гидрирования и очистке, вследствие этого получили названное соединение (114,3 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1:
3409, 1758, 1651, 1604, 1558, 1455, 1383, 1284, 1257.

Спектр ядерного магнитного резонанса.:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.22 (3H, dd, J=7.1, 3.3Hz), 1.30 (3H, d, J= 6.4Hz), 1.58-1.76 (1H, m), 1.93-2.55 (6H, m), 2.74-2.88 (1H, m), 2.79 (3H, d, J= 5.2Hz), 2.98- 3.20 (2H, m), 3.25-3.94 (10H, m), 4.06-4.32 (3H, m), 4.43-4.53 (1H, m).

(Пример 4)
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-2- [2S, 4S] -2-[(3S)-3-(пиперидин-2-илкарбониламино)пирролидин-1- илкарбонил] пирролидин-4-илтио] -1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-11).

При использовании 4-нитробензил(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2-ем- 3-карбоксилата (885 мг) и (2S, 4S)-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-[1-(4-нитробензилоксикар- бонил)-пиперидин-2-илкарбониламино] пирролидин-1-илкарбонил] пирролидина (1,03 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-[(2S,4S)-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-[1-(4-нитробензилоксикарбонил) пиперидин-2-илкарбониламино] пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (1,18 г) в виде бледно-желтого аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 338, 1775, 1707, 1607, 1522, 1439, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.18-2.40 (10H, bm), 1.23-1.33 (3H, m), 1.37 (3H, d, J=6.2Hz), 2.52-2.75 (1H, m), 3.23-3.92 (7H, m), 3.94-4.33 (4H, m), 4.40-4.65 (2H, m), 4.72 (1H, bs), 5.00-5.40 (6H, m), 5.55 (1H, d, J=13.7Hz), 7.38-7.58 (4H, m), 7.65 (2H, d, J=8.6Hz), 8.12-8.32 (6H, m).

(2) Соединение (1,16 г), полученное в (1), подвергли реакции гидрирования и очистке способом, подобным тому, который описан в примере 1-(2). Сначала из фракции, элюированной хроматографией с обращенной фазой, получили изомер (R- или S-форму) (66,2 мг) в 2-положении пиперидина, имеющий высокую полярность.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3407, 3276, 1756, 1637, 1597, 1453, 1386, 1285.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.22 (3H, dd, J=7.1,2.1Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4Hz), 1.53-1.76 (4H, m), 1.83- 2.17 (4H, m), 2.19-2.38 (1H, m), 2.70-2.82 (1H, m), 2.97-3.13 (2H, m), 3.17-3.26 (1H, m), 3.36-3.52 (4H, m), 3.52-3.88 (5H, m), 4.02 (1H, dt, J=23.4, 8.2Hz), 4.19-4.31 (2H, m), 4.39-4.50 (1H, m).

Из вторично элюированной фракции получили изомер (R- или S-форму) (78,2 мг) в 2-положении пиперидина, имеющий низкую полярность.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3280, 1757, 1634, 1596, 1453, 1386, 1285, 1182, 1147.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.22 (3H, t. J=6.7Hz), 1.30 (3H, dd, J=6.2,2.1Hz), 1.52-1.77 (4H, m), 1.83-2.36 (5H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 2.95-3.14 (2H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.29-3.89 (9H,m), 3.95-4.08 (1H, m), 4.19-4.32 (2H, m), 4.39-4.48 (1H, m).

(Пример 5)
(1R, 5S, 6S)-2-[2S, 4S]-2-[(3S)-3-[(2S)- азетидин-2-илкарбониламино]пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4 -илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота (соединение 1-12).

При использовании 4-нитробензил (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2-ем- 3-карбоксилата (960 мг) и (2S, 4S)-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-[(2S)-1-(4- нитробензилоксикарбонил)азетидин-2-илкарбониламино]пирролидин-1- илкарбонил] пирролидина (1,06 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил (1R, 5S, 6S)-6- [(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-2-[(2S,4S)-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-[(2S)-1-(4- нитробензилоксикарбонил) азетидин-2- илкарбониламино] пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-1- карбапен-2-ем-3-карбоксилат (1,14 г) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1:
3378, 1774, 1712, 1659, 1607, 1522, 1440, 1403, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.20-1.34 (3H, m), 1.36 (3H, d, J=6.1Hz), 1.55-2.80 (6H, m), 3.20-3.33 (1H, m), 3.33-4.20 (9H, m), 4.20-4.33 (2H, m), 4.37-4.60 (2H, m), 4.60-80 (1H, m), 5.00- 5.35 (6H, m), 5.45-5.55 (1H, m), 7.38-7.70 (6H, m), 8.12-8.30 (6H, m).

(2) Соединение, полученное в (1), (1,12 г) подвергли реакции гидрирования и очистке способом, подобным тому, который описан в примере 1-(2), вследствие этого получили целевое соединение (84,7 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3415, 1756, 1641, 1605, 1453, 1385, 1283.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.22 (3H, dd, J=7.2,3.5Hz), 1.30 (3H, d, J= 6.3Hz), 1.62-1.78 (1H, m), 1.93- 2.13 (1H, m), 2.17-2.40 (1H, m), 2.47.2.65 (1H, m), 2.75-2.93 (2H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.25-3.80 (7H, m), 3.82-4.00 (2H, m), 4.08- 4.35 (4H, m), 4.43-4.57 (1H, m), 5.04 (1H, dd, J=9.3, 7.6Hz).

(Пример 6)
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-2- [(2S,4S)-2-[3-(L-пролиламино) азетидин-1-илкарбонил] пирролидин- 4-илтио]-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-20).

(1) К раствору 4-нитробензил (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2-ем- 3-карбоксилата (701 мг) в безводном N,N-диметилформамиде (DMF) (10 мл) при-20^oC и перемешивании добавили N, N-диизопропилэтиламин (206 мл) и раствор (2S,4S)-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-2-[3-[1-(4-нитробензилоксикарбонил)-L- пролиламино]азетидин-1-илкарбонил] пирролидина (770 мг) в безводном (DMF) (35 мл). Полученную смесь в течение всей ночи перемешивали при -20^oC. К реакционной смеси добавили этилацетат. Образованную смесь промыли водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергли хроматографии в силикагельной колонке, которую осуществили способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1), вследствие этого получили 4- нитробензил (1R,5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-2- [(2S, 4S)-1-(4-нитробензил-оксикарбонил)-2-[3-[1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролиламино] азетидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (816 мг).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 1775, 1709, 1664, 1608, 1522, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.08-1.27 (6H, m), 1.60-1.95 (4H, bm), 2.00-2.30 (1H, b), 2.60-2.85 (1H, b), 3.00-4.55 (16H, m), 5.00-5.35 (4H, m), 5.30, 5.46 (each 1H, d, J= 13.9), 7.37-7.80 (6H, m), 8.10-8.32 (6H, m), 8.53-8.80 (1H, b).

(2) Соединение (790 мг), полученное в (1), подвергли реакции гидрирования и очистке подобно тому, как описано в примере 1-(2), вследствие этого получили соединение в виде порошка (99,8 мг).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3416, 1754, 1645, 1597, 1461, 1385, 1287, 1263, 1182, 1150.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.22 (3H, d, J=7.2Hz), 1.33 (3H, d, J=6.2Hz), 1.64-1.75 (1H, m), 1.97-2.12 (3H, m), 2.38-2.46 (1H, m), 2.60-2.74 (1H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.17-3.29 (1H, m), 3.32-3.49 (4H, m), 3.74-3.93 (2H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.14-4.30 (3H, m), 4.32-4.48 (2H, m), 4.57-4.75 (2H, m).

(Пример 7)
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-2- [(2S,4S)-2-[(3S)-3-(D-пролиламино) пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-1).

Названное соединение может быть получено способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1) и (2) путем использования 4- нитробензил(1R,5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-2- (дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата и (2S, 4S)- 4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-[1-(4- нитробензилоксикарбонил)-D-пролиламино] пирролидин-1- илкарбонил]пирролидина.

(Пример 8)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3- (гуанидиноацетиламино)пирролидин-1-илкарбонил 3 пирролидин-4 илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота (соединение 1-50).

При использовании 4-нитробензил (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2-ем- 3-карбоксилата (697 мг) и (2S, 4S)-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-[1-(4- нитробензилоксикарбонил)-гуанидиноацетиламино] пирролидин-1- илкарбонил]пирролидина (751 г) осуществили реакцию и очистку тем же самым способом, который описан в примере 1-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил(1R,5S,6S)-2-[(2S, 4S)-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-[(4- нитробензилоксикарбонил)гуанидиноацетиламино] пирролидин-1- илкарбонил]пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил- 1-карбапенем-2-ем-3-карбоксилат (563 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3389, 1771, 1706, 1652, 1608, 1522, 1444, 1405, 1383, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.10-1.25 (6H, m), 1.62-2.18 (3H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 3.10-4.37 (14H, m), 4.43-4.68 (1H, m), 5.03-5.27 (4H, m), 5.30, 5.46 (each 1H, d, J=14.1Hz), 7.46-7.77 (6H, m), 8.15-8.33 (6H, m).

(2) Соединение (542 мг), полученное в (1), подвергли реакции гидрирования и очистке способом, подобным тому, который описан в примере 1-(2), вследствие этого получили названное соединение (90,8 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3340, 1754, 1665, 1634, 1452, 1390.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.01 (3H, dd, J=7.3,3.4Hz), 1.10 (3H, d, J=6.4Hz), 1.33-1.52 (1H, m), 1.73- 1.90 (1H, m), 1.97-2.15 (1H, m), 2.47-2.58 (1H, m), 2.81-2.92 (1H, m), 2.94-3.03 (1H, m), 3.13-3.31 (3H, m), 3.31-3.67 (4H, m), 3.73- 3.87 (3H, m), 3.97-4.09 (2H, m), 4.20-4.30 (1H, m).

(Пример 9)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-(L- аргиниламино)пирролидин-1-илкарбонил]-пирролидин-4-илтио] -6- [(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-94).

(1) К суспензии 4-нитробензил (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2-ем- 3-карбоксилат (624 мг) в безводном ацетонитриле (10 мл) при охлаждении льдом и перемешивании добавили N, N-диизопропилэтиламин (183 мл) и раствор (2S,4S)-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-[ α,ω- ди(4- нитробензилоксикарбонил)-L-аргиниламино] пирролидин-1- илкарбонил]пирролидина (953 мг) в безводном ацетонитриле (10 мл). Полученную смесь в течение всей ночи перемешивали при 0^oC. Реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Затем к остатку добавили этилацетат. Полученную смесь промыли водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергли хроматографии в силикагельной колонке и последовательно элюировали бензолом- ацетонитрилом (1:1), метанолом бензолом-ацетонитрилом при соотношении от (3: 48,5: 48,5), (4: 48:48) до (5:47,5:47,5). Фракции, содержащие желаемое соединение, соединили и затем отогнали, вследствие этого получили 4-нитробензил (1R, 5R,6S)-6-[(1R)-1 -гидроксиэтил]-1-метил-2-[(2S,4S)-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-[ α,ω- ди(4- нитробензилоксикарбонил)-L-аргиниламино] пирролидин-1-илкарбонил] -пирролидин-4-илтио]-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (645 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3385, 1773, 1712, 1652, 1607, 1521, 1441, 1403, 1381, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.00-1.25 (6H, m), 1.30-2.20 (7H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 2.95-4.35 (15H, m), 4.42-4.70 (1H, m), 5.00-5.50 (8H, m), 7.47-7.79 (8H, m), 8.12-8.32 (8H, m).

(2) Соединение (603 мг), полученное в (I), подвергли реакции гидрирования и очистке способом, подобным тому, который описан в примере 1-(2), вследствие этого получили названное соединение (97,4 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3352, 1753, 1634, 1454, 1390, 1286, 1263, 1183.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.21 (3H, t, J=7.8Hz), 1.30 (3H, d, J=6.3Hz), 1.40-1.74 (5H, m), 1.45-2.12 (1H, m), 2.17-2.38 (1H, m), 2.65-2.81 (1H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.12-3.31 (3H, m), 3.35-4.08 (9H, m), 4.15-4.30 (2H, m), 4.33-4.47 (1H, m).

(Пример 10)
(1R, 5S, 6S)-6-[(-1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-2- [2S,4S]-2-[(3R)-3-(L-пролиламино)пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-1).

Названное соединение может быть получено способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1) и (2), при применении 4-нитробензил(1R,5R, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1- метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата (697 мг) и (2S,4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)- 2-[(3R)-3-[1-(4-нитробензилоксикарбонил)-L-пролиламино] пирролидин- 1-карбонил]-пирролидина.

(Пример 11)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2R, 4S)-2-[(3S)-3-аминопирролидин-1- илкарбонилметил]-пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1- гидpoкcиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-104).

(1) К раствору 4-нитробензил (1R,5R,6S)-2- (дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоксилата (478 г) в безводном ацетонитриле (5,5 мл) при охлаждении льдом добавили раствор (2R, 4S)-4-меркапто- 1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-(4- нитробензилоксикарбониламино)-пирролидин-1-илкарбонилметил] пирролидина (450 мг) в безводном ацетонитриле (5,5 мл) и диизопропилэтиламин (0,140 мл). Полученную смесь выдержали при этой температуре в течение одного дня. Реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промыли водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния. Отогнали растворитель и остаток подвергли хроматографии в силикагельной колонке. Из фракций элюированных этилацетатом-метанолом (20: 1) получили 4-нитробензил(1R,5R,6S)- 2-[(2R,4S)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-(4- нитробензилоксикарбониламино)пирролидин-1-илкарбонилметил] пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен- 2-ем-3-карбоксилат (675 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 1773, 1706, 1633, 1608, 1522, 1447, 1402, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.28 (3H, d, J=7.3Hz), 1.37 (3H, d, J=6.3Hz), 1.88-2.27 (3H, m), 2.40-2.63 (1H, m), 2.75-2.93 (2H, m), 3.18-3.72 (9H, m), 3.93-4.15 (1H, m), 4.25-4.44 (4H, m), 5.09-5.52 (6H, m), 7.48-7.66 (6H, m), 8.19-8.23 (6H, m).

(2) Соединение (675 мг), полученное в (1), растворили в смеси тетрагидрофурана (32 мл) и воды (23 мл). К полученному раствору добавили 10% катализатор палладий на угле (1,37 г), и затем осуществили гидрирование при комнатной температуре в течение 90 минут. Отфильтровали катализатор и фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана. Остаток промыли диэтиловым эфиром. Водный слой концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергли хроматографии с обращенной фазой ("Cosmosil 75C18-PREP", производимый NACALAI TESQUE, INC.) и элюировали ацетонитрилом-водой (8:92). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали выпариванием при пониженном давлении и лиофилизовали, вследствие этого получили названное соединение (98 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 1754, 1625, 1606, 1455, 1388.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.23 (3H, d, J=7.3Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4Hz), 1.57-1.64 (1H, m), 1.90-2.07 (1H, m), 2.20-2.38 (1H, m), 2.65-2.73 (1H, m), 2.86-2.90 (2H, m), 3.20 (1H, dd, J=12.3,3.8Hz), 3.35-3.95 (10H, m), 4.21-4.29 (2H, m).

(Пример 12)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3S) -3-аминопирролидин-1-илкарбонил] этил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R) -1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-1).

(1) К раствору 4-нитробензил(1R, 5R, 6S)-2- (дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоксилата (562 мг) в безводном ацетонитриле (5 мл) при охлаждении льдом добавили раствор (2S,4S)-2-[1-гидрокси-2- [(3S)-(4-нитробензилоксикарбониламино)пирролидин-1-илкарбонил] этил]-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (556 мг) в безводном ацетонитриле (5 мл) и диизопропилэтиламин (0,145 мл). Полученную смесь выдержали в течение одного дня при этой же температуре. Реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промыли водой и солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отогнали растворитель. Остаток подвергли хроматографии в силикагельной колонке. Из фракций, элюированных этилацетатом-метанолом (20:1), получили 4- нитробензил(1R,5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3S)-3-(4- нитробензил-оксикарбониламино)пирролидин-1-илкарбонил] этил] -1- (4-нитробензилоксикарбонил)-пирролидин-4- илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилат (482 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3405, 1772, 1706, 1624, 1608, 1522, 1449, 1404, 1375, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.27 (3H, d, J=7.2Hz), 1.37 (3H, d, J=6.2Hz), 1.80.2.65 (6H, m), 3.20-3.79 (9H, m), 4.00-4.42 (5H. m), 5.11-5.52 (6H, m), 7.51 (4H, d, J=8.3H2), 7.65 (2H, d, J=8.3Hz), 8.22 (6H, d, J=8.3Hz).

(2) Соединение (482 мг), полученное в (1), растворили в смеси тетрагидрофурана (22,8 мл) и воды (16,3 мл). К полученному раствору добавили 10% катализатор палладий на угле (0,97 г) и затем осуществили гидрирование при комнатной температуре в течение 90 минут. После этого катализатор отфильтровали и фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана. Остаток промыли диэтиловым эфиром. Водный слой концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергли хроматографии с обращенной фазой ("Cosmosil 75C18-PREP", производимый NACALAI TESQUE, INC.). Из фракций, элюированных ацетонитрилом-водой (8:92), получили названное соединение (94 мг) в порошковой форме.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3417, 1754, 1610, 1455, 1389.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.23 (3H, d, J=7.2Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4Hz), 1.52-2.70 (6H, m), 3.03-3.98 (11H, m), 4.21-4.29 (3H,m).

(Пример 13)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2R,4S)-2-[2-[(3S)-3- аминопирролидин-1-илкарбонил]этил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R) -1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-71).

(1) К раствору 4-нитробензил(1R, 5R, 6S)-2- (дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоксилата (1,01 г) в безводном ацетонитриле (10 мл) при охлаждении льдом добавили раствор (2R,4S)-4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-(4- нитробензилоксикарбониламино)-пирролидин-1-илкарбонил-(E)- этенил]пирролидина (972 мг) в безводном ацетонитриле (10 мл) и диизопропилэтиламин (0,296 мл). Полученную смесь выдержали в течение одного дня при этой же температуре. Реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промыли водой и солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отогнали растворитель. Остаток подвергли хроматографии в силикагельной колонке и элюировали метиленхлоридом-ацетоном при соотношении от 6:1 до 1:1. Полученные фракции соединили, затем подвергли отгонке, вследствие этого получили 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-2-[(2R, 4S)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)- 2-[(3S)-3-(4-нитробензилоксикарбониламино)пирролидин-1- илкарбонил-(E)-этенил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (1,079 г) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 1777,
1772, 1667, 1607, 1521, 1447, 1428, 1402, 1382, 1346, 1321.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.27(3H,m), 1.36 (3H, m), 1.74-2.26 (3H, m), 2.58-2.70 (1H, m), 3.26-4.27 (13H, m), 4.50-4.61 (1H, m), 5.06-5.50 (7H, m), 5.97-6.21 (1H, m), 6.76-6.91 (1H, m), 7.27-7.64 (6H, m), 8.18-8.22 (6H, m).

(2) Соединение (731 мг), полученное в (1), растворили в смеси тетрагидрофурана (30 мл) и воды (25 мл). К полученному раствору добавили 10% катализатор палладий на угле (2,06 г), затем осуществили гидрирование при комнатной температуре в течение 90 минут. Отфильтровали катализатор и фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана. Остаток промыли диэтиловым эфиром. Водный слой концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергли хроматографии с обращенной фазой ("Cosmosil 75C18-PREP", производимый NACALAI TESQUE, INC.). Из фракций, элюированных ацетонитрилом-водой (8: 92), выпариванием при пониженном давлении концентрировали фракции, содержащие желаемое соединение, и затем лиофилизовали, вследствие этого получили названное соединение (73 мг) в виде порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(270 MHz, D₂O) δ ppm: 1.23 (3H, d, J=7.2Hz), 1.30 (3H, d, J=6.5Hz), 1.51-1.68 (1H, m), 1.82-2.18 (3H, m), 2.19-2.38 (1H, m), 2.46-2.58 (2H, m), 2.62-2.76 (1H, m), 3.20-4.00 (1 1H, m), 4.18-4.30 (2H,m).

(Пример 14)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2R,4S)-2-[2-[(3R)-3- аминопирролидин-1-илкарбонил]этил] -пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)- 1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-71).

Названное соединение может быть получено способом, подобным тому, который описан в примере 13-(1) и (2) при использовании 4-нитробензил(1R,5R, 6S)-2-(дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата и (2R, 4S)- 4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3R)-3-(4- нитробензилоксикарбониламино) пирролидин-1-илкарбонил-(E)- этенил]пирролидина.

(Пример 15)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3- (гуанидинопропаноиламино)пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4- илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота (соединение 1-53).

1) При использовании 4-нитробензил (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2-ем- 3-карбоксилата (1,02 мг) и (2S, 4S)-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-[3-(4- нитробензилоксикарбонил)-гуанидинопропаноиламино] пирролидин-1- илкарбонил]пирролидина (1,18 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-[(2S,4S)-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-2-[[(3S)-3-[3-(4- нитробензилоксикарбонил)гуанидинопропаноиламино] пирролидин-1- илкарбонил]пирролидин-4-илтио]-1-карбапенем-2-ем-3-карбоксилат (1,11 г) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3385, 1773, 1709, 1652, 1607, 1522, 1441, 1404, 1382.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.05-1.22 (6H, m), 1.62-2.40 (5H, m), 2.72-2.09 (1H, m), 3.07-4.37 (14H, m), 4.44-4.68 (1H, m), 5.03-5.27 (4H, m), 5.30,5.46 (each 1H, d, J=14.1Hz), 7.47-7.76 (6H, m), 8.13-8.27 (6H,m).

(2) К раствору соединения (1,09 г), которое получили в (1), в смеси тетрагидрофурана (25 мл) и воды (15 мл) добавили 7,5% катализатор палладий на угле (0,8 г) и после этого осуществили гидрирование в течение 2-х часов при 30^oC. Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в примере 1- (2), вследствие этого получили названное соединение (314,3 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3333, 1756, 1645, 1455, 1388, 1286, 1257, 1182.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂О) δ ppm: 1.22 (3H, dd, J=7.2,3.8Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4Hz), 1.57-1.70 (1H, m), 1.91- 2.09 (1H, m), 2.15-2.35 (1H, m), 2.49-2.62 (2H, m), 2.66-2.79 (1H, m), 3.01-3.11 (1H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.35-3.87 (9H, m), 3.91- 4.07 (1H, m), 4.18-4.30 (2H, m), 4.35-4.47 (1H, m).

(Пример 16)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[3- (гуанидиноацетиламино)азетидин-1-илкарбонил] -пирролидин-4- илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота (соединение 1-62).

(1) При использовании 4-нитробензил(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-дифенилфосфорил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата (2,14 мг) и (2S, 4S)-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-2-[3-[[2,3-ди(4- нитробензилоксикарбонил)-гуанидино] ацетиламино] азетидин-1- илкарбонил] пирролидина (1,59 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-[(2S,4S)-1-(4-нитробензилоксикарбонил) -2-[3-[[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)-гуанидино] ацетиламино] пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-1- карбапенем-3-карбоксилат (1,80 г) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3335, 1775, 1735, 1709, 1645, 1626, 1608, 1522, 1496, 1439, 1405, 1377, 1347, 1322, 1290, 1269.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.33-1.41 (6H, m), 2.02-2.27 (2H, m), 2.52-2.82 (1H, m), 3.26-4.54 (15H, m), 4.63-4.80 (1H, m), 5.07-5.36 (6H, m), 5.43-5.60 (1H, m), 7.38-7.70 (8H, m), 8.10-8.25 (8H, m), 8.93 (1H, s),11.65(1H,s).

(2) К раствору соединения (1,78 г), которое получили в (1), в тетрагидрофуране (50 мл) и воде (30 мл) добавили 7,5% катализатор палладий на угле (1,3 г) и затем осуществили гидрирование в течение 2-х часов при 30^oC. Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в примере 1- (2), вследствие этого получили названное соединение (450,6 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3331, 1755, 1652, 1593, 1462, 1388, 1282, 1259, 1182, 1149, 1107, 1074, 1017.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂О) δ ppm: 1.22 (3H, d, J=7.1Hz), 1.30 (3H, d, J=6.3H2), 1.60-1.73 (1H, m), 2.57-2.70 (1H, m), 2.97-3.06 (1H, m), 3.15-3.24 (1H, m), 3.35-3.49 (2H, m), 3.73-3.88 (2H, m), 3.91-4.02 (1H, m), 4.05 (2H, s), 4.14-4.30 (3H, m), 4.33-4.46 (1H, m), 4.57- 4.74 (2H, m).

FAB-MS m/z: 510 [M+H]⁺.

(Пример 17)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[3-(3- гуанидинопропаноиламино)азетидин-1-илкарбонил] пирролидин-4- илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота (соединение 1-65).

(1) При использовании 4-нитробензил (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-дифенилфосфорил-1-карбапенем-3- карбоксилата (1,08 г) и (2S, 4S)-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-2-[3-[3-[2,3-ди-(4- нитробензилоксикарбонил)-гуанидино] пропаноиламино] азетидин-1- илкapбoнил]пиppoлидинa (1,48 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил(1R,5S, 6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-[(2S,4S)-1-(4-нитробензилоксикарбонил) -2-[3-[3-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] пропаноиламино] азетидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио] -1- карбапен-3-карбоксилат (0,688 г) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3339, 1775, 1711, 1644, 1608, 1566, 1522, 1440, 1406, 1379, 1347, 1322, 1261, 1208.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.18-1.40 (6H, m), 1.90-2.22 (2H, m), 2.40-2.80 (3H, m), 3.25-3.55 (3H, m), 3.60-4.56 (10H, m), 4.65-4.85 (1H, m), 5.07-5.40 (8H, m), 5.45-5.55 (1H,m), 7.42-7.70 (8H, m), 8.13-8.30 (8H, m), 8.82-8.98 (1H, m), 11.72 (1H, s).

FAB-MS m/z: 1196 [M+H]⁺.

(2) К раствору соединения (1,14 г), которое получили в (1), в тетрагидрофуране (25 мл) и воде (15 мл) добавили 7,5% катализатор палладий на угле (0,8 г), затем осуществили гидрирование в течение 2-х часов при 30^oC. Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в примере 1-(2), вследствие этого получили названное соединение (293,6 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3331, 1755, 1649, 1596, 1463, 1387, 1286, 1257, 1225, 1182, 1149, 1108.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.22 (3H, d, J=7.2Hz), 1.30 (3H, d, J=6.5Hz), 1.60-1.72 (1H, m), 2.53-2.71 (3H, m), 2.93-3.07 (1H, m), 3.15-3.24 (1H, m), 3.36-3.46 (2H, m), 3.50 (2H, t, J=6.3Hz), 3.73-3.88 (2H, m), 3.90-3.98 (1H, m), 4.10- 4.30 (3H, m), 4.33-4.45 (1H, m), 4.51-4.69 (2H, m).

FAB-MS m/z: 524 [M+H]⁺.

(Пример 18)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(4-амино-3- гидроксибутаноиламино)пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4- илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота (соединение 1-140).

(1) При использовании 4-нитробензил(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-дифенилфосфорил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата (1,78 г) и (2S, 4S)-2-[(3S)-3-[3-гидрокси-4-(4- нитробензилоксикарбонил)аминобутаноиламино] пирролидин-1- илкарбонил]-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (2,0 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -2-[(2S,4S)-2- [(3S)-3-[3-гидрокси-4-(4-нитробензилоксикарбонил) аминобутаноиламино] -пирролидин-1-илкарбонил] -1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио]-1метил-1-карбапен-2- ем-3-карбоксилат (2,52 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3353, 1773, 1710, 1648, 1607, 1522, 1443, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.10-1.23 (6H, m), 1.65-1.86 (6H, m), 2.06-2.23 (2H, m), 2.73-3.45 (4H, m), 3.47-3.73 (6H, m), 3.77- 4.31 (6H, m), 4.48-4.89 (2H, m), 5.07-5.48 (6H, m), 7.31-7.73 (6H, m), 8.02-8.25 (6H, m).

(2) К раствору соединения (2,50 г), которое получили в (1), в тетрагидрофуране (50 мл) и воде (50 мл) добавили 7,5% катализатор палладий на угле (2,5 г). При температуре окружающей среды 30^oC и перемешивании в течение 2-х часов обеспечили поглощение водорода в полученный раствор. Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в примере 1-(2), вследствие этого получили названное соединение (430 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3375, 1755, 1641, 1595, 1555, 1454, 1388.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.22 (3H, dd, J=7.1,2.0Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4Hz), 1.58-1.71 (1H, m), 1.92- 2.09 (1H,m), 2.18-2.34 (1H, m), 2.42-2.56 (2H, m), 2.72-2.79 (1H, m), 2.94-3.01 (1H, m), 3.06-3.27 (3H, m), 3.36-3.87 (7H, m), 4.00- 4.10 (1H, m), 4.21-4.28 (3H, m), 4.39-4.47 (1H, m).

(Пример 19)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(4-гуанидино-3- гидроксибутаноиламино)-пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4- илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота (соединение 1-178).

(1) При использовании 4-нитробензил(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1 гидроксиэтил]-1-метил-2-дифенилфосфорил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата (1,55 мг) и (2S, 4S)-2-[(3S)-3-[4-[2,3-ди-4- нитробензилоксикарбонил)гуанидино] -3-гидроксибутаноиламино] - пирролидин-1-илкарбонил]-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидина (2,34 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)- 6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[4-[2,3-ди(4- нитробензилоксикарбонил)гуанидино] -2- гидроксибутаноиламино]пирролидин-1-илкарбонил] -1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио]-1-метил-1-карбапен- 2-ем-3-карбоксилат (2,08 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3340, 1774, 1732, 1712, 1645, 1608, 1522, 1440, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.21-1.37 (6H, m), 1.85-2.38 (6H, m), 2.59-2.66 (1H, m), 3.27-3.90 (11H, m), 3.98-4.29 (5H, m), 4.46-4.54 (2H, m), 5.05-5.51 (8H, m), 7.41-7.66 (8H, m), 8.16-8.25 (8H, m), 8.69-8.71 (1H, m), 11.71-11.73 (1H, m).

(2) К раствору соединения (2,00 г), которое получили в (1), и тетрагидрофуране (60 мл) и иоде (40 мл) добавили 7,5% катализатор палладий на угле (2,00 г). При температуре окружающей среды 30^oC и перемешивании в течение 2-х часов обеспечили поглощение водорода в полученный раствор. Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в примере 1- (2), вследствие этого получили 410 мг названного соединения в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3340, 2968, 1754, 1642, 1453, 1390.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.22 (3H, dd, J=6.7,3.7Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4H2), 1.53-1.69 (1H, m), 1.92- 2.09 (1H, m), 2.17-2.34 (1H, m), 2.40-2.52 (2H, m), 2.70-2.78 (1H, m), 3.04-3.10 (1H, m), 3.17-3.27 (2H, m), 3.33-3.50 (4H, m), 3.54- 3.85 (4H, m), 3.96-4.05 (1H, m), 4.16-4.28 (3H, m), 4.38-4.43 (1H, m).

(Пример 20)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-[(3S,4S)-4-амино-3- гидрокси-6-метилгептаноил-амино) пирролидин-1- илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил1-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-143).

(1) При использовании 4-нитробензил (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-дифенилфосфорил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата (2,16 мг) и (2S, 4S)-2-[(3S)-3-[(3S, 4S)-3-гидрокси- 6-метил-4-(4-нитробензилоксикарбонил) аминогептаноиламино] -пирролидин-1-илкарбонил] -4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидина (2,66 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1), вследствие этого получили 4- нитробензил(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -2-[(2S,4S)- 2-[(3S)-3-[(3S, 4S)-3-гидрокси-6-метил-4-(4-нитробензилоксикарбонил) аминогептаноиламино] пирролидин-1-илкарбонил] -1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио] -1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоксилат (3,44 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3400, 1773, 1712, 1652, 1607, 1522, 1442, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 0.89-0.92 (6H, m), 1.30-1.39 (6H, m), 1.59-1.68 (2H, m), 1.98-2.61 (6H, m), 3.21-4.10 (12H, m), 4.26-4.52 (5H, m), 4.87-5.00 (2H, m), 5.09- 5.53 (6H, m), 6.89-6.91 (1H, m), 7.41-7.67 (6H, m), 8.10-8.23 (6H, m).

(2) Соединение (3,30 г), полученное в (I), подвергли реакции гидрирования и очистке способом, подобным тому, который описан в примере 1-(2), вследствие этого получили названное соединение (580 мг) а виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3370, 1756, 1641, 1595, 1467, 1388.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 0.93-0.96 (6H, m), 1.22 (3H, dd, J=7.2,1.9 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4Hz), 1.50-1.75 (4H, m), 1.98-2.08 (1H, m), 2.20-2.32 (1H, m), 2.45-2.53 (1H, m), 2.59-2.64 (1H, m), 2.71-2.79 (1H, m), 3.05-3.11 (1H, m), 3.17-3.31 (2H, m), 3.39-3.86 (7H, m), 3.98-4.10 (2H, m), 4.20-4.28 (2H, m), 4.40-4.47 (1H, m).

(Пример 21)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[(3S,4S)-4- амино-5-циклогексил-3-гидроксипентаноиламино)пирролидин-1- илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-141).

(1) При использовании 4-нитробензил (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-дифенилфосфорилокси-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата (1,53 мг) и (2S, 4S)-2-[(3S)-3-[(3S, 4S)-5-циклогексил- 3-гидрокси-4-(4-нитробензилоксикарбонил)- аминопентаноиламино]пирролидин-1-илкарбонил]-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидина (2,00 г) осуществили реакцию и очистку тем же самым способом, который описан в примере 1-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил(1R, 5S,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[(3S, 4S)-5-циклогексил-3- гидрокси-4-(4-нитробензилоксикарбонил)аминопентаноиламино] - пирролидин-1-илкарбонил] -1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин-4-илтио] - 1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (2,10 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3390, 1775, 1713, 1654, 1607, 1523, 1448, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 0.79-0.99 (2H, m), 1.08-1.44 (11H, m), 1.52-1.88 (8H, m), 1.97-2.69 (6H, m), 3.18-4.06 (11H, m), 4.23-4.34 (2H, m), 4.48-4.53 (3H, m), 4.82-5.53 (6H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 7.43-7.67 (6H, m), 8.12-8.24 (6H, m).

(2) Соединение (2,00 г), полученное в (1), подвергли реакции гидрирования и очистке способом, подобным тому, который описан в примере 1-(2), вследствие этого получили названное соединение (227 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3377, 1755, 1638, 1603, 1450, 1387.

Спектр ядерного, магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 0.85-1.08 (2H, m), 1.14-1.92 (12H, m), 1.22 (3H, dd, J= 7.1,1.1Hz), 1.30 (3H, d, J=6.3Hz), 1.95-2.09 (1H, m), 2.18-2.34 (1H, m), 2.45-2.78 (3H, m), 3.04-3.85 (10H, m), 3.96-4.10 (2H, m), 4.20-4.28 (2H, m), 4.39-4.46 (1H, m).

(Пример 22)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-](3S,4S)-4- амино-3-гидрокси-5-фенилпентаноиламино] пирролидин-1-илкарбонил] пирролилин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-142).

(1) При использовании 4-нитробензил (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-дифенилфосфорилокси-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата (1,40 мг) и (2S, 4S)-2-[(3S)-3-[(3R, 4S)-3-гидрокси-4- (4-нитробензилоксикарбонил) амино-5-фенилпентаноил- амино] пирролидин-1-илкарбонил] -4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-пирролидина (1,80 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил (1R, 5S,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[(3R, 4S)-3-гидрокси-4-(4- нитробензил-оксикарбонил)амино-5-фенилпентаноиламино] пирролидин- 1-илкарбонил]-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин-4- илтио]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (2,13 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3390, 1773, 1710, 1648, 1607, 1522, 1443, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, DMSO-d₆) ppm: δ 1.17-1.19 (6H, m), 1.65-1.99 (3H, m), 2.06-2.56 (4H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 2.99-3.66 (12H, m). 3.76-4.46 (6H, m), 4.48-4.65 (1H, m), 4.96-5.48 (6H, m), 7.16-7.73 (11H, m), 8.07-8.25 (6H, m).

(2) Соединение (2,10 г), полученное в (1), подвергли реакции гидрирования и очистке способом, подобным тому, который описан в примере 1-(2), вследствие этого получили 300 мг названного соединения в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3281, 1757, 1641, 1595, 1455, 1387.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ pm: 1.21 (3H, t, J=6.6Hz), 1.30 (3H, dd, J=6.3,2.5Hz), 1.59-1.72 (1H, m), 1.92-2.08 (1H, m), 2.18-2.34 (1H, m), 2.51-2.63 (2H, m), 2.72-2.85 (2H, m), 3.07-3.16 (2H, m), 3.22- 3.28 (1H, m), 3.34-3.50 (3H, m), 3.54-3.74 (4H, m), 3.76-3.87 (1H, m), 3.22-3.28 (1H, m), 3.34-3.50 (3H, m), 3.54-3.74 (4H, m), 3.76- 3.87 (1H, m), 4.02-4.11 (1H, m), 4.19-4.46 (4H, m), 7.34-7.46 (5H, m).

(Пример 23)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[(4- гуанидинометилциклогексил)-карбониламино] пирролидин-1- илкарбонил]пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-119).

(1) При использовании 4-нитробензил (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-дифенилфосфорилокси-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата (1,13 г) и (2S, 4S) 4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-[[4-ди(4-нитробензилокси- карбонил)гуанидинометилциклогексил]карбониламино]пирролидин-1- илкарбонил] -пирролидина (1,85 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-2-[(2S,4S)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2- [(3S)-3-[[4-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидинометилциклогексил] карбониламино] пирролидин-1-илкарбонил]пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (1,89 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3393, 1773, 1717, 1657, 1608, 1522, 1442, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 0.84-0.99 (2H, m), 1.24-1.44 (6H, m), 1.64-2.25 (10H, m), 2.58-2.68 (1H, m), 2.88 (1H, s), 2.96 (1H, s), 3.27-4.57 (1 6H, m), 4.91-5.61 (8H, m), 7.37-7.67 (8H, m), 8.11-8.28 (8H, m), 9.30-9.50 (2H, m).

(2) Соединение (1,80 г), полученное в (1), подвергли реакции гидрирования способом, подобным тому, который описан в примере 1-(2), вследствие этого получили названное соединение (354 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3337, 2931, 1755, 1642, 1546, 1451, 1387.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 0.98-1.07 (2H, m), 1.22 (3H, dd, J=7.1,4.7Hz), 1.30(3H, d, J=6.3Hz), 1.36-1.67 (4H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 1.95-2.06 (1H, m), 2.18-2.32 (2H, m), 2.69-2.79 (1H. m), 2.99-3.15 (3H, m), 3.17-3.22 (1H, m), 3.38-3.84 (7H, m), 3.93-4.03 (1H, m), 4.19-4.28 (2H, m), 4.33-4.41 (1H, m).

(Пример 24)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-[(4- гуанидинобензоил)амино]пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4- илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота (соединение 1-113).

(1) При использовании 4-нитробензил(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-дифенилфосфорилокси-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата (0,59 мг) и (2S, 4S) 4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-[[4-ди(4- нитробензилоксикарбонил)гуанидинобензоил] амино] пирролидин-1- илкарбонил]пирролидина (0,91 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-2-[(2S,4S)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2- [(3S)-3-[[4-ди(4-нитробензилоксикарбонил) гуанидинобензоил] амино] пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-1- илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилат (1,89 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3397, 1773, 1727, 1717, 1655, 1609, 1522, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CD₃CN) δ ppm: 1.12-1.26 (6H. m), 1.67.2.30 (4H, m), 2.69-2.84 (1H, m), 3.18-3.98 (9H, m), 4.05-4.28 (3H, m), 4.39-4.64 (2H, m), 4.93-5.48 (8H, m), 6.97-7.38 (8H, m), 7.46-7.85 (5H, m), 8.05-8.23 (7H, m), 9.10-9.38 (2H, m).

(2) Соединение (0,87 г), полученное в (1), подвергли реакции гидрирования и очистке способом, подобным тому, который описан в примере 1-(2), вследствие этого получили названное соединение (130 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3328, 1754, 1638, 1606, 1571, 1507, 1457, 1388.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.15 (3H, dd, J=45.3, 7.1Hz), 1.28-1.31 (3H,.m), 1.49-1.70 (1H, m), 2.09- 2.21 (1H, m), 2.28-2.43 (1H, m), 2.69-2.78 (1H, m), 3.02-3.07 (1H, m), 3.18-3.23 (1H, m), 3.32-3.44 (2H, m), 3.54-3.89 (5H, m), 4.00- 4.07 (1H, m), 4.15-4.26 (2H, m), 4.57-4.63 (1H, m), 7.42 (2H, dd, J= 6.8, 1.8Hz), 7.83 (2H, dd, J=6.8, 1.8Hz).

(Пример 25)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[(2S)-2-гуанидино-2- метилацетиламино] -пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио]- 6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-59).

(1) При использовании 4-нитробензил (1R,5R,6S)-6-[(1R)- 1-гидроксиэтил] -1-метил-2-дифенилфосфорилокси-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата (1,21 г) и (2S, 4S)-2-[(3S)-3-[(2S)-2-[2,3-ди(4- нитробензилоксикарбонил)гуанидино-2-метилацетиламино] -пирролидин- 1-илкарбонил]-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидина (1,68 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2- [(3S)-3-[(2S)-2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] -2- метилацетиламино]- пирролидин-1-илкарбонил]пирролидин-1-илкарбонил] -1-(4- нитробензилокси-карбонил)пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (1,92 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3331, 1775, 1734, 1710, 1645, 1623, 1609, 1522.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.23-1.50 (9H, m), 1.65-2.25 (3H, m), 2.50-2.70 (1H, m), 3.23-3.90 (8H, m), 3.94-4.06 (1H, m), 4.22-4.62 (5H, m), 5.04-5.55 (8H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.38-7.69 (8H,m), 8.09-8.29 (8H, m), 8.94 (1H, d, J= 6.8Hz), 11.62 (1H, s).

(2) Соединение (1,88 г), полученное в (1), подвергли реакции гидрирования и очистке способом, подобным тому, который описан в примере 1-(2), вследствие этого получили названное соединение (361 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3333, 1756, 1633, 1454, 1389, 1344, 1312.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.22 (3H, dd, J=7.2,3.0Hz), 1.30 (3H, d, J=6.3Hz), 1.45 (3H, d, J=7.1Hz), 1.50-1.59 (1H, m), 1.60-1.70 (1H, m), 1.95-2.12 (1H, m), 2.19-2.37 (1H, m), 2.67-2.80 (1H, m), 3.20-3.11 (1H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.36-3.52 (3H, m), 3.54-3.88 (4H, m), 3.92-4.06 (1H, m), 4.16-4.31 (3H, m), 4.39-4.51 (1H, m).

(Пример 26)
(1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[3-[(2S)-2-гуанидино-2- метилацетиламино]азетидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио] -6- [(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-68).

(1) При использовании 4-нитробензил(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-дифенилфосфорилокси-1-карбапен-2-ем- 3-карбоксилата (969 мг) и (2S, 4S)-2-[3-[(2S)-2-[2,3-ди(4- нитробензилоксикарбонил)гуанидино]-2-метилацетиламино] - азетидин-1-илкарбонил]-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидина (1,32 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2- [3-[(2S)-2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] -2- метилацетиламино]азетидин-1-илкарбонил]-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилат (1,36 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3328, 1775, 1734, 1710, 1645, 1623, 1609, 1522.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.28-1.50 (9H, m), 1.90-2.28 (1H, m), 2.48-2.80 (1H, m), 3.25-3.57 (3H, m), 3.63-4.80 (1 1H, m), 4.97-5.60 (8H, m), 7.39 (1H, d, J= 7.9Hz), 7.43-7.70 (8H, m), 8.10-8.30 (8H, m), 8.78 (1H, d, J= 6.7Hz), 11.64 (1H, s).

(2) Соединение (1,34 г), полученное в (1), подвергли реакции гидрирования и очистке способом, подобным тому, который описан в примере 1-(2), вследствие этого получили названное соединение (321 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3335, 1754, 1649, 1594, 1462, 1389, 1312, 1287, 1256.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.22 (3H, d,
J= 7.2Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4Hz), 1.48 (3H, d, J=7.0Hz), 1.62- 1.75 (1H, m), 2.58-2.72 (1H, m), 2.98-3.07 (1H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.33-3.51 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 3.94-4.03 (1H, m), 4.14-4.31 (4H, m), 4.34-4.45 (1H, m), 4.58-4.73 (2H, m).

(Пример 27)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[(2R)-2- гуанидино-2-метилацетиламино] -пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин- 4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота (соединение 1-59).

(1) При использовании 4-нитробензил (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-дифенилфосфорилокси-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата (826 мг) и (2S, 4S) 4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-[(2R)-2-[2,3-ди(4- нитробензилоксикарбонил)гуанидино]-2- метилацетиламино]пирролидин-1-илкарбонил] пирролидина (1,204 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1), вследствие этого получили 4- нитробензил(1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[[(3S)-3-[(2R)-2-[2,3-ди(4- нитробензилоксикарбонил)гуанидино] -2- метилацетиламино]пирролидин-1-илкарбонил]-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (1,653 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3331, 1774, 1733, 1711, 1645, 1623, 1609, 1523.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.20-1.50 (9H, m), 1.70-1.93 (1H, b), 2.10-2.30 (2H, m), 2.50-2.70 (1H, m), 3.24-4.63 (14H, m), 4.97-5.56 (8H, m), 7.40-7.70 (8H, m), 8.10- 8.28 (8H, m).

(2) Соединение (1,637 г), полученное в (1), подвергли реакции гидрирования и очистке способом, подобным тому, который описан в примере 1-(2), вследствие этого получили названное соединение (260 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3335, 1755, 1648, 1453, 1389.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.22 (3H, dd, J=7.2,4.6Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4Hz), 1.46 (3H, d, J=7.1Hz), 1.43-1.72 (1H, m), 1.97-2.11 (1H, m), 2.17-2.37 (1H, m), 2.65-2.78 (1H, m), 3.02.3.11 (1H, m), 3.13-3.28 (1H, m), 3.35-3.87 (7H, m), 3.92-4.06 (1H, m), 4.16-4.30 (3H, m), 4.37-4.47 (1H, m).

(Пример 28)
(1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[3-[(2R)-2- гуанидино-2-метилацетиламино]азетидин-1-илкарбонил] пирролидин-4- илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота (соединение 1-68).

(1) При использовании 4-нитробензил (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-дифенилфосфорилокси-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата (612 мг) и (2S, 4S)-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-2-[3-[(2R)-2-[2,3-ди(4- нитробензилоксикарбонил)гуaнидинo] -2-метилацетиламино] азетидин-1- илкарбонил]пирролидина (894 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)- 2-[3-[(2R)-2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] -2-метилацетиламино]-азетидин-1-илкарбонил]-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (1,08 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3420, 1773, 1736, 1709, 1645, 1623, 1609, 1523.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.29 (3H, d, J=7.1Hz), 1.37 (3H, d, J=6.2Hz), 1.45 (3H, d, J= 6.9Hz), 1.90- 2.22 (1H, m), 2.43-2.66 (1H, m), 3.24-4.80 (14H, m), 5.03-5.58 (8H, m), 7.40-7.70 (8H, m), 7.75 (1H, d, J=7.5Hz), 8.13-8.28 (8H, m), 8.74 (1H, t, J=7.1Hz), 11.65 (1H, s).

(2) Соединение (1,034 г), полученное в (1), подвергли реакции гидрирования и очистке способом, подобным тому, который описан в примере 1-(2), вследствие этого получили названное соединение (179 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3333, 1756, 1649, 1462, 1387, 1313, 1286, 1255.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.22 (3H, d, J=7.2Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4H2), 1.48 (3H, d, J=7.0Hz), 1.61- 1.74 (1H, m), 2.58-2.78 (1H, m), 2.98-3.08 (1H, m), 3.17-3.27 (1H, m), 3.33-3.49 (2H, m), 3.73-3.90 (2H, m), 3.93-4.03 (1H, m), 4.15- 4.30 (4H, m), 4.33-4.47 (1H, m), 4.55-4.74 (2H, m).

(Пример 29)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-(1-метилгуанидино) ацетиламино]пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-6-[(1R) -1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-56).

(1) При использовании 4-нитробензил(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-дифенилфосфорилокси-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата (936 мг) и (2S, 4S)-2-[(3S)-3-[2-[1-метил-2,3-ди(4- нитробензилоксикарбонил)гуанидино] ацетиламино] -пирролидин-1- илкарбонил]-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (1,30 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1), вследствие этого получили 4- нитробензил(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -2-[(2S, 4S) -2-[(3S)-3-[2-[1-метил-2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)- гуанидино]ацетиламино]пирролидин-1-илкарбонил] -1-(4- нитробензилоксикарбонил)-пирролидин-4-илтио]-1-метил-1-карбапен- 2-ем-3-карбоксилат (972 мг) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3343, 1768, 1709, 1656, 1608, 1522, 1445, 1404.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.20-1.43 (6H, m), 1.75-2.26 (3H, m), 2.55-2.72 (1H, m), 3.04-3.14 (3H, m), 3.23-4.53 (15H, m), 4.92-5.03 (6H. m), 7.38 (1H, d, J=8.6Hz), 7.43-7.68 (8H, m), 8.08-8.32 (8H, m), 10.32 (1H, s).

(2) Соединение (956 мг), полученное в (1), подвергли реакции гидрирования и очистке способом, подобным тому, который описан в примере 1-(2), вследствие этого получили названное соединение (192 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3353, 1753, 1664, 1622, 1452, 1390, 1285, 1262.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.22 (3H, dd. J=7.2,2.6Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4Hz), 1.54-1.71 (1H, m), 1.95- 2.12 (1H, m), 2.18-2.37 (1H, m), 2.67-2.79 (1H,m), 3.00-3.12 (4H, m), 3.15-3.24 (1H, m), 3.35-3.89 (7H, m), 3.93-4.07 (1H, m), 4.10- 4.30 (4H, m), 4.41-4.52 (1H, m).

(Пример 30)
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-2- [(2S,4S)-2-[3-[2-(1-метилгуанидино)ацетиламино] азетидин-1- илкарбонил]пирролидин-4-илтио]-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-102).

(1) При использовании 4-нитробензил (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-дифенилфосфорилокси-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата (926 мг) и (2S, 4S)-2-[3-[2-[2,3-ди(4- нитробензилоксикарбонил)-1-метилгуанидино] ацетиламино] азетидин-1- илкарбонил] -4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (1,26 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1), вследствие этого получили 4- нитробензил (1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[3-[2-[2,3-ди(4- нитробензилоксикарбонил)-1-метилгуанидино] ацетиламино] азетидин- 1-илкарбонил]-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилат (953 мг) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3392, 1767, 1707, 1671, 1608, 1522, 1451, 1403.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.23-1.42 (6H, m), 1.91-2.15 (1H, m), 2.50-2.75 (1H, m), 3.05-4.50 (17H, m), 4.57-4.78 (1H, m), 5.03-5.55 (8H, m), 7.35-7.69 (8H, m), 8.08-8.32 (8H, m).

(2) Соединение (931 мг), полученное в (1), подвергли реакции гидрирования и очистке способом, подобным тому, который описан в примере 1-(2), вследствие этого получили названное соединение (185 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3339, 3241, 1754, 1656, 1614, 1462, 1387, 1315, 1280.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.22 (3H, d, J=7.2Hz), 1.30 (3H, d, J=6.5Hz), 1.61-1.74 (1H, m), 2.58-2.72 (1H, m), 2.98-3.12 (4H, m), 3.15-3.26 (1H, m), 3.31-3.49 (2H, m), 3.74-3.90 (2H, m), 3.96-4.05 (1H, m), 4.13-4.32 (5H, m), 4.34-4.46 (1H, m), 4.52-4.75 (2H, m).

(Пример 31)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-[L-(N- амидино)пролил]амино]пирролидин-1-илкарбонил]пирролидин-4- илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота (соединение 1-5).

(1) При использовании 4-нитробензил(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-дифенилфосфорилокси-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата (1,18 г) и (2S, 4S)-2-[(3S)-3-[L-[N-[2,3-ди(4- нитробензилоксикарбонил)амидино] пролиламино] пирролидин-1-илкарбонил] - 4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (1,69 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2- [[(3S)-3-[L-[N-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)амидино] пролил] амино] пирролидин-1-илкарбонил]-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилат (1,46 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3351, 1768, 1709, 1656, 1608, 1522, 1496, 1442.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.17-1.44 (6H, m), 1.73-2.30 (8H, m), 2.50-2.69 (1H, m), 3.19-3.80 (10H, m), 3.87-5.54 (13H, m), 7.32-7.70 (8H,m), 8.10-8.33 (8H,m).

(2) Соединение (1,46 г), полученное и (1), подвергли реакции гидрирования и очистке способом, подобным тому, который описан в примере 1-(2), вследствие этого получили названное соединение (277 мг) в порошкообразной форме.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3339, 1754, 1652, 1609, 1454, 1386, 1286.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.22 (3H, dd, J=7.2, 1.1Hz), 1.30 (3H, d, J= 6.5Hz), 1.50-1.70 (1H, m), 1.90-2.17 (4H, m), 2.19-2.48 (2H, m), 2.68-2.80 (1H, m), 3.02-3.11 (1H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.36-3.88 (9H, m), 3.91-4.07 (1H, m), 4.18-4.29 (2H, m), 4.40-4.55 (2H, m).

(Пример 32)
(1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(4- гуанидинобутаноиламино)пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4- илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота (соединение 1-139).

(1) При использовании 4-нитробензил (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-дифенилфосфорилокси-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата (1,48 г) и (2S, 4S)-2-[(3S)-3-[4-[2,3-ди(4- нитробензилоксикарбонил)гуанидино]бутаноиламино] пирролидин-1- илкарбонил] -4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (2,20 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан и примере 1-(1), вследствие этого получили 4- нитробензил(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-[4-[2,3-ди(4- нитробензилоксикарбонил)гуанидино] бутаноиламино] пирролидин-1- илкарбонил]-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин-4-илтио] - 6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилат (2,82 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3341, 1773, 1732, 1712, 1644, 1608, 1522, 1437, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.21-1.32 (3H, m), 1.36 (3H, d, J=6.4Hz), 1.79.2.05 (6H, m), 2.09-2.28 (3H, m), 2.60-2.66 (1H, m), 3.27-4.10 (10H, m), 4.22-4.29 (2H, m), 4.45-4.56 (2H, m), 5.05-5.51 (8H, m), 6.44-6.83 (1H, m), 7.421-7.66 (8H, m), 8.15-8.25 (8H, m), 8.42-8.49 (1H, m), 11.79 (1H, d).

(2) Соединение (2,8 г), полученное в (1), подвергли реакции гидрирования и очистке способом, подобным тому, который описан в примере 1-(2), вследствие этого получили названное соединение (540 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3333, 2967, 1754, 1645, 1552, 1453, 1388.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.22 (3H, dd, J=7.1, 4.9Hz), 1.30 (3H, d, J= 6.4Hz), 1.49-1.69 (1H, m), 1.84-2.05 (3H, m), 2.19-2.35 (3H, m), 2.69-2.77 (1H, m), 3.03-3.09 (1H, m), 3.16-3.23 (3H, m), 3.38-3.50 (3H, m), 3.57-3.83 (4H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.20-4.28 (2H, m), 4.37-4.42 (1H, m).

(Пример 33)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[3-[4-гуанидинобутаноиламино] азетидин-1- илкарбонил] пирролидин-4- илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота (соединение 1-187).

(1) При использовании 4-нитробензил (1R,5R,6S)-6-[(1R)- 1-гидроксиэтил] -1-метил-2-дифенилфосфорилокси-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата (1,30 г) и (2S, 4S)-2-[3-[4-[2,3-ди(4- нитробензилоксикарбонил)гуанидино]бутаноиламино] азетидин-1 -илкарбонил]-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидина (1,90 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил(1R,5S,6S)-2-[(2S, 4S)-2- [3-[4-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуaнидинo] бутаноиламино] азетидин-1-илкарбонил] -1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (2,05 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3340, 1773, 1711, 1645, 1608, 1522, 1438, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.20-1.29 (3H. m), 1.35 (3H, d, J=6.3Hz), 1.88-2.28 (6H, m), 2.50-2.62 (1H, m), 3.27-3.52 (5H, m), 3.64-3.76 (1H, m), 3.89-4.44 (8H, m), 4.67-4.79 (1H, m), 5.09-5.52 (8H, m), 7.39-7.67 (9H, m), 8.17-8.25 (8H, m), 8.46-8.53 (1H, m), 11.80 (1H, s).

(2) Соединение (2,00 г), полученное в (1), подвергли реакции гидрирования и очистке способом, подобным тому, который описан в примере 1-(2), вследствие этого получили названное соединение (410 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3333, 2967, 1754, 1649, 1551, 1466, 1387.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.22 (3H, d, J=7.1Hz), 1.30 (3H, d, J=6.1Hz), 1.62-1.71 (1H, m), 1.86- 1.93(2H, m), 2.35-2.39(2H, m), 2.60-2.71(1H, m), 2.99-3.05(1H, m), 3.17-3.25(3H, m), 3.36-3.48(2H, m), 3.76-3.97(3H, m), 4.12- 4.28(3H, m), 4.34-4.41(1H, m), 4.57-4.67(2H, m).

(Пример 34)
(1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[3-[4-гуанидино-3- гидроксибутаноиламино]пирролидин-1-илкарбонил] азетидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-188).

(1) При использовании 4-нитробензил (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-дифенилфосфорилокси-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата (1,19 г) и (2S, 4S)-2-[[3-[4-[2,3-ди(4- нитробензилоксикарбонил) гуанидино]-3- гидроксибутаноиламино] азетидин-1-илкарбонил] -4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидина (1,76 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил (1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[[3-[4-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] -3- гидроксибутаноиламино]азетидин-1-ил]карбонил]-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат] (1,73 г) а виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3343, 1773, 1710, 1645, 1608, 1522, 1442, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.24-1.29 (3H, m), 1.35 (3H. d, J=6.2Hz), 2.01-2.27 (2H, m), 2.36-2.40 (2H, m), 2.55-2.62 (1H, m), 3.27-3.53 (4H, m), 3.59-3.76 (2H, m), 3.85- 4.01 (2H, m), 4.06-4.44 (7H, m), 4.46-4.73 (1H, m), 4.93-5.51 (9H, m), 7.00-7.27 (1H, m), 7.46-7.66 (8H, m), 8.17-8.25 (8H, m), 8.69- 8.73 (1H, m), 11.72 (1H, s).

(2) Соединение (1,70 г), полученное в (1), подвергли реакции гидрирования и очистке способом, подобным тому, который описан в примере 1-(2), вследствие этого получили названное соединение (210 мг) в порошковой форме.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3337, 2967, 1755, 1649, 1595, 1462, 1387.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.22 (3H, d, J=7.2Hz), 1.30 (3H, d, J=6.3Hz), 1.63-1.71 (1H, m), 2.44-2.56 (2H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.99-3.05 (1H, m), 3.17-3.29 (2H, m), 3.35-3.44 (3H, m), 3.75-3.88 (2H, m), 3.94-3.99 (1H, m), 4.15-4.28 (4H, m), 4.34-4.43 (1H, m), 4.57.4.68 (2H, m).

(Пример 35)
(1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2- гуанидиноацетиламино]пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-59).

(1) При использовании 4-нитробензил (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-дифенилфосфорилокси-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата (6,35 г) и (2S, 4S)-2-[(3S)-3-[2-[2,3-ди(4- нитробензилоксикарбонил)гуaнидинo]aцетилaминo] пиppoлидин-1- илкарбонил] -4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидина (8,44 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)- 2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил) гуанидино] ацетиламино] пирролидин-1- илкарбонил]-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин-4- илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилат (9,64 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3334, 1773, 1738, 1709, 1645, 1608, 1549, 1522.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.10-1.25 (6H, m), 1.58-2.20 (3H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 3.10-4.70 (15H, m), 4.95-5.50 (8H, m), 7.45-7.78 (8H, m), 8.13-8.41,(8H, m).

(2) Соединение (4,00 г), полученное в (1), подвергли реакции гидрирования и очистке способом, подобным тому, который описан в примере 1-(2), вследствие этого получили названное соединение (663 мг) в виде порошка.

Ультрафиолетовый спектр поглощения, λ_макс (H₂O) нм: 299.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3340, 1754, 1665, 1634, 1452, 1390.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.01 (3H, dd, J=7.3, 3.4Hz), 1.10 (3H, d, J= 6.4Hz), 1.33-1.52 (1H, m), 1.73-1.90 (1H, m), 1.97-2.15 (1H, m), 2.47-2.58 (1H, m), 2.81-2.92 (1H, m), 2.94-3.03 (1H, m), 3.13-3.31 (3H, m), 3.31-3.67 (4H, m), 3.73-3.87 (3H, m), 3.97-4.09 (2H, m), 4.20-4.30 (1H, m).

(Пример 36)
(1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[N-(2-гуанидиноацетил)-N- метиламино]-пирролидин-1-илкарбонил]пирролидин-4-илтио]-6-[(1R) -1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-100).

Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1) и (2).

(Пример 37)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[N-[2-(1- метилгуанидино)ацетил]-N-метиламино] пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-170).

Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1) и (2).

(Пример 38)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[3-[N-(2-гуанидиноацетил)-N-метиламино] азетидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-189).

Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1) и (2).

(Пример 39)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-гуанидиноацетиламино]пиперидин- 1-илкарбонил] -пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил- 1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-72).

Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в примере 1-(1) и (2).

(Пример 40)
(1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3S)-3-метиламинопирролидин- 1-илкарбонил] этил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил- 1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-7).

(1) К суспензии 4-нитробензил (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен- 2-ем-3-карбоксилата (864 мг) в безводном ацетонитриле (9 мл) при охлаждении льдом и перемешивании добавили N, N-диизопропилэтиламин (0,253 мл) и раствор [(2S,4S)-2-[1- гидрокси-2-[(3S)-3-[N-метил-N-(4-нитробензилоксикарбонил)амино] пирролидин-1-илкарбонил] этил] -4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролилина (875 мг) в безводном ацетонитриле (9 мл). Полученную смесь всю ночь перемешивали при 0^oC. Реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Затем к остатку добавили этилацетат. Полученную смесь промыли водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергли хроматографии в силикагельной колонке и последовательно элюировали этилацетатом и метанолом - этилацетатом (1:15). Желательные фракции соединили и затем отогнали при пониженном давлении, вследствие этого получили 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-6- [(1R)-1-гидроксиэтил] -2-[(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3S)-3-[N- метил-N-(4-нитробензилоксикарбонил)амино] пирролидин-1- илкарбонил] этил] -1-(4-нитробензилоксикарбонил)-пирролидин-1- илкарбонил]пирролидин-4-илтио] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилат (1,099 г) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3437, 1774, 1704, 1625, 1608, 1522, 1447, 1406, 1376, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.27 (3H, d, J=7.0Hz), 1.37 (3H, d, J=6.2Hz). 1.92-2.65 (6H, m), 2.90 (3H, d, J=9.0Hz), 3.12-3.80 (9H, m), 3.99-4.86 (5H, m), 5.13-5.52 (6H, m), 7.52 (4H, d, J=8.4Hz), 7.65 (2H, d, J=8.4H2), 8.20-8.25 (6H, m).

(2) К раствору соединения (731 мг), которое получили в (1), в тетрагидрофуране (35 мл) и воде (25 мл) добавили 10% катализатор палладий на угле (1,482 г). При температуре окружающей среды 30^oC и перемешивании в течение 2-х часов обеспечили поглощение водорода в полученную смесь. Затем катализатор отфильтровали. Фильтрат промыли диэтиловым эфиром и затем концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергли колоночной хроматографии с обращенной фазой ["Cosmosil 75Cis-PREP" (NACALAI TESQUE, INC.)] и элюировали ацетонитрилом-водой (6:94). Желательные фракции соединили, отогнали при пониженном давлении и лиофилизовали, вследствие этого получили названное соединение (152,7 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3391, 1756, 1615, 1453, 1388.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.23 (3H, d, J=7.1Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4Hz), 1.52.1.69 (1H, m), 2.00-2.19 (1H, m), 2.28-2.45 (1H, m), 2.45-2.71 (6H, m), 3.03-3.20 (1H, m), 3.31-3.98 (10H, m), 4.19-4.30 (3H, m).

(Пример 41)
(1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[2-[(3S)-3-гуанидинопирролидин-1- илкарбонил]-1-гидроксиэтил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)- 1-гидроксиотил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-3).

(1) При использовании 4-нитробензил (1R,5R,6S)-6-[(1R)- 1-гидроксиэтил] -1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2- ем-3-карбоксилата (645 мг) и (2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3S)-3-[(3- (4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] пирролидин-1-илкарбонил] этил] -4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (682 мг) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 40-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-[(2S,4S)-2-[1-гидрокси-2- [(3S)-3-[3-(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] -пирролидин- 1-илкарбонил]этил-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин-4- илтио] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (664 мг).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1, 3387, 1773, 1703, 1618, 1608, 1521, 1445, 1404, 1377, 1347, 1284.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.12-1.21 (6H, m), 1.64-2.42 (6H, m), 2.88-4.51 (12H, m). 4.95-5.50 (8H, m), 7.51-7.77 (6H. m), 8.14-8.30(6H, m).

(2) К раствору соединения (664 мг), которое получили в (1), в тетрагидрофуране (31,4 мл) и воде (22,4 мл) добавили 10% катализатор палладий на угле (1,35 г). При температуре окружающей среды 30^oC и перемешивании в течение 2-х часов обеспечили поглощение водорода. Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в примере 40-(2), вследствие этого получили названное соединение (153,7 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3344, 1755, 1675, 1615, 1456, 1389.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.23 (3H, d, J-7.2Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4Hz), 1.39-1.60 (1H, m), 2.02-2.21 (1H, m), 2.21-2.30 (1H, m), 2.30-2.52 (1H, m), 2.52-2.76 (2H, m), 2.92-3.06 (1H, m), 3.16-3.97 (9H, m), 4.01-4.39 (4H, m).

(Пример 42)
(1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[2-[(3R)-3- аминопирролидин-1-илкарбонил]-1-гидроксиэтил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота (соединение 2-1).

(1) При использовании 4-нитробензил (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2-ем- 3-карбоксилата (1,47 г) и (2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3R)-3-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин-1-илкарбонил] этил] -4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (1,454 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 40-(1), вследствие этого получили 4- нитробензил(1R,5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -2-[(2S, 4S)-2-[1- гидрокси-2-[(3R)-3-(4-нитробензилоксикарбониламино)пирролидин- 1-илкарбонил] -этил-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4- илтио]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (2,207 г).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3400, 1773, 1706, 1624, 1608, 1522, 1448, 1404, 1376, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.26 (3H,d, J=7.4Hz), 1.35 (3H, d, J=6.2Hz), 1.84-2.65 (6H, m), 3.14-3.78 (9H, m), 4.06-4.38 (5H, m), 5.11-5.54 (6H, m), 7.44-7.59 (4H, m), 7.60-7.69 (2H, m), 8.20 (6H, d, J=8.6Hz).

(2) К раствору соединения (886 мг), которое получили в (1), в тетрагидрофуране (41,9 мл) и воде (29,9 мл) добавили 10% катализатор палладий на угле (1,796 г). При температуре окружающей среды 30^oC и перемешивании в течение 2-х часов обеспечили поглощение водорода в полученную смесь. Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в примере 40- (2), вследствие этого получили названное соединение (189,6 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3406, 1755, 1610, 1453, 1389.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.23 (3H, d, J=6.9Hz), 1.30 (3H, d, J=6.3Hz), 1.53-1.80 (1H, m), 1.92.2.17 (1H, m), 2.21.2.74 (4H, m), 3.09-3.25 (1H, m), 3.34-4.01 (10H, m), 4.10-4.38 (3H, m).

(Пример 43)
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-[(2S,4S)- 2-[1-гидрокси-2-[(3R)-3-метиламинопирролидин-1- илкарбонил] этил] пирролидин-4-илтио]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота (соединение 2-7).

(1) При использовании 4-нитробензил(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2-ем- 3-карбоксилата (819 мг) и [(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3R)-3-(N- метил-N-4-нитробензилоксикарбониламино)пирролидин-1-илкарбонил] этил] -4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (830 мг) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 40-(1), вследствие этого получили 4- нитробензил(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-[(2S,4S)-2- [1-гидрокси-2-[(3S)-3-(N-метил-N-4-нитробензилоксикарбониламино)- пирролидин-1-илкарбонил]этил] -1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио]-1-метил-1-карбапен- 2-ем-3-карбоксилат (919 мг).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3439, 1773, 1703, 1625, 1608, 1522, 1447, 1406, 1378.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.27 (3H, d, J=7.3Hz), 1.37 (3H, d, J=6.3Hz), 1.91-2.65 (6H, m), 2.90 (3H, d, J=8.1Hz), 3.19-3.80 (9H, m), 3.97-4.55 (5H, m), 5.13-5.56 (6H, m), 7.45-7.6.0 (4H, m), 7.65 (2H, d, J=8.5Hz), 8.19-8.28 (6H, m).

(2) К раствору соединения (919 мг), которое получили в (1), в тетрагидрофуране (44 мл) и воде (31,4 мл) добавили 10% катализатор палладий на угле (1,862 г). При температуре окружающей среды 30^oC и перемешивании в течение 2-х часов обеспечили поглощение водорода в полученную смесь. Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в примере 40-(2), вследствие этого получили названное соединение (195,2 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3365, 1756, 1614, 1453, 1387.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.23 (3H, d, J=6.9Hz), 1.30 (3H, d, J=6.3Hz), 1.54-1.71 (1H, m), 2.00-2.21 (1H, m), 2.29-2.75 (7H, m), 3.03-3.21 (1H, m), 3.31-3.99 (10H, m), 4.15-4.30 (3H, m).

Пример 44
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-[(2S,4S)-2-[1- гидрокси-2-[(3R)-3-метиламинометилпирролидин-1-илкарбонил] этил] пирролидин-4-илтио] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-9).

(1) При использовании 4-нитробензил (1R,5R,6S)-6-[(1R)- 1-гидроксиэтил] -1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2- ем-3-карбоксилата (1,144 т) и [(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3R)-3-(N- метил-N-4-нитробензилокcикapбoнилaминoметил)-пирролидин-1- илкарбонил] этил] -4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)- пирролидина (1,184 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 40-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2- [(2S,4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3R)-3-(N-метил-N-4- нитробензилоксикарбониламинометил) пирролидин-1-илкарбонил] этил]-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио]-1-метил- 1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (1,476 мг).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3419, 1773, 1705, 1621, 1608, 1522, 1449, 1404, 1375, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.28 (3H, d, J-7.2Hz), 1.37 (3H, d, J=6.2Hz), 1.92-2.64 (6H, m), 3.00 (3H, d, J=8.2Hz), 3.05-3.68 (11H, m), 3.93-4.50 (5H, m), 5.17-5.53 (6H, m), 7.52 (4H, d, J=6.8Hz), 7.66 (2H, d, J=8.5Hz), 8.22 (6H, d, J=8.7Hz).

(2) К раствору соединения (1,476 г), которое получили в (1), в тетрагидрофуране (69,8 мл) и воде (49,8 мл) добавили 10% катализатор палладий на угле (2,99 г). При температуре окружающей среды 30^oC и перемешивании в течение 2-х часов обеспечили поглощение водорода в полученную смесь. Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в примере 40-(2), вследствие этого получили названное соединение (235,3 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3365, 1756, 1614, 1455, 1387.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.23 (3H, d, J=7.1Hz), 1.30 (3H, d, J=6.3Hz), 1.43-1.61 (1H, m), 1.67-1.87 (1H, m), 2.39-2.78 (7H, m), 2.92-3.07 (1H, m), 3.09-3.47 (8H, m), 3.55-3.95 (4H, m), 4.10-4.31 (3H, m).

(Пример 45)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[2-[(3R)-3-аминометилпирролидин-1- илкарбонил] -1-гидроксиэтил]пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-2).

(1) При использовании 4-нитробензил (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2-ем- 3-карбоксилата (199,5 мг) и (2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3R), -3-(4- нитробензилоксикарбониламинометил)пирролидин-1-илкарбонил] этил] - 4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (202,3 мг) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 40-(1), вследствие этого получили 4- нитробензил (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -2-[(2S, 4S)- 2-[1-гидрокси-2-[(3R)-3-(4-нитробензилоксикарбониламинометил)- пирролидин-1-илкарбонил]этил] -1-(4-нитробензилоксикарбонил) иирролидин-4-илтио] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (237,1 мг).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3409, 1773, 1706, 1608, 1522, 1449, 1404, 1375, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.23 (3H, d, J=7.2Hz), 1.38 (3H, d, J=6.2Hz), 1.58-1.80 (1H, m), 1.93-2.62 (6H, m), 3.12-3.66 (10H, m), 4.04-4.51 (5H, m), 5.10-5.56 (6H, m), 7.46-7.70 (6H,m), 8.22 (6H, d, J=8.5Hz).

(2) К раствору соединения (237,1 мг), которое получили в (1), в тетрагидрофуране (11,2 мл) и воде (8,0 мл) добавили 10% катализатор палладий на угле (0,48 г). При температуре окружающей среды 30^oC и перемешивании в течение 2-х часов обеспечили поглощение водорода в полученную смесь. Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в примере 40-(2), вследствие этого получили названное соединение (24,1 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3404, 1755, 1610, 1456, 1392.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.02 (3H, d, J=7.2Hz), 1.10 (3H, d, J=6.4Hz), 1.26-1.68 (2H, m), 1.94-2.08 (1H, m), 2.21.2.52 (4H, m), 2.76-3.26 (9H, m), 3.35-3.73 (3H, m), 3.91-4.09 (3H, m).

(Пример 46)
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-[(2S,4S)- 2-[1-гидрокси-2-[(3S)-3-метиламинометилпирролидин-1- илкарбонил] этил] пирролидин-4-илтио] -1-метил-1-карбапен-2- ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-9).

(1) При использовании 4-нитробензил (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2-ем- 3-карбоксилата (660,8 мг) и (2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3S)-3-(N- метил-N-4-нитробензилоксикарбониламинометил)-пирролидин-1- илкарбонил] этил]-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)- пирролидина (683,5 мг) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 40-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]- 2-[(2S,4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3S)-3-(N-метил-N-4- нитробензилоксикарбониламинометил)пирролидин-1- илкарбонил] этил] -1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4- илтио] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (841,4 мг).

Инфракрасный спектр поглощения, (KBr) ν_макс см^-1: 3429, 1772, 1704, 1621, 1608, 1522, 1449, 1404, 1375, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.27 (3H, d, J=7.3Hz), 1.37 (3H, d, J=6.2Hz), 1.94-2.07 (1H, m), 2.13-2.64 (5H, m), 2.95-3.04 (3H, m), 3.06-3.69 (11H, m), 3.96-4.50 (6H, m), 5.16-5.54 (6H, m), 7.48-7.69 (6H, m), 8.23 (6H, d, J= 8.7Hz).

(2) К раствору соединения (841,4 мг), которое получили в (1), в тетрагидрофуране (39,8 мл) и воде (28,4 мл) добавили 10% катализатор палладий на угле (1,704 г). При температуре окружающей среды 30^oC и перемешивании в течение 2-х часов обеспечили поглощение водорода в полученную смесь. Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в примере 40-(2), вследствие этого получили названное соединение (96,7 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3374, 1756, 1614, 1455, 1388.

Спектр ядерного магнитного резонанса:
(400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.23 (3H, d, J=7.1Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4Hz), 1.44-1.61 (1H, m), 1.68-1.87 (1H, m), 2.16-2.30 (1H, m), 2.41-2.77 (7H, m), 2.95-3.07 (1H, m), 3.09-3.48 (7H, m), 3.55-3.95 (4H, m), 4.11-4.30 (3H, m).

(Пример 47)
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-[(2S,4S)-2-[гидрокси- 2-(пиперазин-1-илкарбонил] этил]пирролидин-4-илтио]-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 3-4).

(1) При использовании 4-нитробензил (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2- ем-3-карбоксилата (1,458 г) и [(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[4-(4- нитробензилоксикарбонил)пиперазин-1-илкарбонил] этил] -4-меркапто- 1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (1,443 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 40-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил (1R,5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -2-[(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[4-(4- нитробензилоксикарбонил) пиперазин-1-
илкарбонил] этил-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио] -1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (1,558 г).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3438, 1773, 1705, 1635, 1608, 1522, 1434, 1407, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.28 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.93-2.66 (5H, m), 3.24-3.76 (12H, m), 4.01-4.31 (4H, m), 5.18-5.04 (6H, m), 7.53 (4H, d, J = 6.5 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.23 (6H, d, J = 8.3 Hz).

(2) К раствору соединения (1,558 г), которое получили в (1), в тетрагидрофуране (73,7 мл) и воде (52,6 мл) добавили 10% катализатор палладий на угле (3,16 г). При температуре окружающей среды 30^oC и перемешивании в течение 2-х часов обеспечили поглощение водорода в полученную смесь. Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в примере 40-(2), вследствие этого получили названное соединение (231,6 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3390, 1755, 1606, 1449, 1389, 1283.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.57-1.74 (1H, m), 2.46-2.81 (4H, m), 3.04-3.25 (5H, m), 3.34-3.99 (8H, m), 4.18-4.30 (3H, m).

(Пример 48)
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -2-[(2S,4S)-2-[1- гидрокси-2-(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)этил] пирролидин-4- илтио]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 3-5).

(1) При использовании 4-нитробензил(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]- 1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата (3,078 г) и [(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[4-метилпиперазин-1-илкарбонил] этил-4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирроллидина (2,232 г) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 40-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-[(2S,4S)-2-[1- гидрокси-2-[4-метилпиперазин-1-илкарбонил] этил-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио]-1-метил-1-карбапен-2-ем- 3-карбоксилат (3,007 г).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3410, 1772, 1704, 1632, 1608, 1522, 1489, 1448, 1404, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.27 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.37 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.91-2.63 (10H, m), 2.93-3.01 (1H, m), 3.06-3.78 (8H, m), 3.97-4.60 (5H, m), 5.16-5.54 (4H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.3 Hz).

(2) К раствору соединения (1,127 г), которое получили в (1), в тетрагидрофуране (53,3 мл) и воде (38,1 мл) добавили 10% катализатор палладий на угле (2,28 г). При температуре окружающей среды 30^oC и перемешивании в течение 2-х часов обеспечили поглощение водорода в полученную смесь. Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в примере 40-(2), вследствие этого получили названное соединение (365,4 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3355, 1758, 1595, 1488, 1454, 1388, 1251.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.71-1.94 (1H, m), 2.54-3.06 (16H, m), 3.29-3.51 (4H, m), 3.62-3.94 (9H, m), 3.95-4.08 (1H, m), 4.21-4.49 (3H, m).

(Пример 49)
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил1-2-[(2S,4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3S)- пирролидин-3-иламинокарбонил] этил]пирролидин-4-илтио]-1-метил-1-карбапен- 2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 4-1).

(1) При использовании 4-нитробензил (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]- 1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата (367,2 мг) и (2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3S)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин- 3-иламинокарбонил] этил] -4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (363,3 мг) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 40-(1), вследствие итого получили 4-нитробензил(1R,5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -2-[(2S, 4S)-2-[1- гидрокси-2-[(3S)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-пирролидин-3- иламинокарбонил] этил-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4- илтио]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (412,8 г).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3401, 1773, 1705, 1607, 1573, 1496, 1406, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.27 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.72-1.96 (2H, m), 2.12-2.65 (4H, m), 3.21-3.38 (4H, m), 3.49-3.78 (4H, m), 3.96-4.30 (5H, m), 4.44-4.53 (1H, m), 5.16-5.53 (6H, m), 6.56-6.75 (1H, m), 7.51 (4H, d, J = 8.1 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.19-8.27 (6H, m).

(2) К раствору соединения (412,8 мг), которое получили в (1), в тетрагидрофуране (19,5 мл) и воде (13,9 мл) добавили 10% катализатор палладий на угле (0,836 г). При температуре окружающей среды 30^oC и перемешивании в течение 2-х часов обеспечили поглощение водорода в полученную смесь. Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в примере 40-(2), вследствие этого получили названное соединение (83,5 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3352, 1756, 1649, 1592, 1449, 1390.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.48-1.64 (1H, m), 2.01-2.11 (1H, m), 2.31-2.61 (4H, m), 2.99-3.14 (1H, m), 3.20-3.64 (8H, m), 3.80-3.91 (1H, m), 4.09-4.30 (3H, m), 4.44-4.53 (1H, m).

(Пример 50)
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-[(2S,4S)-2-[1-гидрокси- 2-[N-метил-N-(3S)-пирролидин-3-иламинокарбонил]этил]пирролидин-4- илтио]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 4-5).

(1) При использовании 4-нитробензил(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата (339,1 мг) и [(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[N-метил-N-(3S)-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин-3-иламинокарбонил] этил] -4-меркапто- 1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (343,1 мг) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 40-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил(1R, 5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-[(2S,4S)-2-[1- гидрокси-2-[N-метил-N-(3S)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-3- иламинокарбонил]этил]-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-пирролидин-4- илтио]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (421,1 г).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3438, 1774, 1705, 1632, 1608, 1522, 1495, 1429, 1405, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.28 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.66-2.65 (7H, m), 2.76-2.91 (3H, m), 3.20-3.76 (8H, m), 3.99-4.47 (5H, m), 5.15-5.54 (6H, m), 7.50 (4H, d, J = 8.5 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.23 (6H, d, J = 8.5 Hz).

(2) К раствору соединения (421,1 мг), которое получили в (1), в тетрагидрофуране (19,9 мл) и воде (14,2 мл) добавили 10% катализатор палладий на угле (0,853 г). При температуре окружающей среды 30^oC и перемешивании в течение 2-х часов обеспечили поглощение водорода в полученную смесь. Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в примере 40-(2), вследствие этого получили названное соединение (73,2 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3394, 1755, 1606, 1489, 1450, 1389.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.23 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.45-1.64 (1H, m), 2.11-2.21 (1H, m), 2.27-2.92 (4H, m), 2.95-3.11 (4H, m), 3.21-3.67 (9H, m), 3.78-3.90 (1H, m), 4.08-4.30 (3H, m).

(Пример 51)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[2-(4-гуанилпиперизин-1-илкарбонил)-1- гидроксиэтил] -пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 3-1).

(1) При использовании 4-нитробензил(1R, 5R, 6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил)-1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2-ем- 3-карбоксилата (1,106 г) и [(2S,4S)-2-[1-гидрокси-2-[4-(4- нитробензилоксикарбонилгуанил]пиперазин-1-илкарбонил] этил]-4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (1,169 мг) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 40-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил(1R,5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -2-[(2S, 4S)-2-[1- гидрокси-2-[4-(4-нитробензилоксикарбонилгуанил)пиперазин-1- илкарбонил] этил]-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4- илтио]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (1,016 г).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3415, 1772, 1704, 1643, 1607, 1545, 1522, 1443, 1404, 1375, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.27 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.37 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.84-2.67 (5H, m), 3.16-3.84 (10H, m), 4.01-4.57 (6H, m), 5.16-5.54 (6H, m), 6.96-7.24 (2H, m), 7.49-7.68 (6H, m), 8.16-8.27 (6H, m).

(2) К раствору соединения (1,016 г), которое получили в (1), в тетрагидрофуране (48,0 мл) и воде (34,3 мл) добавили 10% катализатор палладий на угле (2,057 г). При температуре окружающей среды 30^oC и перемешивании в течение 2-х часов обеспечили поглощение водорода в полученную смесь. Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в примере 40-(2), вследствие этого получили названное соединение (195,1 мг) в порошковой форме.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3348, 1754, 1608, 1447, 1390.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.42-1.60 (1H, m), 2.40-2.51 (1H, m), 2.59-2.81 (2H, m), 2.94-3.05 (1H, m), 3.17-3.33 (2H, m), 3.36-3.48 (2H, m), 3.53-3.89 (9H, m), 4.10-4.31 (3H, m).

(Пример 52)
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-[(2S,4S)-2-[1-гидрокси- 2-[(3R)-пирролидин-3-иламинокарбонил] этил]пирролидин-4-илтио]-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 4-1).

(1) При использовании 4-нитробензил(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2-ем- 3-карбоксилата (433,5 мг) и [(2S,4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3R)-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин-3-иламинокарбонил]этил]-4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (428,9 мг) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 40-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил(1R,5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -2-[(2S, 4S)-2-[1- гидрокси-2-[(3R)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-3- иламинокарбонил] этил-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4- илтио]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (464,8 г).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3393, 1773, 1705, 1607, 1522, 1496, 1431, 1405, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.27 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.37 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.57-2.66 (6H, m), 3.19-3.38 (4H, m), 3.49-3.77 (4H, m), 3.98-4.53 (6H, m), 5.16-5.53 (6H, m), 6.54-6.77 (1H, m), 7.52 (4H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.23 (6H, d, J = 8.5 Hz).

(2) К раствору соединения (460,0 мг), которое получили в (1), в тетрагидрофуране (21,8 мл) и воде (15,5 мл) добавили 10% катализатор палладий на угле (0,932 г). При температуре окружающей среды и перемешивании в течение 2-х часов обеспечили поглощение водорода в полученную смесь. Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в примере 40-(2), вследствие этого получили названное соединение (84,7 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3377, 1755, 1652, 1599, 1554, 1448, 1390.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.22 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.45-1.61 (1H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.31-2.63 (4H, m), 2.94-3.09 (1H, m), 3.18-3.60 (7H, m), 3.77-3.89 (1H, m), 4.07-4.31 (4H, m), 4.44-4.52 (1H, m).

(Пример 53)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[2-[(3S)-3-ацетимидоиламинопирролидин-1- илкарбонил] -1-гидроксиэтил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]- 1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-5).

(1) При использовании 4-нитробензил(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2-ем- 3-карбоксилата (563,2 мг) и [(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3S)-3-(4- нитробензилоксикарбонилацетимидоиламино)пирролидин-1-илкарбонил] этил] - 4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (594,3 мг) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 40-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-[(2S,4S)-2-[(3S)- 3-(4-нитробензилоксикарбонилацетимидоиламино)пирролидин-1- илкарбонил] этил-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио] -1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (653,2 мг) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3371, 1773, 1703, 1608, 1551, 1522, 1496, 1446, 1404, 1375, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.27 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.71-1.81 (1H, m), 1.86-2.66 (9H, m), 3.24-3.87 (8H, m), 3.98-4.68 (6H, m), 5.12-5.55 (6H, m), 7.47-7.70 (6H, m), 8.17-8.29 (6H, m).

(2) К раствору соединения (653,2 мг), которое получили в (1), в тетрагидрофуране (30,9 мл) и воде (22,1 мл) добавили 10% катализатор палладий на угле (1,323 г). При температуре окружающей среды 30^oC и перемешивании в течение 2-х часов обеспечили поглощение водорода в полученную смесь. Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в примере 40-(2), вследствие этого получили названное соединение (139,0 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3278, 1755, 1683, 1618, 1453, 1387.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.42-1.59 (1H, m), 2.06-2.74 (8H, m), 2.93-3.04 (1H, m), 3.16-3.31 (2H, m), 3.35-3.46 (2H, m), 3.49-3.98 (5H, m), 4.10-4.38 (4H, m).

(Пример 54)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[2-(4-ацетимидоилпиперазин-1- илкарбонил]-1-гидроксиэтил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 3-3).

Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в примере 51-(1) и (2).

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, D₂O) δ ppm: 1.23 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.40-1.60 (1H, m), 2.10-4.31 (20H, m), 2.35 (3H, s).

(Пример 55)
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -2-[(2S, 4S)-2-[2-[1-гидрокси- 2-[(3S)-1-гуанидинопирролидин-3-иламинокарбонил] этил]пирролидин-4- илтио]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 4-4).

Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в примере 40-(1) и (2).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3351, 1752, 1674, 1616, 1457, 1390, 1344.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.44-1.51 (1H, m), 2.09-2.16 (1H, m), 2.26-2.71 (4H, m), 2.96-3.00 (1H, m), 3.19-3.83 (8H, m), 4.13-4.28 (8H, m).

(Пример 56)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3S)-1-ацетимидоилпирролидин- 3-иламинокарбонил] этил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 4-3).

Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в примере 40-(1) и (2).

(Пример 57)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[2-(4-аминометилпиперидин-1-илкарбонил)- 1-гидроксиэтил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-47).

Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в примере 40-(1) и (2).

(Пример 58)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[2-(3-аминопиперидин-1-илкарбонил)-1- гидроксиэтил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-37).

Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в примере 40-(1) и (2).

(Пример 59)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[2-[(3S)-3-аминопирролидин-1- илкарбонил] -(1R)-1-гидроксиэтил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-1).

(1) При использовании 4-нитробензил(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксила (1,180 г) и [(2S, 4S)-2-[(1R)-[1-гидрокси-2-[(3S)-3-[3-(4- нитробензилоксикарбониламино)пирролидин-1-илкарбонил] этил] -4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (1,168 мг) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 40-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -2-[(2S,4S)-2-[(1R)-1- гидроксиэтил-2-[(3S)-3-(4-нитробензилоксикарбониламино)пирролидин-1- илкарбонил]этил-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио] -1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (1,012 г).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3391, 1772, 1707, 1625, 1608, 1522, 1448, 1404, 1375, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.27 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.37 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.81-2.55 (6H, m), 3.18-3.76 (9H, m), 3.95-4.57 (5H, m), 5.06-5.31 (5H, m), 5.50 (1H, d, J = 13.7 Hz), 7.39-7.68 (6H, m), 8.22 (6H, d, J = 9.5 Hz).

(2) К раствору соединения (1,012 мг), которое получили в (1), в тетрагидрофуране (47,8 мл) и воде (34,2 мл) добавили 10% катализатор палладий на угле (2,05 г). При температуре окружающей среды 30^oC и перемешивании в течение 2-х часов обеспечили поглощение водорода в полученную смесь. Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в примере 40-(2), вследствие этого получили названное соединение (207,2 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3405, 1755, 1610, 1456, 1391.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.66-1.78 (1H, m), 1.96-2.17 (1H, m), 2.26-2.46 (1H, m), 2.48-2.72 (2H, m), 3.11-3.19 (1H, m), 3.35-3.68 (9H, m), 3.71-3.80 (1H, m), 3.86-3.99 (2H, m), 4.18-4.36 (3H, m).

(3) Соединение (197,3 мг), полученное в (2), растворили в воде (1 мл). К полученному раствору добавили 1 N хлористоводородную кислоту (0,421 мл) и затем осуществили лиофилизацию, вследствие этого получили гидрохлорид названного соединения (217,6 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3365, 1759, 1622, 1455, 1393.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.87-1.98 (1H, m), 2.07-2.24 (1H, m), 2.33-2.76 (4H, m), 3.34-3.49 (3H, m), 3.56-4.12 (8H, m), 4.20-4.29 (2H, m), 4.45-4.54 (1H, m).

(Пример 60)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[2-[(3S)-3-аминопирролидин-1- илкарбонил] -(1S)-1-гидроксиэтил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-1).

(1) При использовании 4-нитробензил(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2-ем- 3-карбоксилата (2,111 г) и [(2S, 4S)-2-[(1S)-1-гидрокси-2-[(3S)-3-(4- нитробензилоксикарбониламино)пирролидин-1-илкарбонил] этил] -4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (2,089 мг) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 40-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -2-[(2S,4S)-2-[(1S)-1- гидроксиэтил-2-[(3S)-3-(4-нитробензилоксикарбониламино)пирролидин-1- илкарбонил]этил-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио] -1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (2,388 г).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3374, 1773, 1705, 1623, 1608, 1522, 1448, 1404, 1375, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.27 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.37 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.80-2.67 (7H, m), 3.11-3.71 (8H, m), 4.09-4.34 (5H, m), 5.12-5.30 (5H, m), 5.50 (1H, d, J = 13.7 Hz), 7.51 (4H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.18-8.50 (6H, m).

(2) К раствору соединения (1,684 мг), которое получили в (1), в тетрагидрофуране (70,0 мл) и воде (50,0 мл) добавили 10% катализатор палладий на угле (3,413 г). При температуре окружающей среды 30^oC и перемешивании в течение 2-х часов обеспечили поглощение водорода в полученную смесь. Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в примере 40-(2), вследствие этого получили названное соединение (405,4 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3403, 1755, 1610, 1456, 1390.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.56-1.66 (1H, m), 1.92-2.11 (1H, m), 2.21-2.42 (1H, m), 2.50-2.74 (3H, m), 3.18 (1H, dd, J = 12.2, 4.1 Hz), 3.35-3.98 (10H, m), 4.19-4.31 (3H, m).

(3) Соединение (391,1 мг), полученное в (2), растворили в воде (1 мл). К полученному раствору добавили 1N-хлористоводородную кислоту (0,835 мл) и затем осуществили лиофилизацию, вследствие, этого получили гидрохлорид названного соединения (427,2 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3379, 1758, 1621, 1454, 1391.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.22 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.73-1.83 (1H, m), 2.07-2.25 (1H, m), 2.34-2.52 (3H, m), 3.32-3.50 (3H, m), 3.59-3.88 (6H, m), 3.96-4.13 (3H, m), 4.20-4.37 (3H, m).

(Пример 61)
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-[(2S,4S)-2-[(1R)]-1- гидрокси-2-(пиперазин-1-илкарбонил)этил] пирролидин-4-илтио]-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 3-4).

(1) При использовании 4-нитробензил(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2-ем- 3-карбоксилата (434,5 мг) и [(2S, 4S)-2-[(1R)-1-гидрокси-2-[4-(4- нитробензилоксикарбонил)пиперазин-1-илкарбонил] этил] -4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидина (429,9 мг) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 40-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил(1R,5S, 6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -2-[(2S, 4S)-2-[(1R)-1-гидроксиэтил-2-[4-(4- нитробензилоксикарбонил)пиперазин-1-илкарбонил] этил-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио] -1-метил-1-карбапен-2- ем-3-карбоксилат (511,4 мг).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3453, 1773, 1705, 1636, 1608, 1522, 1496, 1434, 1407, 1374, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.27 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.66-1.78 (1H, m), 2.16-2.54 (4H, m), 3.18-3.76 (12H, m), 4.00-4.52 (6H, m), 5.16-5.54 (6H, m), 7.53 (4H, d,-J = 8.7 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.7 Hz).

(2) К раствору соединения (511,4 мг), которое получили в (1), в тетрагидрофуране (24,2 мл) и воде (17,3 мл) добавили 10% катализатор палладий на угле (1,036 г). При температуре окружающей среды 30^oC и перемешивании в течение 2-х часов обеспечили поглощение водорода в полученную смесь. Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в примере 40-(2), вследствие этого получили названное соединение (123,7 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3386, 1755, 1606, 1448, 1388.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.64-1.74 (1H, m), 2.47-2.56 (1H, m), 2.64-2.79 (2H, m), 3.04-3.19 (5H, m), 3.35-3.50 (4H, m), 3.66-3.93 (5H, m), 4.20-4.30 (3H, m).

(Пример 62)
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-[(2S,4S)-2-[(1S)]-1- гидрокси-2-(пиперазин-1-илкарбонил)этил] пирролидин-4-илтио]-1-метил- 1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 3-4).

(1) При использовании 4-нитробензил(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-(дифенилфосфорилокси)-1-карбапен-2-ем- 3-карбоксилата (461,1 мг) и [(2S, 4S)-2-[(1S)-1-гидрокси-2-[4-(4- нитробензилоксикарбонил)пиперазин-1-илкарбонил] этил] -4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидина (456,2 мг) осуществили реакцию и очистку способом, подобным тому, который описан в примере 40-(1), вследствие этого получили 4-нитробензил(1R,5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -2-[(2S, 4S)-2-[(1S)-1- гидрокси-2-[4-(4-нитробензилоксикарбонил)пиперазин-1-илкарбонил] этил- 1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио]-1-метил-1-карбапен- 2-ем-3-карбоксилат (536,7 мг).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3437, 1773, 1705, 1633, 1608, 1522, 1433, 1407, 1375, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCI₃) δ ppm: 1.28 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.71-1.77 (1H, m), 1.92-2.08 (1H, m), 2.30-2.67 (3H, m), 3.16-3.75 (12H, m), 4.09-4.31 (5H, m), 4.40-4.54 (1H, m), 5.17-5.54 (6H, m), 7.53 (4H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.20-8.27 (6H, m).

(2) К раствору соединения (536,7 мг), которое получили в (1), в тетрагидрофуране (25,4 мл) и воде (18,1 мл) добавили 10% катализатор палладий на угле (1,086 г). При температуре окружающей среды 30^oC и перемешивании в течение 2-х часов обеспечили поглощение водорода в полученную смесь. Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в примере 40-(2), вследствие этого получили названное соединение (132,2 мг) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3397, 1755, 1607, 1448, 1388, 1281.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.55-1.66 (1H, m), 2.52-2.83 (3H, m), 2.99-3.21 (5H, m), 3.34-3.54 (4H, m), 3.62-3.81 (4H, m), 3.89-3.96 (1H, m), 4.16-4.30 (3H, m).

(Пример 63)
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -2-[(2S,4S)-2-[(1R)-1-гидрокси- 2-[(3R)-3-метиламинометилпирролидин-1-илкарбонил] этил] пирролидин- 4-илтио]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-9).

Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в примере 59-(1) и (2).

(Пример 64)
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -2-[(2S,4S)-2-[(1S)-1-гидрокси- 2-[(3R)-3-метиламинометилпирролидин-1-илкарбонил] этил] пирролидин-4- илтио]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-9).

Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в примере 60-(1) и (2).

(Пример 65)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(1R)-1-гидрокси-2-[(3S)-3-метиламинометил- пирролидин-1-илкарбонил] этил]пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-7).

Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан и примере 59-(1) и (2).

(Пример 66)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(1S)-1-гидрокси-2-[(3S)-3- метиламинометил-пирролидин-1-илкарбонил] этил]пирролидин-4-илтио]- 6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-7).

Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в примере 60-(1) и (2).

(Пример 67)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(1R)-2-[4-гуанилпиперазин-1-илкарбонил] -1- гидроксиэтил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 3-1).

Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в примере 59-(1) и (2).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3351, 1754, 1608, 1447, 1388.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.31 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.53-1.60 (1H, m), 2.41-2.49 (1H, m), 2.69-2.71 (2H, m), 2.97 (1H, dd, J = 12.0, 3.6 Hz), 3.20-3.26 (2H, m), 3.38-3.45 (2H, m), 3.56-3.83 (9H, m), 4.12-4.27 (3H, m).

(Пример 68)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(1S)-2-[4-гуанилпиперазин-1-илкарбонил]- 1-гидроксиэтил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 3-1).

Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в примере 60-(1) и (2).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3351, 1754, 1609, 1447, 1389.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.31 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.44-1.51 (1H, m), 2.42-2.50 (1H, m), 2.63 (1H, dd, J = 15.3, 3.1 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 15.3, 9.5 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 12.0, 3.7 Hz), 3.24-3.31 (2H, m), 3.36-3.45 (2H, m), 3.57-3.86 (9H, m), 4.10-4.29 (3H, m).

(Пример 69)
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -2-[(2S,4S)-2-[(1R)-2-[(3R)-3- гуанидинометилпирролидин-1-илкарбонил] -1-гидроксиэтил]пирролидин-4- илтио]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-11).

Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в примере 59-(1) и (2).

(Пример 70)
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -2-[(2S,4S)-2-[(1S)-2-[(3R)-3- гуанидинометилпирролидин-1-илкарбонил] -1-гидроксиэтил]пирролидин-4- илтио]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-11).

Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в примере 60-(1) и (2).

(Пример 71)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[(2S)-1-амидиноазетидин-2- ил]карбониламино] пирролидин-1-илкарбонил]пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-129).

Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в примере 40-(1) и (2).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3325, 1754, 1648, 1602, 1452, 1388, 1284, 1259.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.22 (3H, dd, J = 7.2, 3.2 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.52-1.72 (1H, m), 1.98-2.15 (1H, m), 2.21-2.42 (2H, m), 2.68-2.88 (2H, m), 3.02-3.11 (1H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.36-3.90 (7H, m), 3.93-4.05 (1H, m), 4.08-4.30 (4H, m), 4.43-4.55 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m).

(Ссылочный пример 1)
(2S, 4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-[1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролиламино]пирролидин-1-илкарбонил]пирролидин
(1) К раствору 1-(4-нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (3,67 г) в безводном ацетонитриле (50 мл) при комнатной температуре добавили N,N-карбонилдиимидазол (1,86 г). После перемешивания в течение 1 часа к реакционной смеси при охлаждении льдом добавили раствор (3S)-3-амино-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидина (1,86 мг) в безводном ацетонитриле (20 мл) и затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение 2-х часов. После этого реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. К остатку добавили этилацетат. Полученную смесь промыли водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией с применением силикагельной колонки (этилацетат : дихлорметан = 1 : 1), вследствие этого получили 3,31 г (3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-[1-(4-нитробензилоксикарбонил)-L- пролиламино] пирролидина в виде бесцветного аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3315, 1698, 1608, 1524, 1479, 1405, 1366, 1346, 1244.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.46 (9H, s), 1.64-2.45 (6H, m), 2.90-3.69 (6H, m), 4.27 (1H, bs), 4.40 (1H, bs), 5.22, 5.27 (each 1H, d, J = 14.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.3 Hz).

(2) К соединению (763 мг), полученному в (1), при охлаждении льдом добавили трифторуксусную кислоту (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут и для получения осадка осуществили добавление 1,2-дихлорэтана и гексана. Осадок отделили декантацией, промыли простым эфиром и отогнали растворитель, вследствие этого получили (3S)-3-[1-4-нитробензилоксикарбонил)-L-пролиламино] пирролидинтрифторацетат. Продукт подали на последующую стадию без очистки.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 1782, 1676, 1551, 1526, 1437, 1408, 1347, 1209, 1171.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.84-2.50 (6H, m), 3.20-3.75 (6H, m), 4.27 (1H, b), 4.55 (1H, bs), 5.17, 2.26 (each 1H, d, J = 13.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.3 Hz).

(3) К раствору (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (772 мг) в безводном ацетонитриле (12 мл) добавили N, N-карбонилдиимидазол (293 мг), после этого осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавили N, N-диизопропилэтиламин (301 мл) и раствор соединения, которое получили в (2), в безводном ацетонитриле (10 мл) и смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. К остатку добавили этилацетат. Полученную смесь промыли водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией с применением силикагельной колонки (этилацетат : дихлорметан = 1 : 1, метанол : этилацетат : дихлорметан 5 : 47,5 : 47,5), вследствие этого получили 1,17 г (2S,4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)- 3-[1-(4-нитробензилоксикарбонил)-L-пролиламино] пирролидин-1- илкарбонил]пирролидина в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3319, 1709, 1657, 1608, 1521, 1439, 1404, 1346, 1300, 1248.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.60-2.60 (8H, m), 2.98-4.60 (17H, m), 5.00-5.40 (4H, m), 6.75-6.95 (2H, m), 7.18-7.33 (2H, m), 7.38-7.60 (4H, m), 8.13-8.30 (4H, m).

(4) К смеси соединения (1,16 г), которое получили в (3), и анизола (1,6 мл) при охлаждении льдом добавили трифторуксусную кислоту (5,6 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (260 мл), затем н течение 2-х часов осуществили перемешивание при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток растворили в этилацетате. Полученный раствор промыли водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали выпариванием при пониженном давлении, вследствие этого получили 958 мг названного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3320, 1709, 1656, 1607, 1522, 1438, 1404, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.55-2.80 (8H, m), 3.15-4.58 (12H, m), 5.03-5.43 (4H, m), 7.40-7.60 (4H, m), 8.10-8.30 (4H, m).

(Ссылочный пример 2)
(2S, 4S)-4-меркапто-2-[(3S)-3-[(2S, 4R)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)- 4-(4-нитробензилоксикарбонилокси)-L-пролиламино] пирролидин-1- илкарбонил] пирролидин
(1) К раствору 4-гидрокси-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (1,79 г) в безводном ацетонитриле (30 мл) при комнатной температуре добавили N, N-карбонилдиимидазол (981 мг), затем в течение 1 часа осуществили перемешивание при комнатной температуре. К реакционной смеси при охлаждении льдом добавили раствор (3S)-3-амино-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидина (1,02 г) в безводном ацетонитриле (20 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь очистили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 1-(1) вследствие этого получили 1,22 г (3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-[1-(4- нитробензилоксикарбонил)-4-гидрокси-L-пролиламино]пирролидина в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3401, 3311, 1695, 1674, 1608, 1525, 1407, 1367, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.46 (9H, s), 1.55-3.70 (10H, m), 4.30-4.65 (3H, m), 5.24 (2H, s), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.5 Hz).

(2) К раствору соединения (1,21 г), полученному в (1), и 4-диметиламинопиридина (403 мг) в дихлорэтане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом по каплям добавили раствор п-нитробензилхлороформиата (708 мг) в дихлорэтане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавили этилацетат. Полученную смесь промыли водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией с применением силикагельной колонки (этилацетат : гексан = 8 : 2), вследствие этого получили 1,29 г (3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-[(2S, 4R)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-(4- нитробензилоксикарбонилокси)-L-пролиламино]пирролидина в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 1752, 1694, 1608, 1524, 1407, 1347, 1264.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.46 (9H, s), 1.70-4.05 (11H, m), 4.38 (2H, bs), 5.13-5.35 (4H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.15-8.30 (4H, m).

(3) Осуществили реакцию соединения (1,15 г), полученного в (2), с трифторуксусной кислотой (4,5 мл) подобно тому, как описано в ссылочном примере 1-(2), вследствие этого получили (3S)-3-(2S,4R)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-(4- нитробензилоксикарбонилокси)-L-пролиламино]пирролидинтрифторацетат.

Инфракрасный спектр поглощения (раствор CHCl₃) ν_макс см^-1: 1752, 1678, 1609, 1524, 1433, 1407, 1348, 1321, 1267, 1206, 1175.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.60-1.90 (1H, m), 1.96-2.23 (2H, m), 2.30-2.48 (1H, m), 2.85-3.03 (1H, m), 3.11-3.42 (3H, m), 3.62-3.83 (2H, m), 4.18-4.37 (2H, m), 5.10-5.38 (4H, m), 7.50-7.75 (4H, m), 8.18-8.33 (4H, m).

(4) К раствору (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-(4-нитробензилоксикарбонилокси)-L-пролина (817 мг) в безводном ацетонитриле (13 мл) добавили N,N'-карбонилдиимидазол (313 мг), затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавили N,N-диизопропилэтиламин (305 мл) и раствор соединения, полученного в (3), в безводном ацетонитриле (15 мл) и смесь перемешивали в течение всей ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь очистили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 1-(3), вследствие этого получили 1,53 г (2S,4S)-4-(4-метоксибензил)тио-2-[(3S)-3-[(2S, 4R)-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-1-(4-нитробензилоксикарбонилокси)-L- пролиламино]пирролидин-1-илкарбонил]пирролидина в виде аморфного вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.65-2.78 (6H, m), 3.00-3.55 (4H, m), 3.63-4.55 (14H, m), 5.00-5.40 (8H, m), 6.80-6.92 (2H, m), 7.20-7.32 (2H, m), 7.35-7.60 (6H, m), 8.08-8.30 (6H, m).

(5) К смеси соединения (1,50 г), которое получили в (4), и анизола (1,7 мл) при охлаждении льдом добавили трифторуксусную кислоту (5,9 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (270 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2-х часов. Реакционную смесь очистили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 1-(4), вследствие этого получили 1,30 г названного вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.87-2.78 (6H, m), 3.17-4.55 (13H, m), 5.00-5.35 (6H, m), 7.37-7.60 (6H, m), 8.08-8.30 (6H, m).

(Ссылочный пример 3)
(2S, 4S)-4-меркапто-2-[(3S)-3-(1-метил-L-пролиламино)пирролидин-1- илкарбонил]-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
(1) К суспензии 1-метил-L-пролина (600 мг) и (3S)-3-амино-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидина (758 мг) в безводном DMF (10 мл) добавили 1-(3-диметиламинопролил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (856 мг) и 1-гидроксибензотриазол (550 мл). Смесь перемешивали в течение всей ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили этилацетат. Полученную смесь промыли водным раствором карбоната натрия, 15% солевым раствором и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией с применением силикагельной колонки (этилацетат, 5% метанол/этилацетат, 10% метанол/этилацетат), вследствие этого получили 1,11 г (3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-(1- метил-L-пролиламино)пирролидина.

Инфракрасный спектр поглощения (раствор CHCl₃) ν_макс см^-1: 3337, 1672, 1514, 1478, 1455, 1412, 1368.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.46 (9H, s), 1.60-1.90 (4H, m), 2.06-2.40 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.80-2.90 (1H, m), 3.00-3.27 (2H, m), 3.32-3.50 (2H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 4.35-4.52 (1H, m).

(2) К раствору соединения (980 мг), которое получили в (1), в безводном дихлорметане (8 мл) при охлаждении льдом добавили трифторуксусную кислоту (4 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут, затем концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток промыли гексаном и простым эфиром, вследствие этого получили 1,84 г (3S)-3-(1-метил-L-пролиламино)пирролидина.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 1674, 1570, 1461, 1429, 1398, 1327, 1203, 1142.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, D₂O) δ ppm: 2.00-2.30 (4H, m), 2.32-2.50 (1H, m), 2.52-2.66 (1H, m), 2.95 (3H, s), 3.17-3.33 (2H, m), 3.37-3.68 (3H, m), 3.72-3.84 (3H, m), 4.11-4.21 (1H, m), 4.48-4.60 (1H, m).

(3) К раствору (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (1,47 г) в безводном ацетонитриле (15 мл) добавили N, N-карбонилдиимидазол (562 мг), затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавили N,N-диизопропилэтиламин (1,2 мл) и раствор соединения (1,84 г), полученного в (2), в безводном ацетонитриле (10 мл) и смесь перемешивали в течение всей ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь очистили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 1-(3), вследствие этого получили 1,23 г (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-2-[(3S)-3-(1-метил-L-пролиламино]пирролидин- 1-илкарбонил]пирролидина.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3320, 1710, 1656, 1609, 1584, 1512, 1439, 1404, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.56-2.55 (10H, m), 2.31 (3H, s), 2.80-2.90 (1H, m), 2.95-3.20 (2H, m), 3.27-4.10 (7H, m), 3.79 (3H, s), 4.30-4.55 (2H, m), 4.98-5.37 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.30 (2H, m), 7.37-7.50 (2H, m), 8.18-8.28 (2H, m).

(4) К смеси соединения (1,21 г), которое получили в (3), и анизола (2,1 мл) при охлаждении льдом добавили трифторуксусную кислоту (7,4 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (270 мл) и затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение 2-х часов. Реакционную смесь очистили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 1-(4), вследствие этого получили 1,03 г названного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3306, 1709, 1655, 1607, 1522, 1441, 1405, 1346, 1283, 1261.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.55-4.70 (23H, m), 5.03-5.30 (2H, m), 7.50-7.68 (2H, m), 8.18-8.28 (2H, m).

(Ссылочный пример 4)
(2S, 4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-[1-(4- нитробензилоксикарбонил)пиперидин-2-илкарбониламино] пирролидин-1- илкарбонил] пирролидин
(1) К раствору 1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-пиперидкарбоновой кислоты (1,54 г) в безводном ацетонитриле (30 мл) при комнатной температуре добавили N,N-карбонилдиимидазол (851 мг), затем осуществили перемешивание в течение 1 часа. При охлаждении льдом осуществили реакцию взаимодействия реакционной смеси с раствором (3S)-3-амино-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидина (931 мг) в безводном ацетонитриле (15 мл) подобно тому, как описано в ссылочном примере 1-(1), вследствие этого получили 1,81 г (3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-[1-(4-нитробензилоксикарбонил)пиперидин- 2-илкарбониламино]пирролидина в виде бесцветного аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3326, 1699, 1609, 1525, 1408, 1366, 1346, 1255, 1169, 1128.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.32-1.85 (6H, m), 1.46 (9H, s), 2.07-2.35 (2H, m), 2.78-3.05 (1H, b), 3.07-3.20 (1H, b), 3.28-3.50 (2H, b), 3.57-3.68 (1H, m), 4.00-4.20 (1H, m), 4.37-4.51 (1H, m), 4.75 (1H, bs), 5.17-5.37 (2H, m), 5.93-6.18 (1H, b), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.6 Hz).

(2) К раствору соединения (858 мг), которое получили в (1), в безводном дихлорметане (8 мл) при охлаждении льдом добавили трифторуксусную кислоту (4 мл). Смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 3-(2), вследствие этого получили (3S)-3-[1-(4-нитробензилоксикарбонил)пиперидин-2-илкарбониламино] пирролидинтрифторацетат.

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) ν_макс см^-1: 1782, 1675, 1609, 1525, 1434, 1348, 1262, 1172.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.18-1.80 (5H, m), 1.98-2.25 (2H, m), 2.30-2.50 (1H, m), 2.87-3.68 (6H, m), 3.95-4.18 (1H, m), 4.60 (1H, bs), 4.73 (1H, bs), 5.10-5.50 (2H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.90-9.13 (1H, b), 9.13-9.47 (1H, b).

(3) К раствору (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (843 мг) в безводном ацетонитриле (13 мл) добавили N, N-карбонилдиимидазол (321 мг), затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавили N,N-диизопропилэтиламин (314 мл) и раствор соединения, полученного в (2), в безводном ацетонитриле (12 мл), и смесь перемешивали в течение всей ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь очистили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 1-(3), вследствие этого получили 1,23 г (2S,4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)- 3-[1-(4-нитробензилоксикарбонил)пиперидин-2-илкарбониламино] пирролидин- 1-илкарбонил] пирролидина в виде бесцветного аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3327, 1706, 1656, 1608, 1522, 1437, 1405, 1346, 1251, 1170.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.30-1.80 (8H, m), 1.90-2.30 (2H, m), 2.32-2.50 (1H, m), 2.80-3.85 (9H, m), 3.79 (3H, s), 3.90-4.20 (1H, bm), 4.28-4.42 (1H, m), 4.44-4.62 (1H, b), 4.71 (1H, bs), 5.00-5.37 (4H, m), 6.80-6.90 (2H, m), 7.18-7.30 (2H, m), 7.38-7.58 (4H, m), 8.15-8.30 (4H, m).

(4) К смеси соединения (1,20 г), которое получили в (3), и анизола (1,6 мл) при охлаждении льдом добавили трифторуксусную кислоту (5,7 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (262 мл), после чего осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение 2-х часов. Реакционную смесь очистили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 1-(4), вследствие этого получили 1,03 г названного соединения в виде бесцветного аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3326, 1706, 1656, 1607, 1522, 1437, 1405, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.30-1.78 (8H, m), 1.86-2.33 (4H, m), 2.58-2.72 (1H, m), 3.13-3.90 (5H, m), 3.95-4.18 (2H, m), 4.30-4.60 (2H, m), 4.67-4.78 (1H, m), 5.00-5.36 (4H, m), 7.40-7.57 (4H, m), 8.13-8.28 (4H, m).

(Ссылочный пример 5)
(2S, 4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)- 3-[(2S)]-[1-(4-нитробензилоксикарбонил)азетидин-2- илкарбониламино] пирролидин-1-илкарбонил]пирролидин
(1) К раствору (2S)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-азетидинкарбоновой кислоты (981 мг) в безводном ацетонитриле (15 мл) при комнатной температуре добавили N,N-карбонилдиимидазол (597 мг), затем осуществили перемешивание в течение 1 часа. При охлаждении льдом осуществили реакцию взаимодействия реакционной смеси с раствором (3S)-3-амино-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидина (652 мг) в безводном ацетонитриле (10 мл) подобно тому, как описано в ссылочном примере 1-(1), вследствие этого получили 1,33 г (3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-[(2S)-1-(4-нитробензилоксикарбонил) азетидин-2-илкарбониламино] пирролидина в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3308, 1695, 1608, 1524, 1478, 1405, 1366, 1345.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.46 (9H, s), 1.72-1.88 (1H, m), 2.07-2.22 (1H, m), 2.35-2.70 (2H, b), 3.08-3.25 (1H, b), 3.32-3.50 (2H, b), 3.60-3.70 (1H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 4.38-4.51 (1H, m), 4.72 (1H, t, J = 7.9 Hz), 5.18, 5.26 (each 1H, d, J = 13.2 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.6 Hz).

(2) К раствору соединения (852 мг), которое получили в (1), в безводном дихлорметане (8 мл) при охлаждении льдом добавили трифторуксусную кислоту (4 мл) и смесь обработали способом, подобным тому, который описан и ссылочном примере 3-(2), вследствие этого получили (3S)-3-[(2S)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)азетидин-2- илкарбониламино]пирролидинтрифторацетат.

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) ν_макс см^-1: 1781, 1674, 1610, 1525, 1432, 1406, 1346, 1299, 1171.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.00-2.20 (1H, b), 2.30-2.60 (3H, b), 3.25-3.68 (4H, bm), 3.90-4.12 (2H, m), 4.43-4.60 (1H, m), 4.73 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.15, 5.24 (each 1H, d, J = 13.4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.00-9.40 (1H, b).

(3) К раствору (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (890 мг) в безводном ацетонитриле (13 мл) добавили N, N'-карбонилдиимидазол (339 мг), затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавили N,N-диизопропилэтиламин (348 мл) и раствор соединения, полученного в (2), в безводном ацетонитриле (10 мл) и смесь перемешивали в течение всей ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь очистили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 1-(3), вследствие этого получили 1,29 г (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-2-[(3S)-3-[(2S)-1-(4- нитробензилоксикарбонил)азетидин-2-илкарбониламино]пирролидин-1- илкарбонил]пирролидина.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 1712, 1658, 1607, 1521, 1438, 1403, 1345, 1299, 1248.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.48-2.68 (3H, m), 2.94-3.20 (1H, m), 3.25-4.16 (13H, m), 4.26-4.80 (3H, m), 4.97-5.35 (4H, m), 6.80-6.90 (2H, m), 7.15-7.30 (2H, m), 7.37-7.57 (4H, m), 8.15-8.28 (4H, m).

(4) К смеси соединения (1,26 г), которое получили в (3), и анизола (1,8 мл) при охлаждении льдом добавили трифторуксусную кислоту (6,2 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (284 мл) и затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение 2-х часов. Реакционную смесь очистили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 1-(4), вследствие этого получили 1,07 г названного соединения.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 1711, 1655, 1607, 1522, 1438, 1404, 1345, 1295, 1247, 1209, 1168.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.75-2.80 (6H, m), 3.17-4.30 (9H, m), 4.35-4.80 (3H, m), 5.00-5.40 (4H, m), 7.40-7.65 (4H, m), 8.15-8.30 (4H, m).

(Ссылочный пример 6)
(2S,4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[3-[1-(4- нитробензилоксикарбонил)-1-пролиламино]азетидин-1-илкарбонил]пирролидин
(1) К раствору 1-(4-нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (2,81 г) в безводном ацетонитриле (40 мл) при комнатной температуре добавили N,N-карбонилдиимидазол (1,42 г), затем осуществили перемешивание в течение 1 часа. При охлаждении льдом осуществили реакцию взаимодействия реакционной смеси с раствором 3-амино-1-(трет-бутоксикарбонил)азетидина (1,31 г) в безводном ацетонитриле (10 мл) подобно тому, как описано в ссылочном примере 1-(1), вследствие этого получили 2,74 г 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-[1-(4-нитробензилоксикарбонил)-L- пролиламино]азетидина.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3312, 1705, 1608, 1524, 1479, 1405, 1367, 1346, 1298, 1247.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.85-2.45 (4H, m), 3.40-3.80 (4H, m), 4.10-4.40 (3H, m), 4.52-4.65 (1H, m), 5.23, 5.30 (each 1H, d, J = 13.5 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.1 Hz).

(2) Соединение (762 мг), которое получили в (1), и трифторуксусную кислоту (3 мл) обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 1-(2), вследствие этого получили 3-[1-(4-нитробензилоксикарбонил)-L-пролиламино]азетидинтрифторацетат.

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) ν_макс см^-1: 1782, 1678, 1526, 1437, 1408, 1347, 1171.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.90-2.70 (4H, m), 3.45-3.70 (2H, m), 3.90-4.90 (6H, m), 5.20, 5.28 (each 1H, d, J = 13.5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.4 Hz).

(3) К раствору (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (797 мг) в безводном ацетонитриле (15 мл) добавили N, N-карбонилдиимидазол (303 мг), затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение 30 минут, к реакционной смеси добавили N,N-диизопропилэтиламин (311 мл) и раствор соединения, которое получили в (2), в безводном ацетонитриле (10 мл) и смесь перемешивали в течение всей ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь очистили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 1-(3), вследствие этого получили 1,06 г (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[3-[1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролиламино]азетидин-1-илкарбонил]пирролидина.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 1709, 1668, 1608, 1522, 1440, 1429, 1404, 1346, 1300, 1248.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.50-1.70 (1H, b), 1.70-1.95 (3H, b), 2.00-2.30 (1H, b), 2.40-2.70 (1H, b), 2.90-4.55 (17H, m), 5.00-5.30 (4H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40-7.70 (4H, m), 8.10-8.30 (4H, m), 8.50-8.75 (1H, b).

(4) К смеси соединения (1,03 г), которое получили в (3), и анизола (1,4 мл) при охлаждении льдом добавили трифторуксусную кислоту (5,1 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (232 мл) и затем в течение 2-х часов осуществили перемешивание при комнатной температуре. Реакционную смесь очистили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 1-(4), вследствие этого получили 774 мг названного соединения.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3314, 1706, 1658, 1609, 1523, 1460, 1430, 1407, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.60-1.93 (4H, m), 2.00-2.30 (1H, m), 2.40-2.80 (1H, m), 3.00-4.57 (12H, m), 5.03-5.30 (4H, m), 7.40-7.70 (4H, m), 8.10-8.30 (4H, m), 8.55-8.78 (1H, b).

(Ссылочный пример 7)
(2S,4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[3-[1-(4- нитробензилоксикарбонил)-D-пролиламино]азетидин-1-илкарбонил]пирролидин
Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 1-(1), (2), (3) и (4) при использовании 1-(4-нитробензилоксикарбонил)-D-пролина.

(Ссылочный пример 8)
(2S,4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-[1-(4- нитробензилоксикарбонил)гуанидиноацетиламино]пирролидин-1- илкарбонил]пирролидин
(1) К раствору (3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)- 3-(аминоацетиламино)пирролидина (2,50 г) в воде (35 мл) при охлаждении льдом добавили карбонат натрия (1,31 г) и формамидинсульфоновую кислоту (1,53 г) и смесь всю ночь перемешивали при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили тетрагидрофуран (30 мл). Затем к реакционной смеси по каплям одновременно добавили раствор п-нитробензилхлорформиата (4,43 г) в тетрагидрофуране (20 мл) и 1 N водный раствор гидроксида натрия (21 мл), затем реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение одного часа. Полученную смесь промыли водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали выпариванием при пониженном давлении, вследствие этого получили (3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-[ди(4- нитробензилоксикарбонил)гуанидиноацетиламино] пирролидин. Продукт подали на следующую стадию.

(2) К раствору соединения, которое получили в (1), в метаноле (50 мл) добавили 1 N водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. К остатку добавили этилацетат. Полученную смесь промыли водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией с применением силикагельной колонки (этилацетат, 5% метанол/этилацетат), вследствие этого получили 991 мг (3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-[(4-нитробензилоксикарбонил) гуанидиноацетиламино]пирролидина в виде бледно-желтого аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 1664, 1608, 1524, 1479, 1414, 1368, 1347, 1291.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.57-1.93 (1H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 3.10-3.28 (1H, b), 3.32-3.50 (2H, b), 3.58 (1H, dd, J = 11.4, 6.1 Hz), 3.92 (2H, bs), 4.28-4.48 (1H, b), 5.19 (2H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.20 (2H, d, J = 8.6 Hz).

(3) К раствору соединения (951 мг), которое получили в (2), в безводном дихлорметане (10 мл) при охлаждении льдом добавили трифторуксусную кислоту (4 мл). Смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 3-(2), вследствие этого получили (3S)-3-[1-(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидиноацетиламино] пирролидин-2-трифторацетат.

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) ν_макс см^-1: 1752, 1674, 1525, 1436, 1351, 1319, 1246, 1202, 1139.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, DMSO-d₆-D₂O) δ ppm: 1.75-2.25 (2H, m), 2.92-3.08 (1H, m), 3.15-3.47 (3H, m), 4.00 (2H, s), 4.25-4.40 (1H, m), 5.42 (2H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.57 (1H, d, J = 6.3 Hz).

(4) К раствору (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (960 мг) в безводном ацетонитриле (15 мл) добавили N, N-карбонилдиимидазол (365 мг) и осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавили N,N-диизопропилэтиламин (535 мл) и раствор соединения, полученного в (3), в безводном ацетонитриле (15 мл) и смесь перемешивали в течение всей ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь очистили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 1-(3), вследствие этого получили 986 мг (2S,4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4-нитробензилоксикарбонил)- 2-[(3S)-3-[(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидиноацетиламино] пирролидин- 1-илкарбонил] пирролидина в виде бесцветного аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 1705, 1655, 1609, 1521, 1441, 1405, 1346, 1290.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃-D₂O) δ ppm: 1.70-2.20 (3H, m), 2.36-2.53 (1H, m), 2.95-3.45 (4H, m), 3.65-3.90 (7H, m), 3.79 (3H, s), 4.25-4.47 (2H, m), 5.05-5.20 (4H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40-7.58 (4H, m), 8.10-8.27 (4H, m).

(5) К смеси соединения (961 мг), которое получили в (4), и анизола (1,3 мл) при охлаждении льдом добавили трифторуксусную кислоту (4,6 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (213 мл) и затем осуществили перемешивание в течение 2-х часов при комнатной температуре. Реакционную смесь очистили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 1-(4), вследствие этого получили 773 мг названного соединения.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3323, 1703, 1652, 1608, 1521, 1441, 1405, 1379, 1346, 1290.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃-D₂O) δ ppm: 1.80-2.25 (3H, m), 2.59-2.78 (1H, m), 3.17-3.68 (3H, m), 3.72-3.99 (4H, m), 4.01-4.15 (1H, m), 4.35-4.50 (2H, m), 5.10-5.25 (4H, m), 7.38-7.58 (4H, m), 8.10-8.27 (4H, m).

(Ссылочный пример 9)
(2S, 4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-(3-( α,ω- ди(4-нитробензилоксикарбонил)-L-аргиниламино)пирролидин-1- илкарбонил] пирролидин
(1) К суспензии α,ω- ди(4-нитробензилоксикарбонил)-L-аргинина (4,68 г) и (3S)-3-амино-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидина (1,49 мг) в безводном DMF (50 мл) добавили 1-(3-диметиламинопропил)-3- этилкарбодиимидгидрохлорид (1,68 г) и 4-диметиламинопиридин (15 мг), и смесь перемешивали в течение 2,5 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили этилацетат. Полученную смесь промыли водным раствором карбоната натрия, 15% солевым раствором и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией с применением силикагельной колонки (этилацетат : дихлорметан = 1 : 1, метанол : этилацетат : дихлорметан = 5 : 47,5 : 47,5, метанол : этилацетат : дихлорметан = 8 : 46 : 46), вследствие этого получили 1,47 г (3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-[( α,ω- ди(4-нитробензилоксикарбонил)-L-аргинил]пирролидина в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3311, 1723, 1660, 1607, 1523, 1479, 1410, 1367, 1347, 1282.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.44 (9H, s), 1.52-2.20 (6H, m), 3.10-3.32 (3H, b), 3.32-3.47 (2H, b), 3.50-3.62 (1H, m), 4.13-4.25 (1H, m), 4.30-4.43 (1H, m), 5.16 (4H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.11-8.25 (4H, m).

(2) Соединение (1,42 г), которое получили в (1), и трифторуксусную кислоту (5 мл) обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 1-(2), вследствие этого получили (3S)-3-[( α,ω- ди(4-нитробензилоксикарбонил)-L-аргинил]пирролидин-2- трифторацетат.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 1749, 1675, 1609, 1524, 1454, 1439, 1350, 1251, 1204.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, D₂O) δ ppm: 1.60-1.95 (4H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.29-2.42 (1H, m), 3.17-3.65 (6H, m), 4.02-4.18 (1H, m), 4.41-4.53 (1H, m), 5.14, 5.22 (each 1H, d, J = 14.1 Hz), 5.36 (2H, s), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.6 Hz).

(3) К раствору (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (991 мг) в безводном ацетонитриле (15 мл) добавили N, N-карбонилдиимидазол (376 мг) и затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавили N,N-диизопропилэтиламин (703 мл) и раствор соединения, полученного в (2), в безводном ацетонитриле (15 мл), и смесь перемешивали в течение всей ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь очистили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 1-(3), вследствие этого получили 1,19 г (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-[ α,ω- ди(4-нитробензилоксикарбонил)-L-аргиниламино]пирролидин-1- илкарбонил] пирролидина в виде бесцветного аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 1709, 1652, 1608, 1521, 1440, 1404, 1346, 1284, 1249.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.45-2.30 (8H, m), 2.37-2.50 (1H, m), 3.00-3.37 (5H, m), 3.45-3.58 (1H, m), 3.70-3.87 (1H, m), 3.74 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.95-4.09 (2H, m), 4.20-4.31 (1H, m), 4.39 (1H, dd, J = 9.1, 7.1 Hz), 4.50-4.70 (1H, b), 5.00-5.29 (6H, m), 5.87 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (4H, d, J = 8.6 Hz).

(4) К смеси соединения (1,16 г), которое получили в (3), и анизола (1,2 мл) при охлаждении льдом добавили трифторуксусную кислоту (4,3 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (197 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2-х часов. Реакционную смесь очистили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 1-(4), вследствие этого получили 965 мг названного соединения.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3392, 3319, 1708, 1647, 1608, 1520, 1440, 1405, 1347, 1320, 1284.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.20-2.30 (8H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 3.00-3.60 (6H, m), 3.90-4.33 (4H, m), 4.49 (1H, dd, J = 8.7, 7.3 Hz), 4.53-4.70 (1H, b), 5.05-5.35 (6H, m), 5.88 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.39-7.60 (6H, m), 8.10-8.30 (6H, m).

(Ссылочный пример 10)
(2S,4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3R)-3-[1- (нитробензилоксикарбонил)-L-пролиламино]пирролидин-1-илкарбонил]пирролидин
Названное соединение получили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 1-(1), (2), (3) и (4) при использовании (3R)-3-амино-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидина.

(Ссылочный пример 11)
(2R,4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-(4- нитробензилоксикарбониламино)пирролидин-1-илкарбонилметил]пирролидин
(1) В тетрагидрофуране (25 мл) растворили (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2- пирролидинкарбоновую кислоту (10 г) и триэтиламин (3,59 мл) и смесь перемешивали при температуре от -15 до -10^oC. К смеси при этой же температуре добавили этилхлоркарбонат (2,46 мл), затем осуществили перемешивание при этой же температуре в течение 15 минут и затем при 0-5^oC в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через целит и остаток промыли тетрагидрофураном (15 мл). Раствор тетрагидрофурана охладили до 0-5^oC, затем тремя порциями при температуре ниже 25^oC добавили раствор, который получили путем растворения боргидрида натрия (1,9 г) в воде (20 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавили этилацетат (100 мл). Полученную смесь последовательно промыли водой, 1 N хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Отогнали растворитель и остаток подвергли хроматографии с применением силикагельной колонки. Из фракций, элюированных смесью этилацетата и циклогексана (1: 1), получили (2S,4S)-2-гидроксиметил-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин (4,3 г).

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) ν_макс см^-1: 3431, 1701, 1608, 1584, 1521, 1463, 1430, 1405, 1346, 1321, 1301.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.23-1.61 (1H, m), 2.28-2.40 (1H, m), 2.98-3.20 (2H, m), 3.68-3.83 (3H, m), 3.73 (2H, m), 3.79 (3H, m), 3.92-4.14 (1H, m), 4.26 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.21 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.6 Hz).

(2) Соединение (4,8 г), полученное в (1), растворили в безводном пиридине (34 мл). К полученному раствору при 0-5^oC добавили метансульфонилхлорид (1,29 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь влили в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промыли 1 N хлористоводородной кислотой, водой, водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отогнали растворитель и остаток подвергли хроматографии с применением силикагельной колонки. Из фракций, элюированных смесью этилацетата и циклогексана (2:3), получили (2S,4S)-2-метансульфонилоксиметил-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин (5,8 г).

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) ν_макс см^-1: 1705, 1608, 1584, 1520, 1513, 1463, 1427, 1404, 1347, 1302.

Спектр ядерного, магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.91-2.02 (1H, m), 2.34-2.44 (1H, m), 3.00 (3H, s), 3.07-3.23 (2H, m), 3.74 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.82-4.20 (2H, m), 4.36-4.60 (2H, m), 5.20, 5.23 (2H, sx2), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48, 7.54 (2H, dx2, J = 8.5 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.5 Hz).

(3) Соединение (5,37 г), полученное в (2), растворили в безводном диметилформамиде (34 мл). К полученному раствору добавили 18-краун-6 (0,28 г) и цианид калия (4,1 г) и смесь перемешивали при 50^oC в течение 24-х часов. В конце этого периода отогнали растворитель и остаток подвергли хроматографии с применением силикагельной колонки. Из фракций, элюированных смесью циклогексана и этилацетата (2: 1), получили (2R,4S)-2-цианометил-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин (3,3 г).

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) ν_макс см^-1: 2249, 1705, 1608, 1584, 1521, 1513, 1463, 1425, 1402, 1346, 1302.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.88-2.05 (1H, m), 2.43-2.55 (1H, m), 2.77-2.88 (1H, m), 3.01-3.16 (2H, m), 3.21-3.38 (1H, m), 3.75 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.89-4.14 (2H, m), 5.19, 5.24 (2H, sx2), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.5 Hz).

(4) Соединение (1,55 г), полученное в (3), растворили в этаноле (15 мл). К полученному раствору добавили 2 N гидроксид натрия (15 мл) и в течение 6-и часов нагрели в колбе с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали. Концентрат нейтрализовали 2 N хлористоводородной кислотой. После отфильтровывания нерастворимого вещества фильтрат концентрировали до сухого остатка. Остаток растворили в ацетонитриле - воде (5:1, 40 мл) и затем добавили триэтиламин (0,49 мл). Полученную смесь охладили до температуры 0-5^oC и затем добавили 4,6-диметил-2-(4-нитробензилоксикарбонилтио)пирролидин (1,12 г) и триэтиламин (0,71 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2-х часов. После завершения реакции отогнали растворитель. Для получения кислого раствора к остатку добавили 1 N хлористоводородную кислоту затем осуществили экстракцию этилацетатом. Экстракт последовательно промыли водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Отогнали растворитель и остаток подвергли хроматографии с применением силикагельной колонки. Из фракций, элюированных смесью этилацетата и циклогексана (5:1), этилацетата и смесью этилацетата и метанола (20:1), получили (2R, 4S)-карбоксиметил-4-(4- метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин (0,52 г).

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) ν_макс см^-1: 1732, 1705, 1608, 1584, 1522, 1513, 1436, 1430, 1404, 1346, 1320, 1301.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.72-1.82 (1H, m), 2.51-2.58 (1H, m), 2.94-3.31 (3H, m), 3.73 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.81-3.97 (1H, m), 4.09-4.18 (1H, m), 5.19, 5.22 (2H, sx2), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.4 Hz).

(5) Соединение (0,52 г), полученное в (4), растворили в безводном тетрагидрофуране (10,5 мл). К полученному раствору при охлаждении льдом добавили триэтиламин (0,17 мл) и пивалоилхлорид (0,14 мл) и в течение 5 минут осуществили перемешивание при температуре 0-5^oC. К реакционной смеси при этой же температуре добавили раствор (3S)-3-(4-нитробензилоксикарбониламино)пирролидингидрохлорида (343 мр) в ацетонитриле (2,5 мл) и затем осуществили добавление диизопропилэтиламина (0,40 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем отогнали растворитель. К остатку добавили воду и затем экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промыли водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Отогнали растворитель и остаток подвергли хроматографии с применением силикагельной колонки. Из фракций, элюированных смесью этилацетата и циклогексана при соотношении компонентов в смеси от 3: 2 до 5:1, получили (2R,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-(4-нитробензилоксикарбониламино) пирролидин-1-илкарбонилметил]пирролидин (555 мг).

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) ν_макс см^-1: 1703, 1636, 1609, 1585, 1521, 1441, 1428, 1402, 1347, 1301.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.75-2.23 (3H, m), 2.44-2.68 (2H, m), 3.09-3.90 (9H, m), 3.73 (2H, s), 3.79 (3H, s), 4.22-4.35 (2H, m), 5.16, 5.19 (4H, sx2), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42-7.51 (4H, m), 8.21 (4H, d, J = 8.4 Hz).

(6) Соединение (542 мг), полученное в (5), растворили в смеси трифторуксусной кислоты (2,71 мл) и анизола (0,54 мл). К полученному раствору при охлаждении льдом и температуре от 0 до 5^oC добавили трифторметансульфоновую кислоту (0,17) мл и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Отогнали растворитель и остаток дважды промыли гексаном и затем осуществили выпаривание растворителя. Для получения щелочной смеси к остатку добавили водный раствор бикарбоната натрия и осуществили экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой промыли солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отогнали растворитель, вследствие этого получили названное соединение (450 мг).

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) ν_макс см^-1: 1704, 1632, 1608, 1586, 1522, 1441, 1403, 1347, 1301.

(Ссылочный пример 12)
(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3S)-3-(4-нитробензилоксикарбониламино) пирролидин-1-илкарбонил]этил]-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин
(1) В безводном ацетонитриле (100 мл) растворили (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2- пирролидинкарбоновую кислоту (10 г). К полученному раствору добавили N,N'-карбонилдиимидазол (4,0 г) и затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К полученному раствору добавили магнийтрет-бутилмалонат (19,2 г) и смесь перемешивали при 25^oC в течение 3-х дней. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении. К остатку добавили воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промыли водой и солевым раствором и высушили над безводным сульфатом магния. Отогнали растворитель и остаток подвергли хроматографии с применением силикагельной колонки. Из фракций, элюированных этилацетатом/циклогексаном при соотношении 1: 2, получили (2S,4S)-2-(трет-бутилмалонил)-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин (7,56 г) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 1741, 1717, 1689, 1611, 1585, 1526, 1515, 1476, 1457, 1426, 1402.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.44, 1.46 (9H, sx2), 1.92-2.10 (1H, m), 2.44-2.57 (1H, m), 3.05-3.20 (1H, m), 3.21-3.53 (3H, m), 3.70 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.72-4.00 (1H, m), 4.38-4.97 (1H, m), 5.11-5.24 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46, 7.48 (2H, dx2, J = 8.6 Hz), 8.21, 8.24 (2H, dx2, J = 8.6 Hz).

(2) Соединение (0,91 г), полученное в (1), растворили в тетрагидрофуране (10 мл). К полученному раствору при 0-5^oC добавили боргидрид натрия (0,126 мл) и осуществили перемешивание при этой же температуре в течение одного часа. К реакционной смеси добавили 1 N хлористоводородную кислоту и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промыли водой, водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отогнали растворитель и остаток подвергли хроматографии с применением силикагельной колонки. Из фракций, элюированных этилацетатом/метиленхлоридом при их соотношении 1:10, получили (2S, 4S)-2-(2-трет-бутоксикарбонил-1-гидроксиэтил)-4-(4- метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин (0,862 г).

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) ν_макс см^-1: 3447, 1704, 1609, 1585, 1522, 1513, 1428, 1404, 1368, 1346, 1320, 1301.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.45 (9H, s), 1.78-2.03 (1H, m), 2.17-2.45 (3H, m), 2.90-3.13 (2H, m), 3.73 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.81-3.96 (1H, m), 4.00-4.16 (1H, m), 4.30-4.39 (1H, m), 5.19 (2H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.22, 7.23 (2H, dx2, J = 8.5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.4 Hz).

(3) Соединение (0,862 г), полученное в (2), растворили в метиленхлориде (17 мл). К полученному раствору при температуре от 0 до 5^oC добавили трифторуксусную кислоту (8,6 мл), затем осуществили перемешивание при этой же температуре в течение одного часа и при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении, добавили метиленхлорид и опять концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Эту процедуру повторили три раза. Из остатка отогнали растворитель, вследствие этого получили (2S, 4S)-2-(2-карбокси-1- гидроксиэтил)-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин (0,773 г).

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.53-1.78 (1H, m), 2.28-2.66 (3H, m), 2.96-3.16 (2H, m), 3.74 (2H, m), 3.80 (3H, m), 3.83-4.40 (3H, m), 5.21 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.5 Hz).

(4) Соединение (0,773 г), полученное в (3), растворили в безводном тетрагидрофуране (15 мл), полученный раствор охладили до температуры от -10 до -15^oC, добавили триэтиламин (0,242 мл) и пивалоилхлорид (0,194 мл). Полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 5 минут. К реакционной смеси добавили раствор (3S)-3-(4-нитробензилоксикарбониламино)пирролидингидрохлорида (0,476 г) в безводном ацетонитриле (3,9 мл) и диизопропилэтиламин (0,687 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа 40 минут. Отогнали растворитель и к остатку добавили воду. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом.

Этилацетатный слой промыли водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем отогнали растворитель. Остаток подвергли хроматографии с применением силикагельной колонки. Из фракций, элюированных этилацетатом/циклогексаном при их соотношении 10:1, получили (2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3S)-4-(4-нитробензилоксикарбониламино)пирролидин- 1-илкарбонил]этил]-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин (0,665 г) в виде порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.71-2.53 (6H, m), 2.92-3.15 (2H, m), 3.30-4.51 (9H, m), 3.73 (2H, s), 3.79 (3H, s), 4.95-5.43 (4H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36-7.52 (2H, m), 8.16-8.28 (2H, m).

(5) Соединение (0,664 г), полученное в (4), растворили в смеси анизола (0,664 мл) и трифторуксусной кислоты (3,32 мл). К полученному раствору при охлаждении льдом и температуре от 0 до 5^oC добавили трифторметансульфоновую кислоту (0,20 мл) и осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение 40 минут. Затем отогнали растворитель. Для получения щелочной смеси к остатку добавили бикарбонат натрия и осуществили экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой промыли солевым раствором и затем высушили над безводным сульфатом натрия, отогнали растворитель, вследствие этого получили названное соединение (556 мг).

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.71-2.71 (6H, m), 3.02-3.31 (2H, m), 3.34-4.51 (9H, m), 5.18 (4H, s), 7.47-7.50 (2H, m), 8.15-8.34 (2H, m).

(Ссылочный пример 13)
(2S, 4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-(4- нитробензилоксикарбониламино)пирролидин-1-илкарбонил-(E)-этенил]пирролидин
(1) В метиленхлориде (24 мл) растворили оксалилхлорид (0,40 мл). К полученному раствору при -78^oC добавили раствор диметилсульфоксида (0,44 мл) в метиленхлориде (1,6 мл) и перемешивали в течение 10 минут. К полученному раствору при той же температуре по каплям добавили раствор (2S,4S)-2-гидроксиметил-4-(4-метоксибензилтио)- 1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (1 г) в метиленхлориде (8 мл) и затем осуществили перемешивание при -78^oC в течение 15 минут и при температуре от -50 до -60^oC в течение 1 часа. К реакционной смеси добавили триэтиламин (2,4 мл) и затем перемешивали в течение 20 минут при температуре от -14^oC до -15^oC. Для получения кислого раствора к реакционной смеси добавили 1 N хлористоводородную кислоту и затем осуществили экстракцию метиленхлоридом. Метиленхлоридный слой промыли водой и солевым раствором, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отогнали растворитель, вследствие этого получили (2S,4S)-2-формил-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин (1 г).

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.16-2.29 (1H, m), 2.31-2.50 (1H, m), 3.18-3.29 (1H, m), 3.37-3.56 (1H, m), 3.61 (2H, s), 3.67-3.77 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.15-4.26 (1H, m), 5.23, 5.25 (2H, sx2), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47, 7.51 (2H, dx2, J = 8.7 Hz), 8.22, 8.24 (2H, dx2, J = 8.7 Hz), 9.67 (1H, d,J = 8.7 Hz).

(2) В безводном тетрагидрофуране (30 мл) растворили трет-бутилдиэтилфосфоноацетат (0,65 мл). К полученному раствору при охлаждении льдом добавили 60% гидрид натрия (0,11 г) и затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение 30 минут. К полученному раствору добавили соединение, полученное в (1) (1 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавили водный раствор ацетата аммония и затем осуществили экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой промыли водой и солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отогнали растворитель и остаток подвергли хроматографии с применением силикагельной колонки. Из фракций, элюированных смесью циклогексана и этилацетата при соотношении компонентов в смеси от 9:1 до 3:1, получили (2S,4S)-2-трет-бутоксикарбонил-(E)-этенил-4-(4- метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин (0,688 г).

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) ν_макс см^-1: 1709, 1655, 1609, 1585, 1522, 1512, 1456, 1425, 1401, 13.67, 1345, 1302.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.48 (9H, s), 1.68-1.79 (1H, m), 2.41-2.51 (1H, m), 3.03-3.14 (1H, m), 3.16-3.31 (1H, m), 3.72 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.88-4.01 (1H, m), 4.34-4.42 (1H, m), 5.04-5.31 (2H, m), 5.75, 5.81 (1H, dx2, J = 15.9 Hz), 6.74-6.82 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43-7.49 (2H, m), 8.17-8.29 (2H, m).

(3) В метиленхлориде (25 мл) растворили соединение (1,24 г), полученное в (2). К полученному раствору при температуре от 0 до 5^oC добавили трифторуксусную кислоту (12,4 мл) и смесь перемешивали в течение одного часа при температуре от 0 до 5^oC и в течение 10 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении; к остатку добавили метиленхлорид и полученную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Эту процедуру повторили три раза. Из остатка отогнали растворитель, вследствие чего получили (2S,4S)-2-карбокси-(E)-этенил-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин (1,1 г) в виде аморфного вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃ + D₂O) δ ppm: 1.71-7.81 (1H, m), 2.45-2.52 (1H, m), 3.09-3.17 (1H, m), 3.23-3.35 (1H, m), 3.24 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.90-3.98 (1H, m), 4.40-4.48 (1H, m), 5.06-5.30 (2H, m), 5.82, 5.91 (1H, dx2, J = 15.6 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 15.6, 6.9 Hz), 7.44, 7.48 (2H, dx2, J = 8.3 Hz), 8.17, 8.24 (2H, dx2, J = 8.3 Hz).

(4) Соединение (1 г), полученное в (3), растворили в безводном тетрагидрофуране (20 мл). К полученному раствору при температуре от 0 до 5^oC добавили триэтиламин (0,32 мл) и пивалоилхлорид (0,26 мл) и затем осуществили перемешивание при этой же температуре в течение 5 минут. К реакционной смеси добавили раствор (3S)-3-(4-нитробензилоксикарбониламино) пирролидингидрохлорида (637 г) в безводном ацетонитриле (4,8 мл) и диизопропилэтиламин (0,74 мл) и затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение 2-х часов. После этого из реакционной смеси отогнали растворитель. К остатку добавили воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промыли водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отогнали растворитель и остаток подвергли хроматографии с применением силикагельной колонки. Из фракций, элюированных смесью этилацетата и циклогексана (3: 1), этилацетатом и смесью этилацетата и метанола (10:1), получили (2S,4S)-4-(метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)- 3-(4-нитробензилоксикарбониламино)пирролидин-1-илкарбонил-(E)- этенил]пирролидин (1,04 г) в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 1708, 1665, 1609, 1521, 1437, 1402, 1346, 1300.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.63-2.03 (2H, m), 2.08-2.25 (1H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 3.07-4.02 (7H, m), 3.72 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.20-4.34 (1H, m), 4.37-4.45 (1H, m), 4.98-5.30 (4H, m), 5.92-6.23 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.13-8.24 (2H, m).

(5) Соединение (1,0 г), полученное в (4), растворили в смеси трифторуксусной кислоты (5,21 мл) и анизола (1,0 мл). К полученному раствору при охлаждении льдом и температуре от 0 до 5^oC добавили трифторметансульфоновую кислоту (0,32 мл) и осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение 40 минут. Затем из реакционной смеси отогнали растворитель. Остаток дважды промыли гексаном и затем отогнали растворитель. Для получения щелочного раствора к остатку добавили водный раствор бикарбоната натрия и затем осуществили экстракцию этилацетатом. Этилацетатный слой промыли солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отогнали растворитель, вследствие этого получили названное соединение (868 мг).

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.73-2.08 (3H, m), 2.14-2.22 (1H, m), 2.62-2.68 (1H, m), 3.23-3.86 (6H, m), 4.04-4.16 (1H, m), 4.21-4.32 (1H, m), 4.46-4.50 (1H, m), 4.96-5.26 (4H, m), 5.93-6.30 (1H, m), 6.78-6.98 (1H, m), 7.46-7.53 (4H, m), 8.18-8.24 (4H, m).

(Ссылочный пример 14)
(2S, 4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3R)-3-(1-(4- нитробензилоксикарбониламино)пирролидин-1-илкарбонил-(E)-этенил]пирролидин
Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 13-(4) и (5) при использовании соединения, полученного в ссылочном примере 13-(3) и (3R)-3-(4-нитробензилоксикарбониламино)пирролидингидрохлорида.

(Ссылочный пример 15)
(2S, 4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-[3-(4- нитробензилоксикарбонил)гуанидинопроаноиламино] пирролидин-1- илкарбонил] пирролидин
(1) Трет-бутил (3S)-3-[3-(4-нитробензилоксикарбонил) гуанидинопропаноиламино]-1-пирролидинкарбоксилат.

К раствору трет-бутил (3S)-3-(3-аминопропаноиламино)-1- пирролидинкарбоксилата (1,42 г) в безводном N,N'-диметилформамиде (10 мл) при охлаждении льдом добавили N, N-диизопропилэтиламин (916 мл) и нитрат 3,5-диметилпиразол-1-карбоксамидина (1,11 г) и смесь всю ночь перемешивали при комнатной температуре. Для получения маслянистого осадка реакционную смесь влили в простой эфир (150 мл). Осадок растворили в смеси безводного дихлорметана и безводного тетрагидрофурана при их соотношении в смеси 5:2 (70 мл). К полученному раствору при охлаждении льдом по каплям добавили раствор N-(4-нитробензилоксикарбонил)окси-5-норборнен-2,3-дикарбоксиимида (4,35 г) в безводном дихлорметане (35 мл) и затем добавили N,N-диизопропиламин (1,90 мл). Полученную смесь перемешивали в течение всей ночи. К реакционной смеси добавили этилацетат. Полученную смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток суспендировали в метаноле (50 мл). К суспензии при охлаждении льдом добавили 1 N водный раствор гидроксида натрия (6 мл) и перемешивали в течение всей ночи. Реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении и остаток растворили в этилацетате. Полученный раствор промыли водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией с применением силикагельной колонки (этилацетат, этилацетат-метанол), вследствие этого получили 955 мг целевого названного соединения.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3315, 1737, 1658, 1606, 1543, 1523, 1494, 1479, 1415.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.66-1.90 (1H, m), 2.00-2.20 (1H, b), 2.32-2.50 (2H, b), 3.08-3.25 (1H, b), 3.30-3.45 (2H, b), 3.50-3.63 (3H, m), 4.30-4.46 (1H, m), 5.16 (2H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.20 (2H, d, J = 8.6 Hz).

(2) (3S)-3-[3-(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидинопроаноиламино] пирролидиндитрифторацетат
К раствору соединения (1,34 мг), которое получили в (1), в безводном дихлорметане (10 мл) при охлаждении льдом добавили трифторуксусную кислоту (4 мл). Полученную смесь переметали в течение одного часа и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток промыли гексаном-простым эфиром, вследствие этого получили названное соединение. Продукт без очистки подали на следующую стадию.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3305, 1754, 1673, 1612, 1555, 1527, 1435, 1351, 1319.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.72-1.90 (1H, m), 2.02-2.20 (1H, m), 2.40-2.57 (2H, m), 2.90-3.07 (1H, m), 3.13-3.44 (3H, m), 3.44-3.60 (2H, m), 4.20-4.37 (1H, m), 5.39 (2H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.27 (2H, d, J = 8.7 Hz).

(3) (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4-нитробензилоксикарбонил)- 2-[(3S)-3-[3-(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидинопропаноиламино] пирролидин- 1-илкарбонил]пирролидин
К раствору (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (1,31 г) в безводном ацетонитриле (20 мл) добавили N,N-карбонилдиимидазол (449 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавили N,N-диизопропилэтиламин (975 мл) и раствор соединения, полученного в (2), в безводном ацетонитриле (25 мл). Смесь перемешивали в течение всей ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили этилацетат. Полученную смесь промыли водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией с применением силикагельной колонки (этилацетат, этилацетат-метанол), вследствие этого получили 1,41 г названного соединения в виде бесцветного аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3316, 1707, 1651, 1608, 1521, 1440, 1405, 1346, 1319, 1286.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.68-2.52 (5H, m), 3.00-4.18 (13H, m), 3.79 (3H, s), 4.28-4.52 (2H, m), 4.96-5.24 (4H, m), 6.70-6.80 (1H, b), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.92-7.17 (1H, b), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.7 Hz).

(4) (2S, 4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-[4- нитробензилоксикарбонил)гуанидинопроаноиламино] пирролидин-1- илкарбонил] пирролидин
При охлаждении льдом к смеси соединения (1,39 г), которое получили в (3), и анизола (1,87 мл) добавили трифторуксусную кислоту (6,63 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (302 мл) и затем осуществили перемешивание в течение 2-х часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. После промывки остатка простым эфиром-гексаном его растворили в этилацетате. Раствор этилацетата промыли водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, вследствие этого получили 1,21 г названного соединения в виде бесцветного аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3316, 1708, 1649, 1607, 1521, 1439, 1405, 1373, 1346, 1285.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.60-2.40 (4H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 3.05-4.62 (12H, m), 5.02-5.28 (4H, m), 7.47-7.68 (4H, m), 8.15-8.28 (4H, m).

(Ссылочный пример 16)
(2S, 4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[3-[[2,3-ди(4- нитробензилоксикарбонил)гуанидино]ацетиламино]азетидин-1- илкарбонил]пирролидин
(1) Трет-бутил-3-[(2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] ацетиламино]-1-азетидинкарбоксилат.

При охлаждении льдом к раствору трет-бутил-3-(аминоацетиламино)-1- азетидинкарбоксилата (785 мг) в тетрагидрофуране (12 мл) добавили раствор 4-нитробензил[(4-нитробензилокси)карбонилиминопиразол-1- илметил] карбамата (1,42 г) в тетрагидрофуране (13 мл) и смесь в течение 3-х часов перемешивали при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили этилацетат. Полученную смесь промыли водой, водным раствором бисульфата калия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Из диизопропилового эфира выкристаллизовали остаток, промыли, вследствие этого получили 1,94 г названного соединения в виде бесцветных кристаллов.

Температура плавления: от 99 до 101^oC.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3316, 1744, 1683, 1643, 1626, 1610, 1549, 1524, 1496.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.43 (9H, s), 3.73 (2H, dd, J = 9.5, 5.1 Hz), 4.09 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.23 (2H, dd, J = 9.5, 7.8 Hz), 4.53-4.67 (1H, m), 5.22 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.54 (4H, d, J = 8.2 Hz), 8.22 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.25 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.90 (1H, t, J = 5.2 Hz), 11.65 (1H, s).

(2) 3-[[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] ацетиламино] азетидинтрифторацетат
К раствору соединения (1,92 г), которое получили в (1), в безводном дихлорметане (10 мл) при охлаждении льдом добавили трифторуксусную кислоту (5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение одного часа и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промыли гексаном-простым эфиром, затем выпарили растворитель, вследствие этого получили 2,78 г названного соединения. Продукт без очистки подали на следующую стадию.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3316, 1756, 1679, 1609, 1599, 1526, 1441, 1393, 1350.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 3.82-4.20 (6H, m), 4.50-4.70 (1H, m), 5.20 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.27 (2H, d, J = 8.3 Hz).

(3) (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4-нитробензилоксикарбонил)- 2-[3-[[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] ацетиламино] азетидин- 1-илкарбонил]пирролидин
К раствору (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (1,43 г) в безводном ацетонитриле (22 мл) добавили N,N-карбонилдиимидазол (545 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавили N,N-диизопропилэтиламин (581 мл) и раствор соединения (2,78 г), которое получили в (2), в безводном ацетонитриле (23 мл), и смесь перемешивали в течение всей ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили дихлорметан. Полученную смесь промыли водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, вследствие этого получили 2,57 г названного соединения в виде бесцветного аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3313, 1738, 1706, 1645, 1626, 1609, 1555, 1522, 1438, 1405, 1378, 1347, 1320, 1291, 1250.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.89-2.07 (1H, m), 2.29-2.42 (1H, m), 3.00-3.17 (1H, m), 3.23-3.38 (1H, m), 3.68-4.47 (13H, m), 4.67-4.80 (1H, m), 5.04-5.33 (6H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.30 (2H, m), 7.39-7.58 (6H, m), 8.14-8.28 (6H, m), 8.91 (1H, t, J = 5.0 Hz), 11.66 (1H, s).

(4) (2S,4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[3-[[2,3- ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] ацетиламино]азетидин-1- илкарбонил]пирролидин
При охлаждении льдом к смеси соединения (2,53 г), которое получили в (3), и анизола (2,87 мл) добавили трифторуксусную кислоту (10,17 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (463 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2-х часов. Реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток промыли простым эфиром-гексаном и затем растворили в этилацетате. Раствор этилацетата промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали выпариванием при пониженном давлении, вследствие этого получили 2,16 г названного соединения в виде бесцветного аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3315, 1737, 1707, 1645, 1626, 1609, 1554, 1522, 1496, 1434, 1405, 1377, 1347, 1321, 1291.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.90-2.08 (2H, m), 2.53-2.65 (1H, m), 3.20-3.48 (2H, m), 3.75-4.82 (9H, m), 5.03-5.37 (6H, m), 7.43-7.58 (6H, m), 8.15-8.29 (6H, m), 8.91 (1H, t, J = 5.0 Hz), 11.66 (1H, s).

(Ссылочный пример 17)
(2S, 4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[3-[3-[2,3- ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] пропаноиламино] азетидин-1- илкарбонил] пирролидин
(1) Трет-бутил-3-[[3-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] пропаноиламино]-1-азетидинкарбоксилат.

При охлаждении льдом к раствору трет-бутил-3-(3-аминопропаноиламино)- 1-азетидинкарбоксилата (545 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) добавили раствор 4-нитробензил[(4-нитробензилокси)карбонилиминопиразол-1- илметил]карбамата в тетрагидрофуране (15 мл) и затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение 2-х часов. К реакционной смеси добавили этилацетат. Полученную смесь промыли водой, водным раствором бисульфата калия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией с применением силикагельной колонки (этилацетат), вследствие этого получили 1,28 г названного целевого соединения в виде бесцветного аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3333, 1739, 1701, 1645, 1609, 1567, 1523, 1496, 1478, 1414, 1379, 1368, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.42 (9H, s), 2.52 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.68-3.81 (4H, m), 4.23 (2H, dd, J = 9.3, 7.8 Hz), 4.57-4.73 (1H, m), 5.22 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.48-7.58 (4H, m), 8.17-8.27 (4H, m), 8.92 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.72 (1H, s).

(2) 3-[3-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] пропаноиламино] азетидинтрифторацетат
К раствору соединения (1,25 г), которое получили в (1), в безводном дихлорметане (6 мл) при охлаждении льдом добавили трифторуксусную кислоту (3 мл) и перемешивали в течение одного часа. Затем реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток промыли гексаном-простым эфиром, затем выпарили растворитель, вследствие этого получили 1,86 г названного соединения. Продукт без очистки подали на следующую стадию.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3216, 1755, 1678, 1609, 1525, 1456, 1412, 1381, 1350, 1322, 1205, 1145.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, DMSO-d₆ + D₂O) δ ppm: 2.42 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.93 (2H, dd, J = 11.2, 7.8 Hz), 4.08 (2H, dd, J = 11.2, 8.3 Hz), 4.50-4.67 (1H, m), 5.20 (2H, s), 5.35 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.24 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.27 (2H, d, J = 6.8 Hz).

(3) (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4-нитробензилоксикарбонил)- 2-[[3-[3-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] пропаноиламино] азетидин-1-ил]карбонил]пирролидин
К раствору (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (909 мг) в безводном ацетонитриле (13 мл) добавили N,N-карбонилдиимидазол (346 мг) и затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавили N,N-диизопропилэтиламин (338 мл) и раствор соединения (1,68 г), которое получили в (2), в безводном ацетонитриле (15 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили дихлорметан. Полученную смесь промыли водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией с применением силикагельной колонки (этилацетат-метанол), вследствие этого получили 1,88 г названного целевого соединения в виде бесцветного аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3330, 1737, 1709, 1644, 1609, 1567, 1522, 1432, 1406, 1379, 1346, 1320, 1252.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.85-2.08 (1H, m), 2.28-2.58 (3H, m), 3.00-3.17 (1H, m), 3.23-3.37 (1H, m), 3.62-4.01 (10H, m), 4.07-4.28 (2H, m), 4.32-4.46 (1H, m), 4.60-4.83 (1H, m), 5.06-5.32 (6H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.32 (2H, m), 7.38-7.60 (6H, m), 8.16-8.28 (6H, m), 8.80-8.92 (1H, m), 11.72 (1H, s).

(4) (2S, 4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[[3-[3-[2,3- ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] пропаноиламино] азетидин-1- ил]карбонил]пирролидин
При охлаждении льдом к смеси соединения (1,88 г), которое получили в (3), и анизола (2,1 г) добавили трифторуксусную кислоту (7,45 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (339 мл) и осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение 2-х часов. Реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении, после промывки простым эфиром-гексаном остаток растворили в этилацетате. Раствор этилацетата промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали выпариванием при пониженном давлении, вследствие этого получили 1,50 г названного соединения в виде бесцветного аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3331, 1736, 1709, 1644, 1608, 1567, 1522, 1496, 1432, 1406, 1378, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.90-2.10 (2H, m), 2.45-2.74 (3H, m), 3.20-3.47 (2H, m), 3.67-4.85 (9H, m), 5.05-5.42 (6H, m), 7.43-7.62 (6H, m), 8.15-8.30 (6H, m), 8.80-9.00 (1H, m).

(Ссылочный пример 18)
(2S, 4S)-2-[(3S)-3-[3-гидрокси-4-(4-нитробензилоксикарбонил) аминобутаноиламино] пирролидин-1-илкарбонил] -4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
(1) (2S, 4S)-2-[(3S)-3-[3-гидрокси-4-(4-нитробензилоксикарбонил) аминобутаноиламино] пирролидин-1-илкарбонил] -4-(4-метоксибензил)тио- 1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К раствору (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (2,87 г) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) добавили N, N'-карбонилдиимидазол (1,25 г) и затем осуществили перемешивание при 30^oC в течение 1 часа. К реакционной смеси добавили N,N-диизопропилэтиламин (1,68 мл) и раствор (3S)-3-[3-гидрокси-4-(4-нитробензилоксикарбонил) аминобутаноиламино] пирролидинтрифторацетата (3,19 г) в безводном тетрагидрофуране (30 мл). Полученную смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении и к остатку добавили этилацетат. Полученную смесь последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией (дихлорметан-этилацетат-метанол) с применением силикагельной колонки, вследствие этого получили 3,81 г названного соединения в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3316, 1709, 1647, 1609, 1520, 1440, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.47-2.72 (8H, m), 2.95-3.58 (6H, m), 3.60-4.18 (4H, m), 3.76 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.20-4.62 (2H, m), 4.97-5.28 (4H, m), 5.35-5.60 (1H, m), 6.80-7.02 (2H, m), 7.17-7.35 (2H, m), 7.41-7.60 (4H, m), 8.13-8.33 (4H, m).

(2) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[3-гидрокси-4-(4-нитробензилоксикарбонил) аминобутаноиламино] пирролидин-1-илкарбонил] -4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К смеси соединения (2,38 г), которое получили в (1), и анизола (3,30 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (11,60 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (0,53 мл) и затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение одного часов. Реакционную смесь разбавили 1,2-дихлорэтаном и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток последовательно промыли гексаном и диэтиловым эфиром путем декантации. К остатку добавили этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и затем осуществили перемешивание. После отделения органического слоя его последовательно промыли водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали выпариванием при пониженном давлении, вследствие этого получили 2,01 г целевого соединения в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3319, 1710, 1647, 1608, 1521, 1440, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.84-2.36 (7H, m), 2.54-2.77 (1H, m), 3.12-3.59 (6H, m), 3.62-4.15 (4H, m), 4.24-4.50 (3H, m), 5.00-5.38 (4H, m), 5.46-5.60 (1H, m), 7.45-7.52 (4H, m), 8.16-8.23 (4H, m).

(Ссылочный пример 19)
(2S, 4S)-2-[(3S)-3-[4-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] - 3-гидроксибутаноиламино] пирролидин-1-илкарбонил] -4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
(1) (2S, 4S)-2-[(3S)-3-[4-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино]- 2-гидроксибутаноиламино] пирролидин-1-илкарбонил] -4-(4-метоксибензил)тио- 1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К раствору (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (1,62 г) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) добавили N, N'-карбонилдиимидазол (0,71 г) и затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение одного часа. К реакционной смеси добавили N,N-диизопропилэтиламин (0,95 мл) и раствор (3S)-3-[[3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино- 2-гидроксипропил]карбониламино]пирролидинтрифторацетата (1,62 г) в безводном тетрагидрофуране (20 мл). Полученную смесь выдержали в течение всей ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении и к остатку добавили этилацетат. Полученную смесь последовательно промыли водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией с применением силикагельной колонки (этилацетат-метанол), вследствие этого получили 2,70 г названного соединения в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3338, 1709, 1645, 1609, 1570, 1522, 1440, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.52-2.55 (8H, m), 2.98-3.21 (1H, m), 3.23-4.05 (9H, m), 3.76 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.19-4.62 (2H, m), 4.98-5.36 (6H, m), 6.80-6.97 (2H, m), 7.17-7.38 (2H, m), 7.40-7.59 (6H, m), 8.13-8.28 (6H, m), 8.66-8.78 (1H, m), 11.72 (1H, s).

(2) (2S, 4S)-2-[(3S)-3-[4-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино]- 2-гидроксибутаноиламино]пирролидин-1-илкарбонил]-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К смеси соединения (2,65 г), которое получили в (1), и анизола (2,83 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (10 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (0,46 мл), затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь разбавили 1,2-дихлорэтаном и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток последовательно промыли гексаном и диэтиловым эфиром путем декантации. К остатку добавили этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и затем осуществили перемешивание. После отделения органического слоя его последовательно промыли водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали выпариванием при пониженном давлении, вследствие этого получили 2,34 г названного соединения в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3337, 1735, 1709, 1645, 1609, 1522, 1440, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.63-2.22 (7H, m), 2.32-2.39 (2H, m), 2.63-2.70 (1H, m), 3.19-3.71 (7H, m), 3.73-4.15 (2H, m), 4.38-4.51 (2H, m), 4.98-5.35 (6H, m), 7.43-7.55 (6H, m), 8.17-8.26 (6H, m), 8.70-8.72 (1H, m), 11.73 (1H, s).

(Ссылочный пример 20)
(2S, 4S)-2-[(3S)-3-[(3S, 4S)-3-гидрокси-6-метил-4-(4- нитробензилоксикарбонил)аминогептаноиламино] пирролидин-1- илкарбонил] -4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
(1) (2S, 4S)-2-[(3S)-3-[(3S,4S)-3-гидрокси-6-метил-4-(4- нитробензилоксикарбонил)аминогептаноиламино] пирролидин-1- илкарбонил] -4-(4-метоксибензил)тио-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К раствору (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (2,82 г) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) добавили N, N'-карбонилдиимидазол (1,23 г) и затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавили раствор (3S)-3-[(3S,4S)-3-гидрокси-6-метил-4-(4-нитробензилоксикарбонил) аминогептаноиламино]пирролидина (2,67 г) в безводном тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 18-(1), вследствие этого получили 3,12 г названного целевого соединения в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3317, 1710, 1645, 1609, 1522, 1440, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 0.81-1.08 (6H, m), 1.18-1.50 (1H, m), 1.51-2.60 (10H, m), 2.98-4.10 (10H, m), 3.78 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.27-4.62 (2H, m), 4.80-5.36 (4H, m), 6.77-7.03 (2H, m), 7.11-7.33 (2H, m), 7.36-7.57 (4H, m), 8.08-8.30 (4H, m).

(2) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[(3S,4S)-3-гидрокси-6-метил-4-(4- нитробензилоксикарбонил)аминогептаноиламино] пирролидин-1- илкарбонил] -4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К смеси соединения (3,10 г), которое получили в (1), и анизола (3,90 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (13,90 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (0,64 мл). Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 18-(2), вследствие этого получили 2,66 г названного соединения в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3311, 1710, 1645, 1607, 1522, 1440, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 0.84-0.95 (6H, m), 1.24-1.38 (1H, m), 1.57-1.68 (2H, m), 1.83-2.72 (8H, m), 3.21-3.72 (5H, m), 3.78-4.15 (6H, m), 4.41-4.52 (2H, m), 4.88-5.30 (4H, m), 7.41-7.52 (4H, m), 8.14-8.23 (4H, m).

(Ссылочный пример 21)
(2S, 4S)-2-[(3S)-3-[(3S, 4S)-5-циклогексил-3-гидрокси-4-(4- нитробензилоксикарбонил)аминопентаноиламино] пирролидин-1- илкарбонил]-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
(1) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[(3S,4S)-5-циклогексил-3-гидрокси-4-(4- нитробензилоксикарбонил)аминопентаноиламино] пирролидин-1- илкарбонил]-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К раствору (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (1,47 г) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) добавили N, N'-карбонилдиимидазол (0,59 г) и затем осуществили перемешивание при 30^oC в течение одного часа. К реакционной смеси добавили раствор (3S)-3-[(3S,4S)-5-циклогексил-3- гидрокси-4-(4-нитробензилоксикарбонил)аминопентаноиламино] пирролидина (1,38 г) в безводном тетрагидрофуране (30 мл). Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 18-(1), вследствие этого получили 2,43 г названного целевого соединения в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3310, 1710, 1644, 1609, 1522, 1444, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 0.77-0.99 (2H, m), 1.07-1.43 (6H, m), 1.50-1.90 (7H, m), 2.04-2.50 (6H, m), 3.02-4.02 (8H, m), 3.77 (2H, s), 3.79 (3H, s), 4.32-4.51 (2H, m), 4.85-5.36 (5H, m), 6.85-7.30 (5H, m), 7.40-7.52 (4H, m), 8.13-8.24 (4H, m).

(2) (2S, 4S)-2-[(3S)-3-[(3S, 4S)-5-циклогексил-3-гидрокси-4-(4- нитробензилоксикарбонил)аминопентаноиламино] пирролилин-1-илкарбонил] -4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К смеси соединения (2,30 г), которое получили в (1), и анизола (2,80 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (9,90 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (0,47 мл). Затем реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 18-(2), вследствие этого получили 2,02 г названного целевого соединения в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3312, 1710, 1644, 1608, 1522, 1445, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 0.77-1.00 (2H, m), 1.07-1.43 (6H, m), 1.51-1.97 (8H, m), 2.11-2.72 (5H, m), 3.20-4.23 (10H, m), 4.39-4.52 (2H, m), 4.87-5.39 (5H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 8.14-8.24 (4H, m).

(Ссылочный пример 22)
(2S, 4S)-2-[(3S)-3-[(3R, 4S)-3-гидрокси-4-(4- нитробензилоксикарбонил)амино-5-фенилпентаноиламино] пирролидин-1- илкарбонил]-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
(1) (2S, 4S)-2-[(3S)-3-[(3R, 4S)-3-гидрокси-4-(4- нитробензилоксикарбонил)амино-5-фенилпентаноиламино] пирролидин-1- илкарбонил]-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К раствору (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (2,23 г) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) добавили N, N'-карбонилдиимидазол (0,97 г) и затем осуществили перемешивание в течение 30 минут при 30^oC. К реакционной смеси добавили раствор (3S)-3-[(3R,4S)-3-гидрокси-4-(4- нитробензилоксикарбонил)амино-5-фенилпентаноиламино]пирролидина (2,28 г) в безводном тетрагидрофуране (50 мл). Полученную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 18-(1), вследствие этого получили 2,14 г названного соединения в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3314, 1700, 1645, 1609, 1522, 1441, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.55-2.58 (7H, m), 2.79-3.57 (7H, m), 3.60-4.10 (4H, m), 3.75 (2H, s), 3.79 (3H, s), 4.22-4.63 (3H, m), 4.88-5.37 (5H, m), 6.80-6.95 (2H, m), 7.08-7.65 (11H, m), 8.10-8.36 (4H, m).

(2) (2S, 4S)-2-[(3S)-3-[(3R, 4S)-3-гидрокси-4-(4- нитробензилоксикарбонил)амино-5-фенилпентаноиламино] пирролидин-1- илкарбонил]-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К смеси соединения (2,10 г), которое получили в (1), и анизола (2,57 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (9,10 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (0,42 мл). Реакционную смесь затем обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 18-(2), вследствие этого получили 1,95 г названного целевого соединения в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3312, 1699, 1655, 1644, 1607, 1522, 1441, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.62-1.86 (2H, m), 1.90-2.38 (3H, m), 2.45-2.86 (2H, m), 2.98-3.98 (14H, m), 4.16-4.60 (2H, m), 4.87-5.25 (4H, m), 7.09-7.65 (9H, m), 8.07-8.25 (4H, m).

(Ссылочный пример 23)
(2S,4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-[[4- ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидинометилциклогексил] карбониламино] пирролидин-1-илкарбонил]пирролидин
(1) (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4-нитробензилоксикарбонил)- 2-[(3S)-3-[[4-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидинометилциклогексил] карбониламино]пирролидин-1-илкарбонил]пирролидин
К раствору (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (0,98 г) в безводном ацетонитриле (10 мл) добавили N,N'-карбонилдиимидазол (0,39 г) и затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавили N,N-диизопропилэтиламин (0,96 мл) и раствор (3S)-3-[[4-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидинометилциклогексил] карбониламино] пирролидин-2-трифторацетата (1,90 г) в безводном ацетонитриле (15 мл). Полученную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 18-(1), вследствие этого получили 2,10 г названного целевого соединения в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3389, 2933, 1717, 1656, 1608, 1522, 1440, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 0.70-1.06 (2H, m), 1.08-2.25 (12H, m), 2.36-2.57 (1H, m), 3.82-4.07 (9H, m), 3.77 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.30-4.58 (2H, m), 4.88-5.43 (6H, m), 6.81-6.95 (2H, m), 7.20-7.32 (2H, m), 7.38-7.66 (6H, m), 8.12-8.39 (6H, m), 9.22-9.60 (2H, m).

(2) (2S, 4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)- 3-[[4-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидинометилциклогексил] карбониламино]пирролидин-1-илкарбонил]пирролидин
К смеси соединения (2,09 г), которое получили в (1), и анизола (2,07 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (7,34 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (0,34 мл). Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 18-(2), вследствие этого получили 1,78 г названного соединения в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3392, 2933, 1717, 1647, 1608, 1522, 1441, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 0.87-0.99 (2H, m), 1.34-1.44 (2H, m), 1.62-2.23 (9H, m), 2.63-2.73 (1H, m), 3.15-3.64 (4H, m), 3.68-4.20 (7H, m), 4.41-4.55 (2H, m), 4.95-5.51 (6H, m), 7.43-7.57 (6H, m), 8.15-8.29 (6H, m), 9.29-9.50 (2H, m).

(Ссылочный пример 24)
(2S, 4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-[[4- ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидинобензоил] амино] пирролидин-1- илкарбонил] пирролидин
(1) (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4-нитробензилоксикарбонил)- 2-[(3S)-3-[[4-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидинобензоил] амино] пирролидин-1-илкарбонил]пирролидин
К раствору (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (0,62 г) добавили 4-диметиламинопиридин (0,42 г) и (3S)-3-[[4-ди(4-нитробензилоксикарбонил) гуанидинобензоил] амино]пирролидингидрохлорид (0,75 г) в безводном N,N-диметилформамиде (35 мл), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимидгидрохлорид (0,32 г) и 1-гидроксибензотриазол (0,22 г) и полученную смесь выдержали в течение всей ночи при 0^oC. К реакционной смеси добавили этилацетат. Полученную смесь последовательно промыли водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией с применением силикагельной колонки (этилацетат-метанол), вследствие этого получили 0,77 г названного соединения в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3396, 1729, 1713, 1655, 1609, 1522, 1439, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.53-2.62 (7H, m), 3.00-4.25 (11H, m), 4.36-4.52 (1H, m), 4.62-5.43 (6H, m), 6.75-7.00 (2H, m), 7.08-7.60 (10H, m), 7.62-8.36 (8H, m), 9.12-9.70 (2H, m).

(2) (2S, 4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)- 3-[[4-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидинобензоил] амино] пирролидин- 1-илкарбонил]пирролидин
К смеси соединения (1,05 г), которое получили в (1), и анизола (1,11 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (3,90 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (0,18 мл). Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 18-(2), вследствие этого получили 0,91 г названного соединения в виде желтого порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3330, 1762, 1703, 1667, 1609, 1586, 1524.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.89-2.81 (4H, m), 3.27-4.11 (7H, m), 4.40-4.70 (2H, m), 5.05-5.40 (6H, m), 7.27-7.66 (10H, m), 7.92-8.29 (8H, m), 9.65-10.00 (2H, m).

(Ссылочный пример 25)
(2S,4S)-2-[(3S)-3-[(2S)-2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)] гуанидино] -2-метилацетиламино] пирролидин-1-илкарбонил] -4-меркапто- 1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
(1) (3S)-3-[(2S)-2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)]гуанидино- 2-метилацетиламино]-1-пирролидинкарбоксилат
К раствору трет-бутил (3S)-3-[(2S)-2-амино-2-метилацетиламино]-1- пирролидинкарбоксилата (713 мг) в безводном тетрагидрофуране (15 мл) добавили раствор 4-нитробензил[(4-нитробензилокси)карбонилиминопиразол- 1-илметил] карбамата (1,18 г) в тетрагидрофуране (15 мл). Полученную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(1), вследствие этого получили 1,62 г названного соединения в виде аморфного вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.38-1.50 (12H, m), 1.60-1.87 (1H, m), 2.02-2.20 (1H, m), 3.12-3.30 (1H, b), 3.30-3.50 (2H, b), 3.53-3.65 (1H, m), 4.33-4.46 (1H, m), 4.48-4.63 (1H, m), 5.21 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.50-6.75 (1H, b), 7.48-7.61 (4H, m), 8.18-8.29 (4H, m), 8.73 (1H, d, J = 6.6 Hz), 11.67 (1H, s).

(2) (3S)-3-[(2S)-2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)] гуанидино] - 2-метилацетиламино]пирролидинтрифторфосфат
К раствору соединения (1,59 г), которое получили в (1), в безводном дихлорметане (6 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (3 мл). Затем реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(2), вследствие этого получили названное соединение. Продукт без выделения применили в следующей реакции.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 1750, 1673, 1623, 1611, 1557, 1525, 1433, 1416, 1381.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.47 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.03-2.43 (2H, m), 3.18-3.60 (4H, m), 4.52-4.72 (2H, m), 5.25 (2H, s), 5.33 (2H, s), 7.53 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.16-8.34 (5H, m), 8.93-9.10 (1H, b), 9.40-9.58 (1H, b).

(3) (2S, 4S)-2-[(3S)-3-[(2S)-2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил) гуанидино] -2-метилацетиламино] пирролидин-1-ил-карбонил] -4-(4- метоксибензил)тио-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К раствору (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-1-пролина (1,13 г) в безводном ацетонитриле (10 мл) добавили N,N'-карбонилдиимидазол (430 мг) и затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение одного часа. К реакционной смеси добавили N,N-диизопропилэтиламин (0,42 мл) и раствор соединения (2,26 г), которое получили в (2), в безводном тетрагидрофуране (15 мл). Затем реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(3), вследствие этого получили названное соединение (2,06 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3324, 1737, 1709, 1645, 1623, 1610, 1547, 1522, 1436.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.36 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.65-2.18 (2H, m), 2.32-2.50 (1H, m), 3.00-3.21 (1H, m), 3.26-3.55 (3H, m), 3.65-4.04 (3H, m), 4.04-4.25 (3H, m), 4.98-5.34 (8H, m), 6.82-6.90 (2H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.17-7.30 (2H, m), 7.37-7.58 (6H, m), 8.08-8.28 (6H, m), 9.00 (1H, d, J = 6.8 Hz), 11.64 (1H, s).

(4) (2S, 4S)-2-[(3S)-3-[(2S)-2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)] гуанидино] -2-метилацетиламино] пирролидин-1-илкарбонил] -4-меркапто- 1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К смеси соединения (2,01 г), которое получили в (3), и анизола (2,21 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (7,85 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (358 мл). Затем реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(4), вследствие этого получили 1,71 г названного соединения в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3320, 1737, 1710, 1644, 1624, 1609, 1547, 1522.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.37 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.65-1.98 (2H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.56-2.75 (2H, m), 3.17-3.59 (4H, m), 3.65-4.20 (3H, m), 4.35-4.65 (3H, m), 5.00-5.37 (6H, m), 7.00-7.13 (1H, m), 7.37-7.60 (6H, m), 8.10-8.30 (6H, m), 8.99 (1H, d, J = 6.7 Hz), 11.64 (1H, s).

(Ссылочный пример 26)
(2S, 4S)-2-[3-(2S)-2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)] гуанидино]- 2-метилацетиламино] азетидин-1-илкарбонил] -4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
(1) Трет-бутил-3-[(2S)-2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] - 2-метилацетиламино]-1-азетидинкарбоксилат
К раствору трет-бутил-3-[(2S)-2-амино-2-метилацетиламино]-1- азетидинкарбоксилата (557 мг) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавили раствор 4-нитробензил[(4-нитробензилокси)карбонилиминопиразол- 1-илметил] карбамата (974 мг) в тетрагидрофуране (20 мл). Затем реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(1), вследствие этого получили 1,32 г названного целевого соединения в виде аморфного вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.43 (9H, s), 1.45 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.65-3.78 (2H, m), 4.12-4.30 (2H, m), 4.50-4.66 (2H, m), 5.19, 5.24 (each 1H, d, J = 13.5 Hz), 5.29 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.54 (4H, d, J = 8.4 Hz), 8.19-8.28 (4H, m), 8.69 (1H, d, J = 6.6 Hz), 11.64 (1H, s).

(2) 3-[(2S)-2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)]гуанидино]-2- метилацетиламино]азетидинтрифторацетат
К раствору соединения (1,27 г), которое получили в (1), в безводном дихлорметане (6 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (3 мл). Затем реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(2), вследствие этого получили названное соединение. Продукт без выделения применили в следующей реакции.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3212, 1752, 1674, 1622, 1611, 1559, 1525, 1434.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.34 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.84-4.22 (4H, m), 4.48-4.68 (2H, m), 5.18, 5.24 (each 1H, d, J = 13.9 Hz), 5.38 (2H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.24 (2H, d, J = 5.5 Hz), 8.27 (2H, d, J = 5.5 Hz), 8.65-8.87 (2H, b), 8.93 (1H, d, J = 6.7 Hz).

(3) (2S, 4S)-2-[3-(2S)-2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)] гуанидино] -2-метилацетиламино] азетидин-1-илкарбонил] -4-(4- метоксибензил)тио-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К раствору (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (924 мг) в безводном ацетонитриле (15 мл) добавили N,N'-карбонилдиимидазол (352 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавили N,N-диизопропилэтиламин (343 мл) и раствор соединения (1,76 г), которое получили в (2), в безводном тетрагидрофуране (15 мл). Полученную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(3), вследствие этого получили названное соединение (1,64 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3319, 1737, 1708, 1644, 1623,. 1610, 1522, 1434.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.85-2.03 (1H, m), 2.30-2.50 (1H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.23-3.37 (1H, m), 3.66-4.75 (13H, m), 4.98-5.36 (6H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28-7.58 (9H, m), 8.63-8.80 (6H, m), 8.77 (1H, d, J = 6.7 Hz), 11.66 (1H, s).

(4) (2S,4S)-2-[3-[(2S)-2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)] гуанидино] -2-метилацетиламино] азетидин-1-илкарбонил] -4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К смеси соединения (1,62 г), которое получили в (3), и анизола (1,81 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (6,42 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (292 мл). Затем реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(4), вследствие этого получили 1,35 г названного соединения в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3321, 1737, 1708, 1645, 1623, 1548, 1522.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.45 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.88-2.10 (2H, m), 2.46-2.73 (1H, m), 3.18-3.50 (2H, m), 3.75-4.81 (8H, m), 5.02-5.40 (6H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.43-7.60 (6H, m), 8.10-8.30 (6H, m), 8.77 (1H, d, J = 6.8 Hz), 11.66 (1H, s).

(Ссылочный пример 27)
(2S,4S)-2-[(3S)-3-[(2R)-2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)] гуанидино] -2-метилацетиламино]пирролидин-1-илкарбонил]-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
(1) Трет-бутил(3S)-3-[(2R)-2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил) гуанидино]-2-метилацетиламино]пирролидинкарбоксилат
К раствору трет-бутил (3S)-3-[(2R)-2-амино-2-метилацетиламино]-1- пирролидинкарбоксилата (448 мг) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при охлаждении льдом добавили 4-нитробензил[(4-нитробензилокси) карбонилиминопиразол-1-илметил]карбамата (776 мг). Полученную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(1), вследствие этого получили названное соединение (1,096 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3316, 1739, 1693, 1645, 1623, 1548, 1524.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.45 (12H, s), 1.73-1.88 (1H, m), 2.07-2.21 (1H, m), 3.05-3.25 (1H, b), 3.32-3.50 (2H, b), 3.55-3.66 (1H, m), 4.36-4.47 (1H, m), 4.52-4.64 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.55 (4H, d, J = 8.8 Hz), 8.22 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.25 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.72 (1H, d, J = 5.6 Hz), 11.65 (1H, s).

(2) (3S)-3-[(2R)-2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)]гуанидино]- 2-метилацетиламино]пирролидинтрифторацетат
К раствору соединения (1,087 г), которое получили в (1), в безводном дихлорметане (5 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (2 мл). Полученную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(2), вследствие этого получили названное соединение. Продукт без выделения использовали в следующей реакции.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3290, 1739, 1674, 1645, 1625, 1555, 1524.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃ + D₂O) δ ppm: 1.44 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.88-2.39 (2H, m), 3.20-3.55 (4H, m), 4.47-4.68 (2H, m), 5.13-5.33 (4H, m), 7.25 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 5.2 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.8 Hz).

(3) (2S, 4S)-2-[(3S)-3-[(2R)-2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)] гуанидино] -2-метилацетиламино] пирролидин-1-ил-карбонил] -4-(4- метоксибензил)тио-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К раствору (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (737 мг) в безводном ацетонитриле (20 мл) добавили N,N'-карбонилдиимидазол (281 мг) и затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение одного часа. К реакционной смеси добавили N,N-диизопропилэтиламин (0,75 мл) и раствор соединения (1,157 г), которое получили в (2), в безводном тетрагидрофуране (10 мл). Полученную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(3), вследствие этого получили названное соединение (1,394 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3326, 1737, 1709, 1645, 1623, 1610, 1522.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.40 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.93-2.20 (2H, m), 2.30-2.46 (1H, m), 2.94-3.55 (5H, m), 3.60-3.90 (8H, m), 4.20-4.60 (3H, m), 4.92-5.33 (6H, m), 6.77-6.90 (2H, m), 7.15-7.60 (8H, m), 8.07-8.28 (6H, m).

(4) (2S,4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)- 3-[(2R)-2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)] гуанидино] -2- метилацетиламино]пирролидин-1-илкарбонил]пирролидин
К смеси соединения (1,381 г), которое получили в (3), и анизола (1,5 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (4,9 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (0,27 мл). Затем реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(4), вследствие этого получили названное соединение (1,216 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3321, 1736, 1710, 1645, 1624, 1609, 1547, 1522.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.36-1.48 (3H, m), 1.83-2.27 (2H, m), 2.57-2.72 (1H, m), 3.10-3.57 (5H, m), 3.77-3.96 (2H, m), 4.00-4.17 (1H, m), 4.30-4.62 (3H, m), 4.98-5.33 (6H, m), 7.38-7.60 (6H, m), 8.10-8.28 (6H, m).

(Ссылочный пример 28)
(2S, 4S)-2-[3-[(2R)-2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)]гуанидино]- 2-метилацетиламино] азетидин-1-илкарбонил] -4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
(1) Трет-бутил-3-[(2R)-2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] - 2-метилацетиламино]-1-азетидинкарбоксилат
К раствору трет-бутил-3-[(2R)-2-амино-2-метилацетиламино]-1- азетидинкарбоксилата (443 мг) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили 4-нитробензил[(4-нитробензилокси) карбонилиминопиразол-1-илметил] карбамат (829 мг). Затем полученную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(1), вследствие этого получили названное соединение (0,860 г) в виде аморфного вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.30-1.50 (12H, m), 3.67-3.78 (2H, m), 4.18-4.30 (2H, m), 4.50-4.67 (2H, m), 5.19, 5.25 (each 1H, d, J = 13.5 Hz), 5.29 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.54 (4H, d, J = 8.6 Hz), 8.23 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.26 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.69 (1H, d, J = 7.1 Hz), 11.64 (1H, s).

(2) 3-[(2S)-2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)] гуанидино]-2- метилацетиламино]азетидинтрифторацетат
К раствору соединения (846 мг), которое получили в (1), в безводном дихлорметане (10 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (3 мл). Затем реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(2), вследствие этого получили названное соединение. Продукт без выделения использовали в следующей реакции.

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) ν_макс см^-1: 3213, 1758, 1677, 1610, 1600, 1560, 1526.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.33 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.70-4.80 (6H, m), 5.20 (2H, s), 5.38 (2H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.20-8.31 (4H, m), 8.60-8.85 (2H, b), 8.92 (1H, d, J = 6.6 Hz).

(3) (2S,4S)-2-[3-[(2S)-2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)] гуанидино] -2-метилацетиламино] азетидин-1-илкарбонил] -4-(4- метоксибензил)тио-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К раствору (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (585 мг) в безводном ацетонитриле (10 мл) добавили N,N'-карбонилдиимидазол (223 мг) и затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение одного часа. К реакционной смеси добавили N,N-диизопропилэтиламин (0,57 мл) и раствор соединения (1,26 г), которое получили в (2) в безводном тетрагидрофуране (10 мл). Затем полученную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(3), вследствие этого получили названное соединение (1,047 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3322, 1736, 1708, 1645, 1623, 1610, 1522, 1436, 1406.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.90-2.10 (1H, m), 2.26-2.42 (1H, m), 2.95-3.17 (1H, m), 3.22-3.40 (1H, m), 3.63-4.80 (11H, m), 4.95-5.38 (8H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15-7.63 (8H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.10-8.35 (6H, m), 8.72 (1H, d, J = 6.8 Hz), 11.65 (1H, s).

(4) (2S,4S)-2-[3-[(2S)-2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)] гуанидино] -2-метилацетиламино]азетидин-1-илкарбонил]-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К смеси соединения (1,032 г), которое получили в (3), и анизола (1,2 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (3,7 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (0,2 мл). Затем реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(4), вследствие этого получили названное соединение (902 мг) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3323, 1736, 1709, 1645, 1623, 1522, 1496, 1434.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.45 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.88-2.17 (1H, m), 2.46-2.68 (1H, m), 3.10-3.60 (2H, m), 3.70-4.85 (8H, m), 5.00-5.47 (6H, m), 7.34-7.63 (6H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.10-8.40 (6H, m), 8.72 (1H, d, J = 6.4 Hz), 11.65 (1H, s).

(Ссылочный пример 29)
(2S, 4S)-2-[(3S)-3-[2-[1-метил-2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)] гуанидино] ацетиламино]пирролидин-1-илкарбонил]-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
(1) Трет-бутил(3S)-3-[2-[1-метил-2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил) гуанидино]ацетиламино]-1-пирролидинкарбоксилат
К раствору трет-бутил(3S)-3-[2-метиламиноацетиламино]-1- пирролидинкарбоксилата (669 мг) в безводном тетрагидрофуране (15 мл) при охлаждении льдом добавили 4-нитробензил[(4-нитробензилокси) карбонилиминоимидазол-1-илметил] карбамат (1,1 г). Полученную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(1), вследствие этого получили названное целевое соединение (1,50 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3305, 1759, 1691, 1609, 1523, 1453, 1406, 1367.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.45 (9H, s), 1.70-1.88 (1H, m), 2.02-2.33 (1H, m), 3.09 (3H, s), 3.15-3.28 (1H, m), 3.32-3.50 (2H, m), 3.53-3.70 (1H, m), 4.28 (2H, s), 4.37-4.50 (1H, m), 5.27 (4H, s), 7.30-7.47 (1H, b), 7.56 (4H, d, J = 8.6 Hz), 8.24 (4H, d, J = 8.6 Hz).

(2) (3S)-3-[2-[1-метил-2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)] гуанидино] ацетиламино]пирролидинтрифторацетат
К раствору соединения (1,48 г), которое получили в (1), в безводном дихлорметане (8 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (4 мл). Затем реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(2), вследствие этого получили названное соединение. Продукт без выделения использовали в следующей реакции.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3212, 1777, 1672, 1609, 1524, 1454, 1436.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.77-1.95 (1H, m), 2.05-2.23 (1H, m), 2.93-3.50 (7H, m), 4.05, 4.12 (each 1H, d, J = 16.5 Hz), 4.23-4.40 (1H, m), 5.16 (4H, s), 7.59 (4H, d, J = 9.2 Hz), 8.17 (4H, d, J = 9.2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.70-9.00 (2H, b).

(3) (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-2-[(3S)-3-[2-[1-метил-2,3- ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] ацетиламино]пирролидин-1- илкарбонил]-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К раствору (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (1,05 г) в безводном ацетонитриле (10 мл) добавили N,N'-карбонилдиимидазол (401 мг) и затем осуществили перемешивание при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили N,N-диизопропилэтиламин (392 мл) и раствор соединения (2,02 г), которое получили в (2) в безводном тетрагидрофуране (15 мл). Полученную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(3), вследствие этого получили названное соединение (1,69 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3393, 3339, 1756, 1705, 1687, 1656, 1609, 1521, 1441.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.60-2.00 (2H, m), 2.03-2.25 (1H, m), 2.40-2.52 (1H, m), 2.97-4.08 (15H, m), 4.23-4.57 (4H, m), 4.90-5.38 (6H, m), 6.80-6.92 (2H, m), 7.10-7.70 (9H, m), 8.08-8.31 (6H, m), 10.85 (1H, b).

(4) (2S,4S)-4-меркапто-2-[(3S)-3-[2-[1-метил-2,3-ди(4- нитробензилоксикарбонил)] гуанидино] ацетиламино]пирролидин-1- илкарбонил]-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К смеси соединения (1,66 г), которое получили в (3), и анизола (1,83 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (6,49 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (290 мл). Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(4), вследствие этого получили названное соединение (1,34 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3327, 1756, 1705, 1687, 1653, 1608, 1521, 1441.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.75-2.27 (3H, m), 2.58-2.75 (1H, m), 3.05-4.55 (15H, m), 4.94-5.38 (6H, m), 7.37-7.62 (7H, m), 8.10-8.33 (6H, m), 10.34 (1H, d, J = 17.8 Hz).

(Ссылочный пример 30)
(2S, 4S)-2-[3-[2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)] -1- метилгуанидино] ацетиламино] азетидин-1-илкарбонил] -4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
(1) Трет-бутил[3-[2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)-1- метилгуанидино]ацетиламино]-1-азетидинкарбоксилат
К раствору трет-бутил-3-[2-метиламиноацетиламино]-1- азетидинкарбоксилата (670 мг) в безводном тетрагидрофуране (15 мл) при охлаждении льдом добавили 4-нитробензил[(4-нитробензилокси) карбонилиминопиразол-1-илметил]карбамат (1,07 г). Полученную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(1), вследствие этого получили названное соединение (1,22 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3212, 1758, 1702, 1661, 1609, 1563, 1524.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.44 (9H, s), 3.11 (3H, s), 3.70-3.80 (2H, m), 4.20-4.34 (4H, m), 4.50-4.66 (1H, m), 5.27 (2H, s), 7.56 (4H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.5 Hz), 8.25 (4H, d, J = 8.6 Hz), 10.32-10.47 (1H, b).

(2) 3-[2-[2,3-ди (4-нитробензилоксикарбонил)-1-метилгуанидино] ацетиламино]азетидинтрифторацетат
К раствору соединения (1,22 г), которое получили в (1), в безводном дихлорметане (12 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (6 мл). Затем реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(2), вследствие этого получили названное соединение. Продукт без выделения использовали в следующей реакции.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3215, 1777, 1676, 1609, 1524, 1454, 1435, 1377, 1351.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 3.03 (3H, s), 3.83-4.01 (2H, m), 4.03-4.18 (4H, m), 4.52-4.70 (1H, m), 5.14 (4H, s), 7.56 (4H, d, J = 8.7 Hz), 8.15 (4H, d, J = 8.7 Hz), 8.56-8.82 (3H, m).

(3) (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4-нитробензилоксикарбонил)- 2-[3-[2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)-1-метилгуанидино] ацетиламино] азетидин-1-илкарбонил]пирролидин
К раствору (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (888 мг) в безводном ацетонитриле (15 мл) добавили N,N'-карбонилдиимидазол (337 мг) и затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение одного часа. К реакционной смеси добавили N,N-диизопропилэтиламин (330 мл) и раствор соединения (1,69 г), которое получили в (2) в безводном тетрагидрофуране (16 мл). Полученную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(3), вследствие этого получили названное соединение (1,59 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3306, 1758, 1705, 1667, 1609, 1521, 1443, 1404.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.86-2.03 (1H, m), 2.32-2.53 (1H, m), 3.00-3.17 (4H, m), 3.22-3.37 (1H, m), 3.67-4.47 (13H, m), 4.55-4.76 (1H, m), 4.95-5.38 (6H, m), 6.80-6.90 (2H, m), 7.10-7.60 (8H, m), 8.12-8.31 (6H, m).

(4) (2S,4S)-2-[3-[2-[2,3-ли (4-нитробензилоксикарбонил)]-1- метилгуанидино] ацетиламино] азетидин-1-илкарбонил] -4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К смеси соединения (1,58 г), которое получили в (3), и анизола (1,77 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (6,26 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (285 мл). Реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(4), вследствие этого получили названное соединение (1,30 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3309, 1757, 1705, 1665, 1608, 1522, 1445, 1404.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.87-2.08 (2H, m), 2.53-2.70 (1H, m), 3.05-3.15 (3H, m), 3.21-3.50 (2H, m), 3.75-4.82 (9H, m), 5.00-5.40 (6H, m), 7.38-7.60 (6H, m), 8.12-8.33 (6H, m).

(Ссылочный пример 31)
(2S, 4S)-2-[(3S)-3-[L-[N-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил) амидино]пролил] амино] пирролидин-1-илкарбонил] -4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
(1) Трет-бутил(3S)-3-[L-[N-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил) амидино] пролил]амино]-1-пирролидинкарбоксилат
К раствору трет-бутил-(3S)-3-(L-пролиламино)-1-пирролидинкарбоксилата (963 мг) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при охлаждении льдом добавили раствор 4-нитробензил[(4-нитробензилокси)карбонилиминопиразол- 1-илметил] карбамата (1,44 г) в тетрагидрофуране (15 мл). Полученную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(1), вследствие этого получили названное соединение (1,88 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KRr) ν_макс см^-1: 3306, 3208, 1754, 1692, 1658, 1606, 1524.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.43 (9H, s), 1.72-2.34 (6H, m), 3.04-3.80 (6H, m), 4.31-4.50 (1H, b), 4.72-4.90 (1H, b), 5.10-5.42 (4H, b), 6.98-7.22 (1H, b), 7.55 (4H, d, J = 8.6 Hz), 8.24 (4H, d, J = 8.6 Hz), 10.28-10.60 (1H, b).

(2) (3S)-3-[L-[N-(2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)амидино] пролил] амино]пирролидинтрифторацетат
К раствору соединения (1,87 г), которое получили в (1), в безводном дихлорметане (10 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (5 мл). Затем реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(2), вследствие этого получили названное соединение. Продукт без выделения использовали в следующей реакции.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3185, 1777, 1671, 1610, 1525, 1455, 1434, 1378.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃ + DMSO-d₆) δ ppm: 1.80 (6H, m), 3.03-3.48 (4H, m), 3.56-3.71 (1H, m), 3.77-3.96 (1H, m), 4.56-4.70 (2H, m), 5.00-5.36 (4H, b), 7.53 (4H, d, J = 8.7 Hz), 8.17 (4H, d, J = 8.7 Hz), 8.41 (1H, d, J = 7.5 Hz), 9.06-9.30 (1H, b), 10.30-10.56 (1H, b).

(3) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[L-[N-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил) амидино] пролил] амино] пирролидин-1-илкарбонил] -4-(4-метоксибензил)тио- 1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К раствору (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (1,28 г) в безводном ацетонитриле (19 мл) добавили N,N'-карбонилдиимидазол (489 мг) и затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение одного часа. К реакционной смеси добавили N,N-диизопропилэтиламин (478 мл) и раствор соединения (2,60 г), которое получили в (1) в безводном тетрагидрофуране (15 мл). Полученную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(3), вследствие этого получили названное соединение (2,09 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3339, 1756, 1706, 1687, 1657, 1608, 1522, 1440.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.60-2.32 (7H, m), 2.34-2.50 (1H, m), 2.93-5.40 (23H, m), 6.78-6.90 (2H, m), 7.14-7.61 (9H, m), 8.10-8.32 (6H, m).

(4) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[L-[N-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил) амидино] пролил] амино] пирролидин-1-илкарбонил]-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К смеси соединения (2,03 г), которое получили в (3), и анизола (2,17 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (7,70 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (351 мл). Затем реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(4), вследствие этого получили названное соединение (1,71 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3410, 1755, 1705, 1687, 1655, 1607, 1522, 1496, 1442.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.74-2.32 (8H, m), 2.52-2.73 (1H, m), 3.08-4.54 (11H, m), 4.65-5.40 (7H, m), 7.13-7.28 (1H, m), 7.40-7.60 (6H, m), 8.12-8.33 (6H, m).

(Ссылочный пример 32)
(2S, 4S)-2-[(2S)-3-[4-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)] гуанидино]бутаноиламино] пирролидин-1-илкарбонил] -4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
(1) Трет-бутил(3S)-3-[4-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил) гуанидино] бутаноиламино]пирролидинкарбоксилат
К раствору трет-бутил(3S)-3-[4-аминобутаноиламино] -1- пирролидинкарбоксилата (1,36 г) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) при охлаждении льдом добавили 4-нитробензил[(4-нитробензилокси) карбонилиминопиразол-1-илметил] карбамат (1,60 г). Затем полученную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(1), вследствие этого получили названное соединение (2,50 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3335, 1737, 1693, 1645, 1609, 1573, 1524, 1412, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.45 (9H, s), 1.70-2.21 (4H, m), 2.25 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.15-3.53 (5H, m), 3.62 (1H, dd, J = 11.3, 6.5 Hz), 4.34-4.51 (1H, m), 5.19-5.29 (4H, m), 6.32-6.35 (1H, m), 7.54 (4H, d, J = 8.6 Hz), 8.20-8.27 (4H, m), 8.47 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.80 (1H, s).

(2) (2S, 4S)-2-[(3S)-3-[4-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил) гуанидино] бутаноиламино] пирролидин-1-илкарбонил] -4-(4- метоксибензил)тио-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К раствору соединения (2,50 г), которое получили в (1), в безводном дихлорметане (25 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (15 мл), затем осуществили перемешивание при этой же температуре в течение 15 минут и при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавили 1,2-дихлорэтаном и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток последовательно промыли гексаном и диэтиловым эфиром посредством декантации, и затем растворитель отогнали, вследствие этого получили сырой (3S)-3-[4-[2,3-ди(4- нитробензилоксикарбонил)гуанидино]бутаноиламино] пирролидинтрифторацетат (2,55 г). Продукт без выделения использовали в следующей реакции.

С другой стороны, к раствору (2S,4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (1,66 г) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) добавили N,N'-карбонилдиимидазол (0,72 г) и затем в течение одного часа осуществили перемешивание при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили N, N-диизопропилэтиламин (1,30 мл) и раствор (3S)-3-[4-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил) гуанидино] бутаноиламино] пирролидинтрифторацетата (2,55 г), который получили выше, в безводном тетрагидрофуране (20 мл), и смесь выдержали в течение всей ночи при комнатной температуре. После концентрирования реакционной смеси выпариванием при пониженном давлении к остатку добавили этилацетат. Полученную смесь последовательно промыли водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией с применением силикагельной колонки (этилацетат-метанол), вследствие этого получили названное соединение (2,56 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3335, 1709, 1644, 1609, 1572, 15.22, 1437, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.73-2.27 (7H, m), 2.39-2.52 (1H, m), 2.98-3.18 (1H, m), 3.28-4.10 (11H, m), 3.35 (2H, s), 4.20-4.56 (2H, m), 4.95-5.36 (6H, m), 6.31-6.87 (3H, m), 7.21-7.68 (8H, m), 8.14-8.25 (6H, m), 8.41-8.50 (1H, m), 11.79 (1H, d, J = 14.8 Hz).

(3) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[4-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)] гуанидино] бутаноиламино] пирролидин-1-илкарбонил] -4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К смеси соединения (2,50 г), которое получили в (2), и анизола (2,7 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (9,60 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (0,66 мл). Затем реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(4), вследствие этого получили названное соединение (2,15 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3337, 1734, 1709, 1645, 1608, 1522, 1440, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.75-2.28 (7H, m), 2.62-2.70 (1H, m), 3.21-3.91 (9H, m), 3.98-4.15 (1H, m), 4.38-4.56 (2H, m), 5.03-5.35 (6H, m), 6.34-7.10 (1H, m), 7.27-7.56 (6H, m), 8.16-8.26 (6H, m), 8.42-8.48 (1H, m), 11.80 (1H, d, J = 12.2 Hz).

(Ссылочный пример 33)
(2S, 4S)-2-[3-[4-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] бутаноиламино] азетидин-1-илкарбонил] -4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
(1) Трет-бутил[3-[4-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] бутаноиламино]-1-азетидинкарбоксилат
К раствору трет-бутил-3-[4-аминобутаноиламино] -1-азетидинкарбоксилата (0,89 г) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) при охлаждении льдом добавили 4-нитробензил[(4-нитробензилокси)карбонилиминопиразол-1- илметил] карбамат (1,45 г). Затем полученную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(1), вследствие этого получили названное соединение (1,95 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3336, 1737, 1699, 1645, 1609, 1572, 1524, 1414, 1380, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.39 (9H, s), 1.88-1.95 (2H, m), 2.25-2.29 (2H, m), 3.53 (2H, dd, J = 12.5, 6.1 Hz), 3.81 (2H, dd, J = 9.2, 5.3 Hz), 4.20-4.24 (2H, m), 4.66-4.75 (1H, m), 5.23-5.30 (4H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.53-7.57 (4H, m), 8.20-8.27 (4H, m), 8.51 (1H, t, J = 6.1 Hz), 11.81 (1H, s).

(2) (2S,4S)-2-[3-[4-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] бутаноиламино]азетидин-1-илкарбонил]-1-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К раствору соединения (1,90 г), которое получили в (1), в безводном дихлорметане (20 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (10 мл), затем осуществили перемешивание при этой же температуре в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавили 1,2-дихлорэтаном и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток последовательно промыли гексаном и диэтиловым эфиром посредством декантации, и затем растворитель отогнали, вследствие этого получили сырой 3-[4-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил) гуанидино]бутаноиламино] азетидинтрифторацетат (1,93 г). Продукт без выделения использовали в следующей реакции.

С другой стороны, к раствору (2S,4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (1,30 г) в безводном тетрагидрофуране (25 мл) добавили N, N'-карбонилдиимидазол (0,56 г) и затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавили N, N-диизопропилэтиламин (1,01 мл) и раствор 3-[4-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] бутаноиламино]азетидинтрифторацетата (1,93 г), который получили выше, в безводном тетрагидрофуране (25 мл). Полученную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 32-(2), вследствие этого получили названное соединение (2,20 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3338, 1709, 1644, 1609, 1574, 1522, 1433, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.70-2.00 (3H, m), 2.18-2.42 (3H, m), 3.04-3.13 (1H, m), 3.24-3.33 (1H, m), 3.44-3.52 (2H, m), 3.71-4.00 (3H, m), 3.72 (2H, s), 3.79 (3H, m), 4.10-4.41 (3H, m), 4.65-4.78 (1H, m), 5.04-5.34 (6H, m), 6.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10-7.27 (3H, m), 7.35-7.55 (6H, m), 8.17-8.26 (6H, m), 8.45-8.53 (1H, m), 11.81 (1H, s).

(3) (2S, 4S)-2-[3-[4-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)] гуанидино] бутаноиламино] азетидин-1-илкарбонил] -4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К смеси соединения (2,10 г), которое получили в (2), и анизола (2,38 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (8,50 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (0,58 мл). Затем реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(4), вследствие этого получили названное соединение (1,90 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3337, 1733, 1709, 1645, 1608, 1522, 1433, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.87-2.07 (5H, m), 2.17-2.34 (2H, m), 2.50-2.72 (1H, m), 3.20-3.55 (4H, m), 3.91-4.27 (4H, m), 4.29-4.53 (1H, m), 4.63-4.83 (1H, m), 5.05-5.36 (6H, m), 7.27-7.56 (7H, m), 8.18-8.26 (6H, m), 8.46-8.54 (1H, m), 11.81 (1H, s).

(Ссылочный пример 34)
(2S, 4S)-2-[3-[4-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино]-3- гидроксибутаноиламино] азетидин-1-илкарбонил] -4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
(1) Трет-бутил-3-[4-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино]-3- гидроксибутаноиламино]-1-азетидинкарбоксилат
К раствору трет-бутил-3-[4-аминогидроксибутаноиламино]-1- азетидинкарбоксилата (1,01 г) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) при охлаждении льдом добавили 4-нитробензил[(4-нитробензилокси) карбонилиминопиразол-1-илметил] карбамат (1,55 г). Полученную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(1), вследствие этого получили названное соединение (2,10 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3336, 1737, 1699, 1647, 1609, 1570, 1524, 1414, 1380, 1367, 1348.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.42 (9H, s), 2.40 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.45-3.52 (1H, m), 3.62-3.68 (1H, m), 3.73-3.77 (2H, m), 4.10-4.25 (3H, m), 4.58-4.66 (1H, m), 4.94 (1H, d, J = 3.1 Hz), 5.22 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.54-7.56 (4H, m), 8.20-8.26 (4H, m), 8.73 (1H, t, J = 5.5 Hz), 11.74 (1H, s).

(2) (2S, 4S)-2-[3-[4-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] -3- гидроксибутаноиламино] азетидин-1-илкарбонил]-4-(4-метоксибензил)тио- 1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К раствору соединения (2,00 г), которое получили в (1), в безводном дихлорметане (20 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (10 мл), затем осуществили перемешивание при этой же температуре в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавили 1,2-дихлорэтаном и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток последовательно промыли гексаном и диэтиловым эфиром посредством декантации, и затем растворитель отогнали, вследствие этого получили сырой [3-[4-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил) гуанидино]-3-гидроксибутаноиламино]азетидинтрифторацетат (2,04 г). Продукт без выделения использовали в следующей реакции.

С другой стороны, к раствору (2S,4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (1,30 г) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) добавили N, N'-карбонилдиимидазол (0,60 г) и осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавили N, N-диизопропилэтиламин (0,78 мл) и раствор 3-[4-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] -3- гидроксибутаноиламино]азетидинтрифторацетата (2,04 г), который получили выше, в безводном тетрагидрофуране (20 мл). Полученную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 32- (2), вследствие этого получили названное соединение (2,02 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3335, 1708, 1644, 1609, 1570, 1522, 1440, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.86-2.05 (1H, m), 2.32-2.49 (4H, m), 3.04-3.13 (1H, m), 3.25-3.32 (1H, m), 3.40-3.51 (1H, m), 3.59-3.98 (4H, m), 3.72 (2H, s), 3.79 (3H, s), 4.09-4.25 (3H, m), 4.34-4.51 (1H, m), 4.61-4.75 (1H, m), 5.03-5.34 (6H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.00-7.28 (3H, m), 7.42-7.55 (6H, m), 8.17-8.25 (6H, m), 8.71-8.72 (1H, m), 11.73 (1H, s).

(3) (2S, 4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[[3-[4-[2,3- ди(4-нитробензилоксикарбонил)] гуанидино] -3-гидроксибутаноиламино] азетидин-1-илкарбонил]пирролидин
К смеси соединения (2,00 г), которое получили в (2), и анизола (2,20 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (7,70 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (0,35 мл). Затем реакционную смесь обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(4), вследствие этого получили названное соединение (1,75 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3339, 1735, 1709, 1645, 1609, 1522, 1440, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.93-2.05 (2H, m), 2.34-2.42 (2H, m), 2.58-2.64 (1H, m), 3.24-3.50 (3H, m), 3.63-3.68 (1H, m), 3.81-4.47 (7H, m), 4.65-4.91 (2H, m), 5.05-5.30 (6H, m), 7.00-7.31 (1H, m), 7.47-7.55 (6H, m), 8.18-8.26 (6H, m), 8.71-8.73 (1H, m), 11.73 (1H, s).

(Ссылочный пример 35)
(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)]гуанидино] ацетиламино] пирролидин-1-илкарбонил] -4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
(1) Трет-бутил(3S)-3-[2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил) гуанидино] ацетиламино]-1-пирролидинкарбоксилат
К раствору трет-бутил(3S)-3-[2-аминоацетиламино] -1- пирролидинкарбоксилата (3,07 г) в безводном тетрагидрофуране (45 мл) при охлаждении льдом добавили раствор 4-нитробензил[(4-нитробензилокси) карбонилиминопиразол-1-илметил] карбамата (5,38 г) в тетрагидрофуране (35 мл) и затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавили этилацетат. Полученную смесь последовательно промыли водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией с применением силикагельной колонки (этилацетат-дихлорметан), вследствие этого получили названное соединение (7,82 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3308, 1740, 1691, 1646, 1626, 1554, 1524.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.45 (9H, s), 1.68-1.92 (1H, m), 2.03-2.22 (1H, m), 3.10-3.30 (1H, b), 3.30-3.50 (2H, b), 3.56-3.67 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.37-4.51 (1H, m), 5.22 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.30-6.40 (1H, m), 7.48-7.60 (4H, m), 8.17-8.30 (4H, m), 8.88-8.98 (1H, m), 11.65 (1H, s).

(2) (3S)-3-[2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)]гуанидино] ацетиламино] пирролидинтрифторацетат
К раствору соединения (7,82 г), которое получили в (1), в безводном дихлорметане (10 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (5 мл) и осуществили перемешивание в течение 4-х часов. Реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток промыли гексаном-простым эфиром и отогнали растворитель, вследствие этого получили 1,00 г названного соединения. Продукт без очистки использовали в следующей реакции.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 1757, 1676, 1610, 1598, 1526, 1440.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.72-1.90 (1H, m), 2.03-2.21 (1H, m), 2.90-3.07 (1H, m), 3.12-3.46 (3H, m), 3.99 (2H, s), 4.20-4.38 (1H, m), 5.20 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.24, (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.27 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.40 (1H, d, J = 6.3 Hz).

(3) (2S, 4S)-2-[(3S)-3-[2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил) гуанидино] ацетиламино] пирролидин-1-илкарбонил] -4-(4-метоксибензил)тио- 1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К раствору (2S, 4S)-4-(4-метоксибензил)тио-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-L-пролина (5,38 г) в безводном ацетонитриле (70 мл) добавили N,N'-карбонилдиимидазол (2,04 г) и затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение одного часа. К реакционной смеси добавили N,N-диизопропилэтиламин (2,0 мл) и раствор соединения (11,0 г), которое получили в (2), в безводном ацетонитриле (35 мл), и смесь выдержали при комнатной температуре в течение всей ночи. Реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. К остатку добавили этилацетат. Полученную смесь промыли водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией с применением силикагельной колонки (этилацетат-метанол), вследствие этого получили названное целевое соединение (10,09 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3319, 1737, 1708, 1645, 1609, 1552, 1522.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (270 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.60-1.88 (1H, m), 1.98-2.20 (1H, m), 2.30-2.50 (1H, m), 2.94-3.56 (5H, m), 3.66-4.60 (12H, m), 5.00-5.36 (6H, m), 6.80-7.60 (10H, m), 8.06-8.28 (6H, m).

(4) (2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)] гуанидино] ацетиламино] пирролидин-1-илкарбонил] -4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
К смеси соединения (9,90 г), которое получили в (3), и анизола (11,1 мл) при охлаждении льдом по каплям добавили трифторуксусную кислоту (39,2 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (1,79 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. К реакционной смеси добавили 1,2-дихлорэтан и затем осуществили концентрирование выпариванием при пониженном давлении. Остаток растворили в этилацетате. Раствор этилацетата промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем при пониженном давлении отогнали растворитель, вследствие этого получили названное соединение (8,75 г) в виде аморфного вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3326, 1737, 1708, 1645, 1609, 1552, 1522.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.78-2.22 (3H, m), 2.57-2.68 (1H, m), 3.17-4.60 (12H, m), 5.03-5.38 (6H, m), 7.40-7.60 (6H, m), 8.10-8.28 (6H, m).

(Ссылочный пример 36)
(2S, 4S)-2-[(3S)-3-[N-[2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)] гуанидино] ацетил] -N-метиламино] пирролидин-1-илкарбонил]-4-меркапто- 1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(1), (2), (3) и (4).

(Ссылочный пример 37)
(2S,4S)-2-[(3S)-3-[N-[2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)]-1- метилгуанидино] ацетил] -N-метиламино]пирролидин-1-илкарбонил]-4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(1), (2), (3) и (4).

(Ссылочный пример 38)
(2S,4S)-2-[3-[N-[2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)]гуанидино] ацетил] -N-метиламино] азетидин-1-илкарбонил] -4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(1), (2), (3) и (4).

(Ссылочный пример 39)
(2S,4S)-2-[4-[2-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил)]гуанидино] ацетиламино]пиперидин-1-илкарбонил]-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 16-(1), (2), (3) и (4).

(Ссылочный пример 40)
(2S,4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3S)-3-[N-метил-N-(4- нитробензилоксикарбонил)] амино] пирролидин-1-илкарбонил] этил]-4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
(1) В диметилформамиде (5 мл) растворили (3S)-3-[N-метил-N-(4- нитробензилоксикарбонил)]амино]пирролидинтрифторацетат (400,9 мг). К раствору при комнатной температуре добавили N,N-диизопропилэтиламин (0,444 г) и раствор (2S, 4S)-2-(2-карбокси-1-гидроксиэтил)-4-(4- метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (0,5 г) в диметилформамиде (5 мл). К полученной смеси последовательно добавили 1-гидроксибензотриазол (151,5 мг), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимидгидрохлорид (273,5 мг) и воду (1 мл) и смесь перемешивали при этой же температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. К остатку добавили этилацетат. Полученную смесь промыли водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией с применением силикагельной колонки (этилацетат/метанол при соотношении 50:1), вследствие этого получили (2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3S)-3-[N-метил-N-(4- нитробензилоксикарбонил)амино] пирролидин-1-илкарбонил]этил]-4-(4- метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин (523,5 мг).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3400, 2947, 1702, 1634, 1609, 1522, 1494, 1442, 1405, 1345, 1318, 1248.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.49-2.50 (8H, m), 2.86-3.15 (5H, m), 3.29-4.54 (11H, m), 5.18, 5.21 (4H, s), 6.84 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.42-7.61 (4H, m), 8.24 (4H, d, J = 8.5 Hz).

(2) Соединение (523,5 мг), полученное в (1), растворили в анизоле (0,524 мл) и трифторуксусной кислоте (2,678 мл), затем при охлаждении льдом и температуре от 0 до 5^oC добавили трифторметансульфоновую кислоту (0,154 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Затем отогнали растворитель. Для получения щелочного раствора к остатку добавили бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промыли солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отогнали растворитель, вследствие этого получили названное соединение (440,0 мг).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3401, 2952, 1702, 1628, 1609, 1522, 1495, 1443, 1406, 1346, 1319, 1301, 1246.

(Ссылочный пример 41)
(2S,4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3S)-3-[3-(4-нитробензилоксикарбонил)] гуанидино] пирролидин-1-илкарбонил] этил] -4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
Названное соединение получили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 40-(1) и (2).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3392, 3326, 1701, 1610, 1584, 1520, 1440, 1404, 1376, 1347, 1321, 1285, 1246.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.48-2.70 (8H, m), 3.01-3.28 (2H, m), 3.39-3.69 (4H, m), 4.00-4.58 (2H, m), 5.11-5.30 (4H, m), 7.45-7.51 (4H, m), 8.12-8.28 (4H, m).

(Ссылочный пример 42)
(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3R)-3-(4-нитробензилоксикарбониламино) пирролидин-1-илкарбонил]этил]-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин
Названное соединение получили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 40-(1) и (2).

Инфракрасным спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3322, 1704, 1625, 1609, 1522, 1444, 1405, 1347, 1321, 1301, 1283, 1247.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.74-2.69 (7H, m), 3.06-3.26 (2H, m), 3.34-3.74 (4H, m), 3.98-4.34 (4H, m), 5.11-5.30 (4H, m), 7.42-7.58 (4H, m), 8.15-8.27 (4H, m).

(Ссылочный пример 43)
(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3R)-3-(N-метил-N-4- нитробензилоксикарбониламино)пирролидин-1-илкарбонил] этил] -4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
Названное соединение получили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 40-(1) и (2).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3402, 1702, 1633, 1608, 1522, 1494, 1444, 1405, 1346, 1320.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.73-2.70 (9H, m), 2.86-2.94 (3H, m), 3.08-4.29 (8H, m), 5.15-5.30 (4H, m), 7.47-7.59 (4H, m), 8.18-8.30 (4H, m).

(Ссылочный пример 44)
(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3R)-3-(N-метил-N-4- нитробензилоксикарбониламинометил)пирролидин-1-илкарбонил] этил] -4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
Названное соединение получили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 40-(1) и (2).

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.57-2.65 (10H, m), 2.91-3.71 (11H, m), 4.05-4.27 (1H, m), 5.14-5.30 (4H, m), 7.52 (4H, d, J = 8.5 Hz), 8.19-8.28 (4H, m).

(Ссылочный пример 45)
(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3R)-3-(4- нитробензилоксикарбониламинометил)пирролидин-1-илкарбонил] этил] -4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
Названное соединение получили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 40-(1) и (2).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3336, 1704, 1622, 1609, 1521, 1448, 1404, 1347, 1322, 1297, 1246.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.73-1.81 (2H, m), 1.97-2.64 (7H, m), 3.08-3.69 (9H, m), 4.06-4.25 (2H, m), 5.20 (4H, s), 7.52 (4H, d, J = 8.1 Hz), 8.23 (4H, d, J = 8.4 Hz).

(Ссылочный пример 46)
(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3S)-3-(N-метил-N-4- нитробензилоксикарбониламинометил)пирролидин-1-илкарбонил] этил] -4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
Названное соединение получили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 40-(1) и (2).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3402, 1791, 1704, 1623, 1609, 1521, 1494, 1446, 1404, 1347, 1297, 1247.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.56-2.65 (9H, m), 2.94-3.69 (11H, m), 4.05-4.25 (2H, m), 5.22 (4H, s), 7.52 (4H, d, J = 8.1 Hz), 8.19-8.27 (4H, m).

(Ссылочный пример 47)
(2S,4S)-2-[1-гидрокси-2-[4-(4-нитробензилоксикарбонил)пиперазин-1- илкарбонил]этил]-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
Названное соединение получили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 15-(1) и (2).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3436, 1787, 1702, 1633, 1608, 1521, 1496, 1466, 1435, 1407, 1347, 1321, 1287, 1247.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.74-1.82 (1H, m), 2.31-2.68 (4H, m), 3.10-3.74 (11H, m), 4.05-4.28 (2H, m), 5.21, 5.25 (4H, s), 7.52 (4H, d, J = 8.3 Hz), 8.28 (4H, d, J = 8.3 Hz).

(Ссылочный пример 48)
(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[4-метилпиперазин-1-илкарбонил]этил]-4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
Названное соединение получили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 40-(1) и (2).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3401, 1699, 1630, 1610, 1522, 1511, 1463, 1440, 1405, 1347, 1320, 1296, 1247.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.72-1.82 (1H, m), 2.26-2.71 (11H, m), 3.09-3.85 (7H, m), 4.05-4.26 (2H, m), 5.21 (2H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.3 Hz).

(Ссылочный пример 49)
(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3S)-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин-3-иламинокарбонил]этил]-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
Названное соединение получили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 40-(1) и (2).

Инфракрасный спектр поглощения (KRr) ν_макс см^-1: 3325, 1701, 1608, 1522, 1497, 1433, 1406, 1347, 1298, 1246.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.61-1.96 (3H, m), 2.12-2.65 (4H, m), 3.06-3.36 (3H, m), 3.48-3.58 (2H, m), 3.66-4.20 (4H, m), 4.42-4.54 (1H, m), 5.18-5.28 (4H, m), 7.51 (4H, d, J = 8.3 Hz), 8.23 (4H, d, J = 8.3 Hz).

(Ссылочный пример 50)
(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[N-метил-N-(3S)-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин-3-иламинокарбонил] этил] -4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
Названное соединение получили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 40-(1) и (2).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3466, 1702, 1632, 1608, 1522, 1494, 1429, 1406, 1347, 1298, 1246.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.74-2.16 (5H, m), 2.26-2.67 (4H, m), 2.76-2.91 (3H, m), 3.10-3.49 (4H, m), 3.58-3.73 (2H, m), 4.05-4.27 (2H, m), 5.22 (4H, d, J = 9.9 Hz), 7.52 (4H, d, J = 8.3 Hz), 8.23 (4H, d, J = 8.3 Hz).

(Ссылочный пример 51)
(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[4-(4-нитробензилоксикарбонилгуанил) пиперазин-1-илкарбонил]этил]-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин
Названное соединение получили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 40-(1) и (2).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3381, 1699, 1640, 1608, 1544, 1522, 1494, 1440, 1405, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.69-1.80 (1H, m), 2.17-2.64 (3H, m), 2.81-3.06 (2H, m), 3.13-3.64 (8H, m), 3.96-4.13 (2H, m), 4.24-4.53 (1H, m), 4.96-5.28 (5H, m), 7.60-7.70 (4H, m), 8.18-8.27 (4H, m).

(Ссылочный пример 52)
(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3R)-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин-3-иламинокарбонил]этил]-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
Названное соединение получили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 40-(1) и (2).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3393, 3339, 1702, 1608, 1522, 1496, 1433, 1406, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.56-1.96 (3H, m), 2.14-2.67 (4H, m), 3.07-3.36 (3H, m), 3.51-3.58 (2H, m), 3.65-4.20 (4H, m), 4.45-4.52 (1H, m), 5.18-5.29 (4H, m), 7.52 (4H, d, J = 8.3 Hz), 8.23 (4H, d, J = 8.3 Hz).

(Ссылочный пример 53)
(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3S)-3-(4- нитробензилоксикарбонилацетимидоиламино)пирролидин-1-илкарбонил] этил] -4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
Названное соединение получили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 40-(1) и (2).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3306, 1698, 1608, 1553, 1521, 1443, 1404, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.71-2.67 (10H, m), 3.09-4.68 (10H, m), 5.16-5.26 (4H, m), 7.49-7.60 (4H, m), 8.19-8.27 (4H, m).

(Ссылочный пример 54)
(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[4-(4-нитробензилоксикарбонилацетимидоил) пиперазин-1-илкарбонил] этил] -4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин
Названное соединение получили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 40-(1) и (2).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3416, 1781, 1699, 1633, 1608, 1566, 1522, 1496, 1433, 1406, 1347, 1320.

(Ссылочный пример 55)
(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3S)-1-[N, N'-бис(4- нитробензилоксикарбонил)гуанил] пирролидин-3-иламинокарбонил] этил]-4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
Названное соединение получили способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 40-(1) и (2).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3408, 3331, 1734, 1702, 1622, 1575, 1522, 1496, 1434, 1379, 1347.

(Ссылочный пример 56)
(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[(3S)-1-(4- нитробензилоксикарбонилацетимидоил)пирролидин-3-иламинокарбонил] этил] -4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 40-(1) и (2).

(Ссылочный пример 57)
(2S,4S)-2-[1-гидрокси-2-[4-(4-нитробензилоксикарбониламинометил) пиперидин-1-илкарбонил]этил]-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин
Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 40-(1) и (2).

(Ссылочный пример 58)
(2S, 4S)-2-[1-гидрокси-2-[3-(4-нитробензилоксикарбониламино) пиперидин-1-илкарбонил]этил]-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин
Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 40-(1) и (2).

(Ссылочный пример 59)
(2S, 4S)-2-[(1R)-1-гидрокси-2-[(3S)-3-(4- нитробензилоксикарбониламино] пирролидин-1-илкарбонил] этил] -4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
(1) В безводном диметилформамиде (50 мл) растворили (2S,4S)-2-[1-гидрокси-2-[трет-бутоксикарбонил] этил] -4-(метоксибензилтио)- 1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин (5,05 г). К раствору при охлаждении льдом добавили имидазол (2,525 г) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (2,162 г), и смесь перемешивали при 60^oC в течение 2-х дней. К реакционной смеси добавили водный раствор бикарбоната натрия. Полученную смесь несколько раз экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток очистили хроматографией с применением силикагельной колонки (гексан:этилацетат при соотношении от 6: 1 до 3:1), вследствие этого получили менее полярный (S)-изомер, т.е. (2S,4S)-2-[(1S)-1-[трет-бутоксикарбонил]этил]-4-(4- метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин (1,337 г) и полярный (R)-изомер, т.е. (2S,4S)-2-[(1R)-1-[трет-бутоксикарбонил]этил]- 4-(4-метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин (1,147 г).

(S)-изомер
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 2955, 2931, 1709, 1610, 1585, 1525, 1512, 1472, 1463, 1425, 1402, 1367, 1346.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 0.15-0.28 (6H, m), 0.76-0.89 (9H, m), 1.43 (9H, d, J = 4.4 Hz), 1.68-1.79 (1H, m), 2.19-2.40 (3H, m), 2.87-3.00 (2H, m), 3.72 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.84-4.15 (2H, m), 4.64-4.74 (1H, m), 5.11-5.28 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.3 Hz).

(R)-изомер
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 2954, 2931, 1728, 1706, 1610, 1585, 1524, 1512, 1472, 1463, 1426, 1405, 1368, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: -0.14-0.05 (6H, m), 0.86 (9H, m), 1.43 (9H, d, J = 11.9 Hz), 2.01-2.24 (2H, m), 2.31-2.38 (1H, m), 2.87-3.06 (2H, m), 3.72 (2H, d, J = 3.13 Hz), 3.79 (3H, d, J = 2.1 Hz), 3.84-3.95 (1H, m), 4.04-4.12 (1H, m), 4.54-4.60 (1H, m), 4.68-4.75 (1H, m), 5.16-5.26 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.4 Hz).

(2) (R)-изомер (1,370 г), полученный в (1), растворили в дихлорметане (18 мл). К раствору при охлаждении льдом добавили трифторуксусную кислоту (9 мл) и смесь перемешивали в течение времени от 1 до 2-х часов. Реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении и затем к остатку для осуществления азеотропной дистилляции добавили толуол. Эту процедуру повторили несколько раз, вследствие этого получили (2S,4S)-2-[(1R)-2-карбоксил-1-гидроксиэтил] - 4-(4-метоксибензилтио]-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин (1,017 г).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3417, 2953, 1790, 1705, 1609, 1585, 1522, 1513, 1436, 1407, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.67-1.70 (1H, m), 2.28-2.54 (3H, m), 2.96-3.13 (2H, m), 3.73 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.80-4.15 (2H, m), 4.28-4.49 (1H, m), 5.18-5.24 (2H, m), 6.85 (4H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.4 Hz).

(3) В диметилформамиде (8 мл) растворили (3R)-3-(4-нитробензилоксикарбониламино)пирролидингидрохлорид (775 мг) и затем при перемешивании при комнатной температуре добавили N,N-диизопропилэтиламин (1,119 г) и раствор соединения (1,0167 г), которое получили в (2), в диметилформамиде (10 мл). К смеси последовательно добавили 1-гидроксибензотриазол (381,7 мг), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (689,3 мг) и воду (1 мл) и смесь перемешивали в течение всей ночи при этой же температуре. Реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. К остатку добавили этилацетат. Полученную смесь промыли водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния. Отогнали растворитель и остаток очистили хроматографией с применением силикагельной колонки (гексан: этилацетат при соотношении 1: 10), вследствие этого получили (2S,4S)-2-[(1R)-1-гидрокси-2-[(3S)-3-(4-нитробензилоксикарбониламино] пирролидин-1-илкарбонил] этил]-4-(4-метоксибензил)-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин (1,088 г).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3306, 2950, 1703, 1672, 1625, 1609, 1586, 1521, 1441, 1406, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.94-2.47 (7H, m), 3.34-4.31 (14H, m), 5.09 (4H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz),
(4) К соединению (1,088 г), полученному в (3), при охлаждении льдом добавили анизол (1,1 мл). К полученной смеси добавили трифторуксусную кислоту (5,44 мл). К полученному раствору добавили трифторметансульфоновую кислоту (0,326 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток трижды промыли гексаном и добавили водный раствор бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Затем экстракт сушили над безводным сульфатом магния. Отогнали растворитель, вследствие этого получили названное соединение (911 мг).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3321, 1792, 1704, 1626, 1609, 1521, 1442, 1405, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.76 (1H, d, J = 7.0 Hz), 1.96-2.55 (6H, m), 3.07-3.26 (2H, m), 3.44-3.74 (4H, m), 3.90-4.33 (4H, m), 5.13-5.40 (4H, m), 7.41-7.56 (4H, m), 8.15-8.26 (4H, m).

(Ссылочный пример 60)
(2S, 4S)-2-[(1S)-1-гидрокси-2-[(3S)-3-(4-нитробензилоксикарбониламино) пирролидин-1-илкарбонил] этил]-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин
(1) (S)-изомер (914,1 мг), полученный в ссылочном примере 59-(1), обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 59-(2), вследствие этого получили (2S,4S)-2-[(1S)-2-карбоксил-1-гидроксиэтил]-4-(4-метоксибензилтио]- 1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин (678,4 мг).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3392, 2955, 1787, 1709, 1680, 1610, 1585, 1523, 1512, 1433, 1406, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.54-1.65 (1H, m), 2.36-2.65 (3H, m), 2.96-3.15 (2H, m), 3.73 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.82-4.20 (3H, m), 5.21 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13-7.30 (2H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.3 Hz).

(2) Соединение (501 мг), полученное в (1), обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 59-(3), вследствие этого получили (2S, 4S)-2-[(1S)-1-гидрокси-2-[(3S)-3-(4- нитробензилоксикарбониламино]пирролидин-1-илкарбонил] этил] -4-(4- метоксибензил)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин (714,6 мг).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3307, 2952, 1702, 1673, 1626, 1609, 1585, 1522, 1442, 1405, 1390, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.74-2.54 (7H, m), 3.48-4.33 (14H, m), 5.12-5.25 (4H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.41-7.57 (4H, m), 8.16-8.27 (4H, m).

(3) Соединение (714 мг), полученное в (2), обработали способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 59-(4), вследствие этого получили (2S,4S)-2-[(1S)-1-гидрокси-2-[(3S)-3-(4- нитробензилоксикарбониламино]пирролидин-1-илкарбонил]этил]-4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин (598 мг).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3320, 1703, 1624, 1609, 1521, 1444, 1404, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.75-2.70 (7H, m), 3.09-3.22 (2H, m), 3.36-3.74 (4H, m), 4.05-4.44 (4H, m), 5.19 (4H, s), 7.44-7.57 (4H, m), 8.19-8.26 (4H, m).

(Ссылочный пример 61)
(2S, 4S)-2-[(lR)-1-гидрокси-2-[4-(4-нитробензилоксикарбонил) пиперазин-1-илкарбонил]этил]-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин
Способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 59-(2), (3) и (4), получили названное соединение.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3448, 1702, 1636, 1624, 1608, 1520, 1495, 1467, 1433, 1407, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.78 (1H, d, J = 7.3 Hz), 2.00-2.11 (1H, m), 2.31-2.51 (3H, m), 3.09-3.75 (10H, m), 3.44-4.50 (3H, m), 5.16-5.30 (4H, m), 7.52 (4H, d, J = 8.3 Hz), 8.20-8.27 (4H, m).

(Ссылочный пример 62)
(2S, 4S)-2-[(1S)-1-гидрокси-2-[4-(4-нитробензилоксикарбонил) пиперазин-1-илкарбонил]этил]-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин
Способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 60-(1), (2) и (3), получили названное соединение.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3448, 1702, 1632, 1608, 1521, 1495, 1465, 1435, 1407, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.74-1.94 (2H, m), 2.43-2.69 (3H, m), 3.10-3.21 (2H, m), 3.48-3.72 (8H, m), 4.05-4.29 (3H, m), 5.21, 5.25 (4H, s), 7.52 (4H, d, J = 8.3 Hz), 8.24 (4H, d, J = 8.3 Hz).

(Ссылочный пример 63)
(2S, 4S)-2-[(1R)-1-гидрокси-2-[(3R)-3-(N-метил-N-4- нитробензилоксикарбониламинометил)пирролидин-1-илкарбонил] этил] -4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 59-(2), (3) и (4).

(Ссылочный пример 64)
(2S, 4S)-2-[(1S)-1-гидрокси-2-[(3R)-3-(N-метил-N-4- нитробензилоксикарбониламинометил)пирролидин-1-илкарбонил] этил] -4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 60-(1), (2) и (3).

(Ссылочный пример 65)
(2S, 4S)-2-[(1R)-1-гидрокси-2-[(3S)-3-(N-метил-N-4- нитробензилоксикарбониламино)пирролидин-1-илкарбонил] этил] -4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 59-(2), (3) и (4).

(Ссылочный пример 66)
(2S, 4S)-2-[(1S)-1-гидрокси-2-[(3S)-3-(N-метил-N-4- нитробензилоксикарбониламино)пирролидин-1-илкарбонил] этил] -4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 60-(1), (2) и (3).

(Ссылочный пример 67)
(2S, 4S)-2-[(1R)-1-гидрокси-2-[4-[N, N'-бис(4- нитробензилоксикарбонил)гуанил] пиперазин-1-илкарбонил] этил] -4- меркапто-1-(4-нитробенэилоксикарбонил)пирролидин
Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 59-(2), (3) и (4).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3401, 1759, 1705, 1637, 1609, 1522, 1495, 1433, 1348, 1319.

(Ссылочный пример 68)
(2S, 4S)-2-[(1S)-1-гидрокси-2-[4-[N, N'-бис(4- нитробензилоксикарбонил)гуанил] пиперазин-1-илкарбонил] этил] -4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 60-(1), (2) и (3).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3393, 1759, 1702, 1609, 1522, 1494, 1431, 1347, 1319.

(Ссылочный пример 69)
(2S, 4S)-2-[(1R)-1-гидрокси-2-[(3S)-3-[2,3-бис(4- нитробензилоксикарбонил)гуанидино] пирролидин-1-илкарбонил] этил] -4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 59-(2), (3) и (4).

(Ссылочный пример 70)
(2S, 4S)-2-[(1S)-1-гидрокси-2-[(3S)-3-[2,3-бис(4- нитробензилоксикарбонил)гуанидино] пирролидин-1-илкарбонил] этил] -4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 60-(1), (2) и (3).

(Ссылочный пример 71)
(2S, 4S)-2-[(3S)-3-[(2S)-1-[2,3-ди(4-нитробензилоксикарбонил) амидиноазетидин-2-ил] карбонил] амино]пирролидин-1-илкарбонил]-4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
Названное соединение можно получить способом, подобным тому, который описан в ссылочном примере 31-(1), (2), (3) и (4).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_макс см^-1: 3234, 1799, 1763, 1732, 1712, 1651, 1608, 1521.

Спектр ядерного магнитного резонанса: (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.54-2.83 (6H, m), 3.04-4.57 (13H, m), 4.94-5.38 (6H, m), 7.42-7.72 (6H, m), 8.08-8.30 (6H, m), 8.33-8.50 (1H, b), 10.42-10.60 (1H, b).

Дополнительный пример 72
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-(2-гуанидиноацетиламино)пирролидин- 1-илкарбонил] -1-метилпирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение примеров 1-84)

(1) 1,09 г (2S,4S)-4-(Метоксибензилтио)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты суспендировали в 30 мл ацетонитрила и к этой суспензии добавляли 691 мг N,N'-карбонилдиимидазола, после чего смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре 40^oC. По окончании этого времени реакционную смесь охлаждали при помощи льда и к смеси добавляли 2,98 г трифторацетата (3S)-3-[2-[2,3-бис(4- нитробензилоксикарбонил)гуанидино] ацетиламино] пирролидина в 30 мл сухого ацетонитрила и 1,7 мл диизопропилэтиламина, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По окончании этого времени реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Этилацетатный раствор сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Полученный осадок подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 10% и 20% метанолом-этилацетатом. Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали выпариванием при пониженном давлении с получением 2,99 г (2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[2,3- бис(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] ацетиламино] пирролидин-1- илкарбонил]-4-(4-метоксибензилтио)-1-метилпирролидина в виде порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,50-2,62 (7H, м), 2,92-3,18 (2H, м), 3,39-3,83 (10H, м), 4,04-4,18 (3H, м), 4,37-4,54 (1H, м), 5,18-5,33 (4H, м), 6,78-7,87 (2H, м), 7,10-7,24 (2H, м), 7,47-7,60 (4H, м), 8,17-8,28 (2H, м), 8,80-8,95 (1H, ушир.), 11,65-11,75 (1H, ушир.).

(2) 2,99 г (2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[2,3-бис(4-ниробензилоксикарбонил) гуанидино] ацетиламино] пирролидин-1-илкарбонил]-4-(4-метоксибензилтио)- 1-метилпирролидина (полученного как описано для стадии (1) выше) растворяли в смеси 21 мл трифторуксусной кислоты и 4,1 мл анизола и затем к полученному раствору добавляли по каплям 1,15 мл трифторметансульфоновой кислоты при одновременном перемешивании и охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, после чего смесь выливали в эфир. Полученный осадок собирали фильтрацией и осадок растворяли в этилацетате. Этилацетатный раствор промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетатный раствор концентрировали выпариванием при пониженном давлении с получением 1,62 г (2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[2,3-бис(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] ацетиламино] пирролидин-1-илкарбонил]-4-меркапто-1-метилпирролидина в виде аморфного порошкообразного вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,68-2,40 (5H, м), 2,54-2,88 (2H, м), 3,02-3.84 (7H, м), 4,00-4,20 (3H, м), 4,38-4,55 (1H, м), 5,15-5,35 (4H, м), 6,68-6,93 (1H, м), 7,55 (4H, д, J = 8,7 Гц). 8,17-8,30 (4H, м), 8,80-9,00 (1H, м), 11,60-11,70 (1H, м).

(3) 1,40 г 4-Нитробензил(1R,5R,6S)-2-(дифенилфосфорилокси)- 6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата растворяли в 20 мл безводного ацетонитрила и к полученному раствору при охлаждении льдом добавляли по каплям раствор 1,62 г (2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[2,3-бис(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] ацетиламино] пирролидин-1-илкарбонил]-4-меркапто-1-метилпирролидина в 15 мл сухого ацетонитрила и 0,42 мл диизопропилэтиламина. Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение ночи, после чего концентрировали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли этилацетатом и смесь промывали водой, водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Этилацетатный раствор сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя 10% метанолом-этилацетатом и 10% метанолом-дихлорметаном. Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали выпариванием при пониженном давлении с получением 1,2 г 4-нитробензил (1R,5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2,3-бис(4-нитробензилоксикарбонил) гуанидино]ацетиламино] пирролидин-1-илкарбонил-1-метилпирролидин-4- илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата в виде аморфного порошка.

Инфракрасный спектр (KBr), ν_макс см^-1: 3336, 1772, 1741, 1688, 1643, 1610, 1522, 1447, 1378, 1347.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,17-1,40 (6H, м), 1,64-2,40 (4H, м), 2,33 (3H, с), 2,47-2,80 (2H, м), 3,00-3,38 (3H, м), 3,46-3,83 (5H, м), 3,93-4,60 (5H, м), 5,12-5,45 (6H, м), 7,21 (1H, д, J = 6,5 Гц), 7,46-7,70 (6H, м), 8,10-8,28 (6H, м), 8,80-9,10 (1H, ушир.), 11,60 (1H, ушир. с).

(4) 1,20 г 4-нитробензил (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2,3- бис(4-нитробензилоксикарбонил)гуанидино] ацетиламино]пирролидин-1- илкарбонил]-1-метилпирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата растворяли в 20 мл тетрагидрофурана и 15 мл воды и к полученному раствору добавляли 1,8 г катализатора палладия-на-углероде 105 мас/мас. Затем смесь гидрировали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончании этого времени катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат промывали диэтиловым эфиром. Затем фильтрат концентрировали до 20 мл путем упаривания при пониженном давлении. Затем раствор подвергали обработке колоночной хроматографией с обращенной фазой (Cosmosil 75C18-prep, изготовитель Nacalai Tesque), элюируя водным ацетонитрилом. Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали упариванием при пониженном давлении и затем лиофилизовали с получением 312 мг указанного в заголовке соединения.

УФ спектр λ_макс (H₂O) нм: 300.

ИК спектр (KB), ν_макс см^-1: 3344, 1755, 1667, 1633, 1454, 1386, 1339.

Спектр ядерного магнитного резонанса (270 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,21 (3H, дд, J = 7,1, 2,3 Гц), 1,30 (3H, д, J = 6,3 Гц), 1,58-1,73 (1H, м), 1,92-2,37 (5H, м), 2,67-2,93 (2H, м), 3,07-3,16 (1H, м), 3,30-3,93 (8H, м), 4,00 (2H, с), 4,17-4,32 (2H, м), 4,38-4,50 (1H, м).

(Испытания)
Антибактериальную активность измерили методом разведения в чашке с агаровой средой, вследствие этого определили минимальную дозу соединения (мг/мл), угнетающую рост различных патогенных бактерий. Результаты показаны в таблице 5. Бактерии A, B и C, приведенные в таблице, были следующими:
A: Staphylococcus aureus 209P
B: Escherichia coli NIHJ
C: Pseudomonas aeruginosa 1001
Приведенные в таблице 5 результаты показывают, что соединения настоящего изобретения обладают высокой антибактериальной активностью.

Кроме того, соединения настоящего изобретения являются устойчивыми против дегидропептидазы-I и β-лактамазы и вызывают высокую скорость мочеиспускания. К тому же они вызывают лишь незначительную нефротоксичность.

(Пример 1 лекарственного средства)
Капсулы, мг:
Соединение примера 1 - 50
Лактоза - 128
Кукурузный крахмал - 70
Стеарат магния - 2
Итого - 250
Все вышеприведенные ингредиенты в порошковой форме смешали, просеяли через сито 60 меш. и затем смесь поместили в желатиновые капсулы N 3, вес каждой составил 250 мг, вследствие этого получили лекарственное средство в виде капсул.

(Пример 2 лекарственного средства)
Таблетки, мг:
Соединение примера 1 - 50
Лактоза - 126
Кукурузный крахмал - 23
Стеарат магния - 1
Итого - 200
Все вышеприведенные ингредиенты в порошковой форме смешали, подвергли мокрой грануляции с кукурузным крахмалом, сушили и затем таблетировали с помощью таблетировочной машины, вследствие этого получили таблетки, каждая из которых весила 200 мг. В случае необходимости, таблетки могут быть покрыты сахаром.

Пример композиции 1
Капсула, мг:
Соединение примера 8 - 50
Лактоза - 128
Кукурузный крахмал - 70
Стеарат магния - 2
Итого - 250
Указанные выше ингредиенты, все в порошкообразном виде, смешивали и просеивали через сито 60 меш, затем полученной смесью заполняли желатиновые капсулы N 3, при этом каждая капсула содержала 250 мг, таким образом получали готовые капсулы.

Пример композиции 2
Таблетка, мг:
Соединение примера 8 - 50
Лактоза - 126
Кукурузный крахмал - 23
Стеарат магния - 1
Итого - 200
Указанные выше ингредиенты, все в порошкообразном виде, смешивали, подвергали мокрой грануляции с использованием кукурузного крахмала, сушили и формировали таблетки на машине для изготовления таблеток, при этом получали таблетки весом 200 мг каждая.

Изобретение относится к новым производным 1-метилкарбапенема общей формулы (I), описанной в формуле изобретения. Производное 1-метилкарбапенема получают путем взаимодействия соединения (II) с производным меркаптопирролидина формулы (III). Заявленные соединения обладают антибактериальной активностью и могут использоваться для получения антибактериальных средств, предназначенных для антибактериального воздействия. 4 с. и 6 з.п.ф-лы, 6 табл.

1. Производное 1-метилкарбапенема формулы I

где R¹ - атом водорода или С_1-4 алкил;
R² - атом водорода или сложноэфирный остаток, который может быть гидролизован in vivo;
А - группа формулы (А1)

где n = 0, 1 или 2, р = 0, 1 или 2, R³ - атом водорода или С_1-4 алкил и R⁴ - группа формулы (Q2)

где В - фенилен, циклогексилен, циклогексиленалкил (указанной алкильной частью является С_1-3 алкил) или С_1-5 алкилен, который может иметь от одного до трех заместителей (указанные заместители являются одинаковыми или различными, и каждый представляет амино, гидроксил или С_1-4 алкил);
R⁷ - атом водорода или С_1-4 алкил;
R¹⁴ - группа формулы -С(=NН)R⁸ [где R⁸ представляет атом водорода, С_1-4 алкил или группу формулы -NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ являются одинаковыми или различными, и каждый является атомом водорода или С_1-4 алкилом],
или его фармакологически приемлемая соль. 2. Производное 1-метилкарбапенема по п.1, где R¹ - атом водорода или метильная группа, или его фармакологически приемлемая соль. 3. Производное 1-метилкарбапенема по п.1, где R¹ - атом водорода или метильная группа, А - группа формулы (А1), R⁴ - группа формулы (Q2), n = 0 или 1, р = 0 или 1, R³ - атом водорода, метильная или этильная группа, R⁷ - атом водорода, метильная или этильная группа, R¹⁴ - формимидоил, ацетимидоил или амидино и В - 1,4-фенилен, 1,4-циклогексиленметил, метилен, метилметилен (-СН(СН₃)-), этилен, триметилен или 2-гидроксипропилен, или его фармакологически приемлемая соль. 4. Производное 1-метилкарбапенема по п.1, где R¹ - атом водорода или метильная группа, А - группа формулы (А1), R⁴ - группа формулы (Q2), n = 0 или 1, р = 0, R³ - атом водорода или метильная группа, R⁷ - атом водорода или метильная группа, R¹⁴ - амидиногруппа и В - метилен, метилметилен (-СН(СН₃)-), этилен, триметилен или 2-гидроксипропилен, или фармакологически приемлемая соль. 5. Производное 1-метилкарбапенема по п.1, где R¹ - атом водорода или метильная группа, А - группа формулы (А1), R⁴ - группа формулы (Q2), n = 0 или 1, р = 0, R³ - атом водорода, R⁷ - атом водорода, R¹⁴ - амидиногруппа и В - метилен, метилметилен (-СН(СН₃)-), этилен, или его фармакологически приемлемая соль. 6. Производное 1-метилкарбапенема по п.1, выбранное из группы, включающей
2-{ 2-[3-(2-гуанидиноацетиламино)пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио}-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота;
2-{ 2-{3-[2-(1-метилгуанидино)ацетиламино]пирролидин-1-илкарбонил}пирролидин-4-илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота;
2-{2-{3-(2-гуанидино-2-метилацетиламино]пирролидин-1-илкарбонил}пирролидин-4-илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота;
2-{ 2-[3-(3-гуанидинопропаноиламино)азетидин-1-илкарбонил]пирролидин-4-илтио}-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота;
2-{ 2-[3-(2-гуанидино-2-метилацетиламино)азетидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота;
2-{2-{3-[N-(2-гуанидиноацетил)-N-метиламино]пирролидин-1-илкарбонил}пирролидин-4-илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота;
2-{ 2-[3-(4-гуанидино-3-гидроксибутаноиламино)азетидин-1-илкарбонил]пирролидин-4-илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота;
2-{ 2-[3-(2-гуанидиноацетиламино)пирролидин-1-илкарбонил] -1-метилпирролидин-4-илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота,
или их фармакологически приемлемые соли. 7. Способ получения производного 1-метилкарбопенема, или его фармакологически приемлемой соли или сложного эфира по п.1, отличающийся тем, что производное карбапенема формулы (II)

где R^L - удаляемая группа,
R²³ - карбоксизащитная группа,
подвергают взаимодействию с производным меркаптопирролидина формулы (III)

где R²⁵ - аминозащитная группа или С_1-4 алкильная группа;
А' имеет то же значение, что и А определенное выше, при условии, что любая одна из амино-, гидроксильной или иминогрупп, входящих в группу А, защищена,
удаление защитной группы и в случае необходимости последующее преобразование продукта в его фармакологически приемлемую соль или сложный эфир, который может быть гидролизован in vivo. 8. Производное 1-метилкарбапенема или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1 - 6 для получения антибактериального средства. 9. Способ антибактериального воздействия, включающий использование фармакологически эффективной концентрации производного 1-метилкарбапенема или его фармакологически приемлемой соли по любому из пп.1 - 6. 10. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, для профилактики и лечения инфекционных заболеваний, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она включает производное 1-метилкарбапенема или его фармакологически приемлемую соль по любому из пп.1 - 6 в эффективном количестве.