ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ЭНАЛАПРИЛА Российский патент 2003 года по МПК A61K31/401 A61K9/20 

Изобретение относится к таблетированной форме химиотерапевтических средств для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности, в частности к лекарственной форме эналоприла.

В зависимости от способа введения, физико-химических и других особенностей химиотерапевтические препараты выпускают в разнообразных лекарственных формах. Для введения внутрь, особенно при длительном курсе лечения, наиболее подходящими являются твердые формы.

Таблетка является одним из самых удобных и технологичных видов выполнения твердых лекарственных форм химиотерапевтических препаратов, т.к. выпускается заводским путем, длительное время сохраняет свойства препарата (качественный и количественный состав химиотерапевтического средства, дозировку - в связи с достаточной формоустойчивостью), она также удобна в использовании и хранении.

Известен широкий ряд препаратов для лечения гипертонической болезни, в частности к ним могут быть отнесены ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Одним из представителей этой группы лекарственных средств является эналаприл (S-1-[N-[1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил]-L-пролина малеат (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М., 2000).

Эналаприл является пролекарством; в организме он гидролизуется с образованием эналаприлата, который является ингибитором ангиотензинпревращающего фермента. Применяется при лечении артериальной гипертензии, при застойной сердечной недостаточности, при остром инфаркте миокарда, назначается больным, страдающим гипертоническими кризами.

Эналаприл, как и большинство субстанций лекарственных средств, не обладает способностью к прямому таблетированию. Поэтому для создания стабильной в течение достаточно долгого времени, удовлетворяющей фармакопейным требованиям лекарственной формы необходимо вводить вспомогательные вещества в количествах, определяемых фармацевтической и терапевтической целесообразностью.

Известны лекарственные препараты на основе эналаприла, используемые в качестве гипотензивных средств, которые помимо названного действующего вещества, содержат также вспомогательные фармацевтически приемлемые вещества.

Так, известна твердая лекарственая форма, содержащая малеат эналаприла и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Лактоза - 48-52
Крахмал - 33-42
Поливинилпирролидон - 1-2
Стеарат кальция или магния - 1
Эналаприла малеат - Терапевтически эффективное количество
(пат. РФ 2140261 С1, 27.10.1999).

К недостаткам приведенного технического решения следует отнести высокое содержание крахмала (33-42 мас.%), что вызывает резкое снижение прочности таблеток и главное уменьшение распадаемости (Муравьев И.А. Технология лекарств. - М.: Медицина, 1971, стр. 602). Кроме того, в качестве увлажняющего агента в процессе производства используют спиртовой раствор поливинилпирролидона, что создает определенные технологические трудности. Так, применение пожароопасного вещества - этилового спирта - требует соблюдения определенной техники безопасности, а возможно требует и дополнительного оборудования. Нежелательным является и выделение паров этилового спирта в атмосферу.

Наиболее близкой к предлагаемому изобретению является известная твердая лекарственная форма антигипертензивного препарата, выполненная из фармацевтической композиции, включающей эналаприла малеат и целевые добавки в следующем соотношении, мас.%:
Эналаприла малеат - 4,5-5,5
Натрия гидрокарбонат - 0,5-1,5
Молочный сахар - 70-90
Крахмал картофельный - 7-15
Поливинилпирролидон - 1,0-3,6
Стеарат магния - 0,4-1,02
(пат. RU 2165251, С1, 20.04.2001).

К недостаткам приведенного технического решения также следует отнести применение спиртового раствора поливинилпирролидона в процессе производства.

Кроме того, как было установлено, малеат энаприла не совместим с большинством обычных неактивных ингредиентов. При этом разложение малеата эналаприла ускоряется большинством из этих ингредиентов, что значительно затрудняет формирование стабильных таблеток, содержащих малеат эналаприла.

Технической задачей предлагаемого изобретения является создание оптимальной лекарственной формы, стабильной при хранении.

Указанный технический результат достигается тем, что твердая лекарственная форма включает в качестве действующего вещества эналаприла малеат и в качестве целевых добавок - эналоприл дикетопиперазина, лактозу, крахмал картофельный, стеарат магния, тальк, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Эналаприла малеат - 4,0-4,7
Эналоприл дикетопиперазина - 0,001-0,002
Крахмал картофельный - 9,4-10,9
Стеарат магния - 0,4-0,58
Тальк - 3,1-3,8
Лактоза - Остальное до 100%
Введение в состав эналоприла дикетопиперазина позволило исключить разложение малеата эналаприла, что привело к созданию наиболее стабильных при хранении таблеток.

Кроме того, в результате создания новой рецептуры поливинилпирролидон исключен из состава фармацевтической композиции и, следовательно этиловый спирт исключен из процесса производства. В качестве увлажняющего агента используют 5%-ный крахмальный клейстер, являющийся безопасным природным сырьем. Содержание крахмала в данном случае является оптимальным.

Использование лактозы позволяет увеличить высвобождение активного вещества из лекарственной формы, а также улучшаются органолептические свойства композиции.

Сочетание всех вспомогательных веществ обеспечивает высокий показатель растворения (высвобождается около 90% эналаприла за 45 мин, по ГФ не менее 75%), а также максимальную технологичность процесса.

Твердую лекарственную форму эналаприла получают следующим образом.

Крахмал сушат, тальк прокаливают. Эналаприла малеат, лактозу, магния стеарат, крахмал и тальк просеивают, смешивают, добавляют эналоприл дикетопиперазин. Готовят 5%-ный водный крахмальный клейстер. Смесь увлажняют 5%-ным крахмальным клейстером. Увлажненную смесь выгружают из смесителя, пропускают через гранулятор и передают на стадию сушки. По окончании сушки высушенную массу пропускают через гранулятор и передают на стадию получения таблеточной массы. В котел загружают сухой гранулят, добавляют размолотые некондиционные таблетки, перемешивают, добавляют магния стеарат и тальк, перемешивают.

Таблетирование проводят на ротационном прессе РТМ-41.

Получают таблетки Эналаприл-Н.С. массой 0,214-0,246 г, имеющие содержание эналаприла малеата 0,1 г. Содержание целевых добавок на одну таблетку соответствует заявляемым количествам. Изготовленные таблетки полностью удовлетворяют требованиям фармакопейной статьи; не крошатся, имеют цельные, ровные края, гладкую поверхность в течение всего срока годности, что свидетельствует об их высокой прочности. Результаты эксперимента сведены в таблицы 1 и 2.

Благодаря подобранному качественному и количественному составу фармацевтической композиции получение таблеток не сопровождается налипанием таблеточной массы на оборудование, также практически исключается потеря действующего вещества и изменение массового соотношения компонентов в готовых таблетках по отношению к расчетному. Свойства таблетки сохраняются в течение всего срока годности (до 2-х лет).

Изобретение может быть использовано в медицине для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности, в частности как твердая лекарственная форма, содержащая в качестве действующего вещества эналаприла малеат и в качестве целевых добавок лактозу, крахмал картофельный, стеарат магния, тальк, эналоприл дикетопиперазин, при следующем соотношении компонентов, мас. %: эналаприла малеат - 4,0-4,7; эналоприл дикетопиперазина - 0,001-0,002; крахмал картофельный - 9,4-10,9; стеарат магния - 0,4-0,58; тальк - 3,1-3,8; лактоза - остальное до 100%. Изобретение позволяет получить оптимальную лекарственную форму, стабильную при хранении. 2 табл.

Твердая лекарственная форма, содержащая в качестве действующего вещества эналаприла малеат и в качестве целевых добавок лактозу, крахмал картофельный, стеарат магния, тальк, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит эналоприл дикетопиперазин при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Эналаприла малеат - 4,0 - 4,7
Эналоприл дикетопиперазина - 0,001 - 0,002
Крахмал картофельный - 9,4 - 10,9
Стеарат магния - 0,4 - 0,58
Тальк - 3,1 - 3,8
Лактоза - Остальное до 100%,