ВОДНО-ДИСПЕРСНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ИВЕРМЕКТИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭКТО- И ЭНДОПАРАЗИТОЗОВ Российский патент 2001 года по МПК A61K35/70 

Изобретение относится к области ветеринарии и медицины и может быть использовано для лечения эндо- и эктопаразитозов.

Ивермектин - 22,23-дигидро производное авермектина B₁, макроциклического лактона, который получают микробиологическим синтезом.

Известны безводные инъекционные лекарственные формы ивермектина (Ivermectin& Abamectm.WC Campbell eds. Springer Verlag., 1989), содержащие в качестве вспомогательных компонентов такие вещества, как глицероформаль, пропиленгликоль и поливинилпирролидон, при следующих соотношениях компонентов, мас.%:
Ивермектин или авермектин - 0,1-7,5
Пропиленгликоль - 50-90
Глицероформаль - 10-50
Поливинилпирролидон - 0-5
Эти лекарственные формы обладают высокой вязкостью, что затрудняет инъекцию, вызывают раздражение и опухоль в месте инъекции, являются токсичными (присутствие неводных растворителей и преципитация ивермектина в тканях организма). К тому же курс лечения большинства паразитозов данными лекарственными формами ивермектина всегда состоит не менее чем из двух инъекций препарата, так как после одной инъекции эффективная концентрация ивермектина в тканях организма поддерживается в течение 7-9 дней, а этого недостаточно для полного выздоровления. Полный курс развития большинства паразитов при оптимальных условиях составляет 14-20 дней, препарат не действует на яйца паразитов (Ф. А. Волков, В.А. Апалькин. Ивермектины в ветеринарии, Новосибирск, 1995).

Прототипом данного изобретения является патент США N 4389397, МПК A 61 K 31/70, "Раствор ивермектина в воде". В этом патенте заявлена стабилизированная водная (мицеллярная) лекарственная форма авермектина или ивермектина в концентрации от 0,1% до 7,5% вес/объем, содержащая следующие вспомогательные компоненты:
- поверхностно-активное вещество - твин 80 или полиоксоэтиленсорбит моностеарат или полиоксоэтиленсорбит моноизостеарат в концентрации от 0,5% до 25% вес/объем;
- сорастворитель (стабилизатор действующего вещества) - глицероформаль или глицерин, или пропиленгликоль в концентрации от 10% до 60% вес/объем;
- консервант - бензиловый спирт или парабен в концентрации от 1% до 5% вес/объем.

Недостатком указанной лекарственной формы является высокая общая токсичность, связанная с большой концентрацией ивермектина в крови в первые часы после введения. По эффективной концентрации эта лекарственная форма идентична препарату с неводными растворителями.

Задача данного изобретения - создание лекарственной формы ивермектина, удобной в применении, нетоксичной в терапевтических дозах и с эффективной концентрацией в организме, достаточной для полного излечения после однократной инъекции препарата.

Сущность изобретения заключается в том, что водно-дисперсная лекарственная форма ивермектина или авермектина для лечения экто- и эндопаразитов, содержащая в качестве растворителя воду, диметиламид или пропиленгликоль, или глицероформаль как сорастворитель, поверхностно-активные вещества, такие как твин 80, солютол, кремофор или другие полиоксиэтилированные производные природных масел в качестве мицеллообразующего агента, бензиловый спирт или парабены как консерванты, фосфатно-цитратный буфер, дополнительно содержит витамин E (токоферол) при следующем содержании компонентов (мас.%):
Активнодействующее вещество - 0,1 - 7,5
Сорастворитель - 10 - 60
Мицеллообразующий агент (ПАВ) - 4 - 20
Консервант - 0,5 - 2,0
Фосфатно-цитратный буфер pH 6-7 - до 0,9
Витамин E - 0,7 - 7,0
Вода дистиллированная - Остальное
Исследования метаболизма ивермектина в организме показали, что его деградация осуществляется монооксигеназной системой печени, после чего окисленные продукты в виде коньюгатов выводятся почками. (Ivermectin&Abamectin. WC Campbell eds. Springer Verlag., 1989). Этот процесс приводит к быстрому уменьшению эффективной концентрации ивермектина в организме и соответственно неполному излечению. Мы предполагаем, что скорость деградации ивермектина, переведенного в водно-дисперсную (мицеллярную) форму в печени, можно уменьшить путем введения токоферола (витамина E). Это явление использовано нами в данном изобретении.

Способ приготовления
Сорастворитель, ивермектин или авермектин, ПАВ, витамин E перемешивают до полного растворения при температуре 30 - 50^oC. К полученному раствору добавляют буфер pH 6-7 c рассчитанным количеством воды. После полного смешения проводят контроль pH, затем полученную лекарственную форму стерилизуют мембранной фильтрацией и асептически расфасовывают в подходящую тару.

В данной лекарственной форме могут использоваться следующие активные вещества (субстанции): Авермектин Ala и Alb; Авермектин Bla и Blb; Ивермектин (22,23-дигидро авермектин Bla и Blb); Мильбемицин.

Примеры соотношений компонентов в мицеллярной лекарственной форме ивермектина. Во всех примерах ивермектин можно заменить вышеназванными субстанциями без изменения физико-химических и фармакологических свойств препарата.

Пример N 1
Приведены оптимальные соотношения и наиболее предпочтительные виды компонентов, мас.%
Ивермектин - 1,0
Диметилацетамид - 40,0
Солютол - 14,0
Бензиловый спирт - 1,0
Витамин E - 4,0
Фосфатно-цитратный буфер, pH 6,5 - 0,09
Вода дистиллированная - Остальное
Пример N 2
Приведена рецептура с максимальным количеством сорастворителя и соответствующим количеством других компонентов, мас.%:
Ивермектин или авермектин - 1,0
Диметилацетамид - 60,0
Солютол - 4,0
Бензиловый спирт - 0,5
Витамин E - 0,7
Фосфатно-цитратный буфер, pH 6,5 - 0,12
Вода дистиллированная - Остальное
Увеличение количества сорастворителя до 60% влечет за собой уменьшение таких компонентов, как ПАВ, консервант и витамин E, ввиду неустойчивости водной дисперсии. При дальнейшем увеличении количества сорастворителя или увеличении других вышеназванных компонентов происходит разрушение мицелл (водной дисперсии) и расслоение жидкости.

Пример N 3
Приведена рецептура с минимальным количеством сорастворителя и соответствующим количеством других компонентов, мас.%:
Ивермектин или авермектин - 1,0
Диметилацетамид - 10,0
Солютол - 20,0
Бензиловый спирт - 2,0
Витамин E - 7,0
Фосфатно-цитратный буфер, pH 6,5 - 0,2
Вода дистиллированная - Остальное
В этом случае добавляют максимальное количество ПАВ, консерванта и антиоксиданта, т.к. при меньшем количестве этих компонентов водная дисперсия также становится неустойчивой. С другой стороны, дальнейшее увеличение вышеназванных компонентов приводит к резкому повышению вязкости лекарственной формы и, как следствие, невозможности проведения инъекций.

Проведенные испытания показали, что уменьшение или увеличение компонентов в рецептуре приводит к качественному изменению свойств лекарственной формы.

Проведены эксперименты с использованием в качестве ПАВ, сорастворителя и консерванта других перечисленных ранее веществ при тех же процентных соотношениях. При этом достигались практически идентичные результаты.

Испытания заявленной лекарственной формы проведены на сельскохозяйственных и лабораторных животных. Определена острая токсичность, влияние на организм повышенных доз препарата, а также время нахождения эффективной концентрации в плазме крови. Исследована терапевтическая эффективность заявленной лекарственной формы при эндо- и эктопаразитозах сельскохозяйственных животных по сравнению с прототипом и аналогом (см. табл. 1 и 2).

Варианты заявленной лекарственной формы удобнее в применении, чем прототип и аналог - их можно вводить внутримышечно, что менее трудоемко, особенно у овец. При введении как подкожно, так и внутримышечно они не вызывают раздражения и местной реакции тканей. Терапевтическая эффективность заявленной лекарственной формы по сравнению с прототипом и аналогом при различных эндо- и эктопаразитозах крупного рогатого скота выше на 41,1-50,5%; овец - на 36,6-43,4% соответственно.

Таким образом для достижения максимального терапевтического эффекта при однократном введении необходимо использовать дозу 1,5 мл на 50 кг веса тела. При этом заявленный препарат не вызывает токсических явлений в отличие от известных.

Изобретение относится к области ветеринарии и медицины. Препарат содержит в качестве растворителя воду, диметиламид или пропиленгликоль, или глицероформаль как сорастворитель, поверхностно-активные вещества, такие как твин 80, солютол, кремофор или другие полиоксиэтилированные производные природных масел в качестве мицеллообразующего агента, бензиловый спирт или парабены как консерванты, фосфатно-цитратный буфер и дополнительно витамин Е (токоферол) при следующем содержании компонентов (мас.%): активнодействующее вещество - 0,1-7,5; сорастворитель - 10-60; мицеллообразующий агент (ПАВ) - 4-20; консервант - 0,5-2,0; фосфатно-цитратный буфер рН 6-7 - до 0,9, витамин Е - 0,7-7,0, вода дистиллированная - остальное. Создана лекарственная форма ивермектина, удобная в применении, нетоксичная в терапевтических дозах и с эффективной концентрацией в организме, достаточной для полного излечения после однократной инъекции препарата. 2 табл.

Водно-дисперсная лекарственная форма ивермектина для лечения экто- и эндопаразитозов, включающая активнодействующее вещество, сорастворитель, мицеллообразующий агент (ПАВ), консервант, фосфатно-цитратный буфер и дистиллированную воду в качестве растворителя, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит витамин Е при следующем содержании компонентов, мас.%:
Ивермектин или авермектин - 0,1 - 7,5
Сорастворитель - 10 - 60
Мицеллообразующий агент (ПАВ) - 4 - 20
Консервант - 0,5 - 2,0
Фосфатно-цитратный буфер pH - До 0,9
Витамин Е - 0,7 - 7,0
Вода дистиллированная - Остальное