СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРАСТВОРИМЫХ КАРБОНИЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ КОРОТКОЖИВУЩИХ ТЕХНЕЦИЯ (1) И РЕНИЯ (1) Российский патент 1999 года по МПК C01G1/04 C01G47/00 C01G57/00 A61K51/00 A61K103/10 

Заявляемое изобретение относится к области радиохимической технологии и связано с разработкой фармацевтических препаратов на основе радиоактивных изотопов для медицинских целей. По сравнению с долгоживущими изотопами в медицинской диагностике предпочтительным является использование изотопов радиоактивных элементов с малыми периодами полураспада [период полураспада для ^99mTc и ¹⁸⁶Re составляет 6 и 90 ч, соответственно], что обеспечивает более низкую радиационную нагрузку на внутренние органы и решает вопрос вывода радиоактивных веществ из организма (т.к. через 10 периодов полураспада содержание изотопа будет меньше чем 0.1% от первоначального). При этом раствор должен быть водным и не содержать посторонних лигандов в опасных концентрациях [см. например: Technetium and Rhenium in Chemisstry and Nuclear Medicine, Nicolini, M., Bandoli, G., and Mazzi, U., Eds., Padova, pp. 253-583, 1995].

Известен способ получения водорастворимых карбонильных комплексов технеция-99 и стабильного рения [Me(CO)₃(H₂O)₃]⁺ [Alberto, R., Schibli, R., et al., Technetium and Rhenium in Chemistry and Nuclear Medicine, Nicolini, M., Bandoli, G. , and Mazzi, U., Eds., Padova, pp. 7-16, 1995]. В этом случае предварительно полученные соли [Net₄]₂]Me(CO)₃Cl₃], где Me = Tc или Re, растворяются в воде и образуют хлоридный аква-комплекс [Me(CO)₃(H₂O)₂]Cl. Этот способ можно рассматривать как аналог.

К недостаткам данного способа следует в первую очередь отнести сложность процедуры синтеза исходных солей, длительность которой составляет не менее 48 ч. Следует особо отметить, что в аналоге используется именно долгоживущий изотоп технеция и стабильный рений, в то время как для целей медицинской диагностики необходимо получение водорастворимых карбонильных комплексов короткоживущих изотопов этих карбонильных комплексов короткоживущих изотопов этих элементов. Поэтому длительность синтеза исходных реагентов имеет существенное значение в случае короткоживущих изотопов всего технеция 99m (T_1/2 = 6 ч). При использовании методики получения требуемых соединений, принятой в случае аналога, активность и, соответственно, выход водорастворимых карбонильных форма целевого препарата по окончании синтеза уменьшится примерно в 250 раз, что делает этот метод практически непригодным для целей медицинской диагностики.

Задача изобретения заключается в разработке способа получения водорастворимых карбонильных комплексов короткоживущих ^99mTc и ¹⁸⁶Re общей формулы [Me(CO)₃(H₂O)₃]⁺ биомедицинского назначения.

Поставленная задача решается путем использования в качестве исходных реагентов для получения водорастворимых карбонильных комплексов короткоживущих ^99mTc и ¹⁸⁶Re соответствующих пертехнетата и перрената калия, галогенводородной кислоты и карбонилирующего агента (CO). Реакционную смесь помещают в автоклав и нагревают в течение 1-1.5 ч при температуре 200-220^oC и давлении 100-160 атм. Синтез протекает в одну стадию (см. примеры). Для заявляемого способа условия карбонилирования, приведенные выше, являются оптимальными, и уход за пределы оптимального режима снижает выход целевого продукта. Полученный в результате синтеза прозрачный раствор карбонильных комплексов короткоживущих ^99mTc и ¹⁸⁶Re общей формулы [Me(CO)₃(H₂O)₃]⁺, после добавления при необходимости буферного раствора и/или лиганда в соответствии с медицинскими требованиями, может быть использован для медико-биологических исследований.

Таким образом использование предложенного способа позволяет сократить время синтеза и обеспечить увеличение выхода водорастворимых карбонильных комплексов короткоживущих ^99mTc и ¹⁸⁶Re.

Примеры осуществления способа:
Пример 1. Раствор K^99mTcO₄ (0.46 ГБк) помещают в реакционный стакан из стекла "Пирекс" и добавляют соляную кислоту (0.001-0.1 М). Реакционную смесь помещают в автоклав, нагревают до 200^oC при давлении карбонилирующего агента (CO) 100 атм в течение 0.5 ч. После охлаждения раствор анализировался методами тонкослойной хроматографии в сочетании с β(γ)- радиометрией. Общая длительность процесса до выделения целевого раствора 3 ч. Выход [Tc(CO)₃(H₂O)₃]Cl составляет 50%.

Пример 2. Синтез по методике, описанной в примере 1. Раствор K^99mTcO₄ (0.22 ГБк) с соляной кислотой (0.001-0.1 М) нагревают при 200^oC в течение 1 ч при давлении карбонилирующего агента 100 атм. Длительность процесса до выделения целевого раствора 45 ч. Выход [Tc(CO)₃(H₂O)₃]Cl составляет 80%.

Пример 3. Синтез ведут по методике, описанной в примере 1. Раствор K^99mTcO₄ (0.43 ГБк) с соляной кислотой (0.001-0.1 М) нагревают при 230^oC в течение 1.5 ч при давлении карбонилирующего агента 152 атм. Длительность процесса до выделения целевого раствора 5 ч. Выход [Tc(CO)₃(H₂O)₃]Cl составляет 45%.

Пример 4. Синтез ведут по методике, описанной в примере 1. Раствор K^99mTcO₄ (0.36 ГБк) с соляной кислотой (0.001-0.1 М) нагревают при 200^oC в течение 1 ч при давлении карбонилирующего агента 136 атм. Длительность процесса до выделения целевого раствора 4 ч. Выход [Tc(CO)₃(H₂O)₃]Cl составляет 95%.

Пример 5. Синтез ведут по методике, описанной в примере 1. Раствор K^99mTcO₄ (0.41 ГБк) с соляной кислотой (0.001-0.1 М) нагревают при 210^oC в течение 1 ч при давлении карбонилирующего агента 120 атм. Длительность процесса до выделения целевого раствора 4 ч. Выход [Tc(CO)₃(H₂O)₃]Cl составляет 95%.

Пример 6. Раствор K¹⁸⁶ReO₄ (0.18 ГБк) помещают в реакционный стакана из стекла "Пирекс" и добавляют соляную кислоту (0.001-0.1 М). Реакционную смесь помещают в автоклав, нагревают до 190^oC при давлении карбонилирующего агента 110 атм в течение 0.5 ч. Общая длительность процесса до выделения целевого раствора 3 ч. Выход [Re(CO)₃(H₂O)₃]Cl составляет 45%.

Пример 7. Синтез ведут по методике описанной в примере 6. Раствор K¹⁸⁶ReO₄ (0.13 ГБк) с соляной кислотой (0.001-0.1 М) нагревают при 200^oC в течение 1 ч при давлении карбонилирующего агента 120 атм. Длительность процесса до выделения целевого раствора 4 ч. Выход [Re(CO)₃(H₂O)₃]Cl составляет 90%.

Пример 8. Синтез ведут по методике описанной в примере 6. Раствор K¹⁸⁶ReO₄ (0.15 ГБк) с соляной кислотой (0.001-0.1 М) нагревают при 210^oC в течение 1 ч при давлении карбонилирующего агента 135 атм. Длительность процесса до выделения целевого раствора 4 ч. Выход [Re(CO)₃(H₂O)₃]Cl составляет 90%.

Как видно из примеров приведенных выше, выход рабочих параметров процесса за пределы оптимальных для заявляемого способа (а именно 220^oC и 100-160 атм при длительности карбонилирования 1-1.5 ч) приводит к резкому уменьшению выхода целевых водорастворимых карбонильных комплексов короткоживущих технеция (I) и рения (I) общей формулы [Me(CO)₃(H₂O)₃]^-, где Me = ^99mTc и ¹⁸⁶Re.

Изобретение предназначено для использования в радиохимической технологии производства фармацевтических препаратов. Результат изобретения - создание простого способа получения карбонильных комплексов короткоживущих технеция (I) и рения (I). Карбонильные комплексы короткоживущих технеция (I) и рения (I) общей формулы
[Me (CO)₃ (H₂O)₃]⁺,
где Me = ^99mTc или ¹⁸⁶Re получают в одну стадию. Пертехнетат или перренат калия обрабатывают карбонилирующим агентом в присутствии галогенводородной кислоты при температуре 200-220^oC и давлении 100-160 атм в течение 1-1,5 ч. 1 з.п. ф-лы.

1. Способ получения водорастворимых карбонильных комплексов короткоживущих технеция (I) или рения (I) общей формулы
[Me(CO)₃(H₂O)₃]⁺,
где Me = ^99mTc или ¹⁸⁶Re, заключающийся в том, что соответствующие пертехнетат или перренат калия обрабатывают карбонилирующим агентом в присутствии галогенводородной кислоты при повышенных температуре и давлении. 2. Способ по п.1, заключающийся в том, что процесс карбонилирования осуществляют при температуре 200 - 220^oC и давлении 100 - 160 атм в течение 1 - 1,5 ч.