СПЕКТРАЛЬНОЕ УСТРОЙСТВО ДЛЯ КОНТРОЛЯ И МОНИТОРИНГА ПРОЦЕССА ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ Российский патент 2001 года по МПК A61N5/06 

Настоящее изобретение относится к медицинской технике, а более конкретно к аппаратуре медицинского и фотобиологического назначения, предназначенного для контроля и мониторинга процесса фотодинамической терапии (ФДТ).

При ФДТ в организм пациента вводят препарат - фотосенсибилизатор, который накапливается преимущественно в новообразованиях. При последующем облучении тканей оптическим, в частности лазерным, излучением, длина волны которого находится в пределах полосы поглощения фотосенсибилизатора, происходит фотовозбуждение его молекул. Взаимодействие возбужденных молекул фотосенсибилизатора с веществами и средами биологических тканей приводит к образованию цитотоксических агентов (синглетного кислорода, свободных радикалов и т.п.), разрушающих облучаемые клетки. Энергия части возбужденных молекул фотосенсибилизатора расходуется на флуоресценцию, что позволяет осуществлять спектрально-флуоресцентную диагностику и определение топологии опухоли. При облучении фотосенсибилизированных тканей может также происходить фоторазрушение фотосенсибилизатора (фотобличинг), которое проявляется в снижении интенсивности флуоресценции фотосенсибилизатора.

В процессе ФДТ тканевой кислород, переходя в химически активное синглетное состояние, взаимодействует с биологическими структурами и утилизируется (расходуется). Кроме того, происходит воздействие цитотоксических агентов на стенки сосудов и компоненты крови, что в целом влияет на скорость кровотока и транспорт кислорода. Таким образом, в процессе ФДТ происходит деоксигенация крови в сосудах микроциркуляторного русла, находящихся в динамическом равновесии с окружающими тканями.

Поскольку все рассмотренные выше явления, как и целый ряд других, непосредственно влияют на результат лечебного воздействия фотодинамической терапии, для обеспечения высокой эффективности процесса ФДТ необходимо осуществлять непрерывный контроль и одновременный мониторинг упомянутых параметров, в особенности, концентрации фотосенсибилизатора и оксигенации крови в микроциркуляторном русле облучаемого участка, причем по возможности неинвазивным способом.

Известно устройство для спектрального контроля концентрации фотосенсибилизатора, а также контроля оксигенации крови в сосудах [Loschenov V.B., R. Steiner. Working out of early diagnostic and control for the cancer treatment method with the use of photosensitiser of modelling action. Proceeding SPIE, vol. 2325, p. 144 (1994)] /1/, содержащее спектрометр, включающий полихроматор с волоконно-оптическим вводом излучения, в котором установлен специальный фильтр, фотодиодную линейку, блок регистрации и электронно-вычислительную машину (ЭВМ), лазер с устройством ввода излучения в световод, источник света с непрерывным спектром и волоконно-оптический катетер, включающий световод доставки лазерного излучения, световод доставки излучения источника света с непрерывным спектром и приемные световоды. Характеристики специального фильтра известного устройства не указаны.

При работе известного устройства выходящее из лазера излучение вводится с помощью устройства ввода в световод доставки лазерного излучения волоконно-оптического катетера и облучает исследуемую биоткань. При этом часть лазерного излучения отражается и рассеивается исследуемой биотканью и попадает в приемные световоды, а с их выхода - в волоконно-оптический ввод излучения полихроматора спектрометра, а другая часть поглощается биотканью.

Лазерное излучение, поглощаемое биотканью, вызывает ее флуоресценцию, обусловленную присутствием фотосенсибилизатора. Спектр излучения биоткани лежит в более длинноволновом диапазоне по сравнению с лазерным излучением. Флуоресцентное излучение биоткани также попадает в приемные световоды, а с их выхода - в волоконно-оптический ввод излучения полихроматора спектрометра.

Таким образом, на спектральную систему полихроматора, а после спектрального разложения - на фотодиодную линейку попадают одновременно отраженное (рассеянное) от биоткани лазерное излучение и флуоресцентное излучение биоткани, существенно (на несколько порядков) отличающиеся друг от друга по интенсивности. Столь большое отличие интенсивностей сигналов на различных участках спектра приводит к нелинейным искажениям при преобразовании фотодиодной линейкой разложенного в спектр светового потока в последовательность электрических сигналов. Кроме того, хотя рассеяние оптического излучения, неизбежно имеющее место в любом спектральном приборе, и весьма незначительно, но при столь большом отличии интенсивностей световых потоков на различных участках спектра рассеяние на одном из них неизбежно приведет к заметному искажению сигнала на другом. Упомянутые искажения при контроле концентрации фотосенсибилизатора и процесса ФДТ в целом являются принципиальными недостатками описанного в /1/ устройства, снижающими его чувствительность и достоверность контроля.

Кроме того, при использовании известного устройства для измерения оксигенации крови в микроциркуляторном русле исследуемого участка биоткани излучение источника света с непрерывным спектром вводится в соответствующий световод волоконно-оптического катетера и облучает биоткань. Часть этого излучения, зависящая от оксигенации крови в микроциркуляторном русле исследуемого участка биоткани, отражается от биоткани и также попадает в приемные световоды, с их выхода - через волоконно-оптический ввод излучения в полихроматор спектрометра, а после спектрального разложения - на фотодиодную линейку. Сигнал фотодиодной линейки, соответствующий спектру отраженного излучения, поступает в блок регистрации, а оттуда в цифровой форме - в ЭВМ, где обрабатывается по специальному алгоритму и отображается на экране монитора ЭВМ в виде цифровых или графических данных значений оксигенации крови. Однако при использовании для измерения оксигенации крови источника света с непрерывным спектром его излучение может наложиться на спектр рассеянного лазерного излучения или флуоресценции, исказить их и тем самым помешать одновременно контролировать оксигенацию и концентрацию фотосенсибилизатора. Если же эти параметры в процессе ФДТ контролировать раздельно, поочередно используя лазерное излучение и излучение источника света с непрерывным спектром, становится невозможно осуществлять непрерывный контроль и одновременный мониторинг упомянутых параметров.

Один из недостатков известного устройства частично устранен в устройстве, описанном в [V.B. Loschenov, M.V. Baryshev, Е.М. Belkina, Т.A. Kramarenko, V. V. Shental, N.A. Abdullin, B.K. Poddubny, Y.P. Kuvshinov. Authofluorescent Identification of Head and Neck Cancer. Proceeding SPIE, vol. 2081, p.209, (1993)] /2/, в котором специальный фильтр, установленный в волоконно-оптическим вводе полихроматора, ослабляет интенсивность рассеянного излучения лазера, приходящего в полихроматор, примерно в 10⁴ раз, то есть, имеет коэффициент пропускания 1•10^-4 на длине волн излучения лазера. Это устройство является наиболее близким аналогом предлагаемого устройства.

Однако исследования показывают, что выбор значения коэффициента ослабления этого фильтра на длине волны излучения лазера неоптимален, а оптимальный выбор зависит от оптических свойств фильтра во всем спектральном диапазоне. И, кроме того, в /2/, как и в /1/, не решен вопрос обеспечения возможности одновременного контроля и мониторинга концентрации фотосенсибилизатора и оксигенации крови.

Кроме того, известное устройство /2/, как и /1/, обладает еще одним недостатком, заключающимся в том, что одновременно с основной лазерной линией в световод, а затем и на биоткань попадают другие составляющие излучения лазера, в частности линии люминесценции активной среды лазера (газового разряда, полупроводника, красителя, активированного кристалла или стекла и т.д.), которые могут лежать и в более коротковолновом, и, что значительно чаще, в более длинноволновом, по отношению к лазерной линии, спектральном диапазоне. Как и основная лазерная линия, эти линии также отражаются и рассеиваются исследуемой биотканью и попадают в приемные световоды, с их выхода - в волоконно-оптический ввод излучения в полихроматор, а затем - в спектральную систему и регистрирующий блок спектрометра, создавая ложный сигнал. И хотя интенсивности этих линий намного ниже основной, они оказываются сравнимыми с интенсивностью флуоресценции фотосенсибилизатора, особенно при невысоких значениях концентрации последнего, и, накладываясь на линию флюоресценции спектрально, приводят к существенному искажению формы спектра и его количественных характеристик.

Все эти недостатки приводят к снижению достоверности и эффективности контроля и мониторинга процесса ФДТ, что снижает лечебную эффективность процесса в целом.

В изобретении решается задача повышения лечебной эффективности ФДТ за счет обеспечения возможности одновременного контроля и мониторинга процесса ФДТ.

Указанная задача решается тем, что в устройстве для контроля и мониторинга процесса ФДТ, содержащем спектрометр, включающий полихроматор с волоконно-оптическим вводом излучения, в котором установлен специальный фильтр, ослабляющий интенсивность рассеянного излучения лазера, блок регистрации и ЭВМ, лазер с длиной волны, превышающей 600 нм, с устройством ввода лазерного излучения в световод, источник света с непрерывным спектром, волоконно-оптический катетер, включающий световод доставки лазерного излучения, световод доставки излучения источника света с непрерывным спектром и приемные световоды, специальный фильтр выполнен узкополосным и имеет соотношение между значением коэффициента пропускания на длине волны излучения лазера и значениями коэффициентов пропускания на длинах волн, отличающихся от длины волны лазерного излучения на 30 нм и более, в пределах (2...100)•10^-4, устройство ввода лазерного излучения в световод содержит пропускающий фильтр, у которого соотношение между значением коэффициента пропускания на длине волны излучения лазера и значениями коэффициентов пропускания на длинах волн, превышающих длину волны излучения лазера на 30 нм и более, составляет не менее 20, источник света с непрерывным спектром содержит пропускающий фильтр, у которого соотношение между значениями коэффициентов пропускания в спектральном диапазоне 520 - 590 нм и значениями коэффициентов пропускания на длинах волн, равных и превышающих длину волны излучения лазера, составляет не менее 5•10³.

Указанная задача решается также тем, что в качестве источника света с непрерывным спектром использован светодиод.

Сущность изобретения поясняется фиг. 1-3, на фиг. 1 которой приведена блок-схема предлагаемого устройства, где:
1 - спектрометр;
2 - полихроматор;
3 - волоконно-оптический ввод излучения;
4 - фильтр спектрометра;
5 - фотодиодная линейка;
6 - персональная ЭВМ;
7 - блок регистрации;
8 - лазер;
9 - устройство ввода лазерного излучения в световод;
10 - пропускающий фильтр устройства ввода лазерного излучения;
11 - источник света с непрерывным спектром;
12 - пропускающий фильтр источник света с непрерывным спектром;
13 - волоконно-оптический катетер;
14 - световод доставки лазерного излучения;
15 - световод доставки излучения источника света;
16 - приемные световоды;
17 - исследуемая биоткань.

На фиг. 2 приведены в качестве примера зависимости от длины волны λ коэффициентов пропускания T фильтра спектрометра (а), пропускающего фильтра устройства ввода лазерного излучения (б), пропускающего фильтра источника света с непрерывным спектром (в), где λ_лазера - длина волны излучения лазера.

На фиг. 3 приведен в качестве примера результат одновременного контроля и мониторинга процесса фотодинамической терапии - зависимости интенсивности флуоресценции фотосенсибилизатора "Фотосенс" (на основе сульфофталоцианина алюминия) и оксигенации от времени облучения, полученные при ФДТ экспериментальной солидной опухоли p-388, инокулированной подкожно экспериментальной мыши линии bdf-1.

Предлагаемое устройство содержит (фиг. 1) спектрометр 1, включающий полихроматор 2 с волоконно-оптическим вводом излучения 3, содержащим фильтр 4, ослабляющий интенсивность рассеянного лазерного излучения, приходящего на фотодиодную линейку, фотодиодную линейку 5, блок регистрации 6 и ЭВМ 7, лазер 8 с устройством 9 ввода лазерного излучения в световод, содержащим пропускающий фильтр 10, источник света с непрерывным спектром 11 с пропускающим фильтром 12, и волоконно-оптический катетер 13, включающий световод 14 доставки лазерного излучения, световод 15 доставки излучения источника света с непрерывным спектром и приемные световоды 16.

Предлагаемое устройство работает следующим образом. Выходящее из лазера 8 излучение входит в устройство 9 ввода лазерного излучения в световод и проходит через пропускающий фильтр 10. Благодаря наличию этого фильтра 10 с параметрами согласно предлагаемому изобретению, из него выходит и вводится в световод 14 доставки лазерного излучения волоконно-оптического катетера 13 только основная лазерная линия, а другие составляющие излучения лазера, в частности линии люминесценции активной среды лазера, в световод 14 не проходят. Следовательно, они не попадают на исследуемую биоткань 17, в приемные световоды 16, волоконно-оптический ввод 3 излучения и спектрометр 1; соответственно не искажаются форма спектра и его количественные характеристики.

Одновременно с этим биоткань облучается из волоконно-оптического катетера 13 излучением источника света 11 с непрерывным спектром, которое проходит через пропускающий фильтр 12 и вводится в световод 15. При этом, благодаря наличию фильтра 12 с параметрами согласно предлагаемому изобретению, интенсивность части излучения этого источника, лежащей в спектральном диапазоне, в котором регистрируется спектр флуоресценции и рассеянной лазерной линии, снижается не менее чем в 5•10³ раз, что позволяет регистрировать без искажений и взаимного влияния сигналов спектры флуоресценции и отражения флуоресценции исследуемых биотканей, тем самым обеспечивая возможность одновременного непрерывного контроля концентрации фотосенсибилизаторов и оксигенации крови в сосудах микроциркуляторного русла облучаемого участка в процессе ФДТ.

Узкополосный фильтр 4 в волоконно-оптическом вводе излучения 3 с параметрами согласно предлагаемому изобретению оптимальным образом ослабляет интенсивность рассеянного лазерного излучения и благодаря этому обеспечивает минимальные искажения и наибольший динамический диапазон чувствительности предлагаемого устройства при контроле и мониторинге процесса фотодинамической терапии.

Устройство используется в медицинской технике, в аппаратуре медицинского и фотобиологического назначения для контроля и мониторинга процесса фотодинамической терапии. Устрейство содержит полихромотор в спектрометре с волоконно-оптическим вводом излучения, в котором установлен специальный фильтр, вынолненный узкополосным, с соотношением между значением коэффициента пропускания на длине волны лазерного излучения и значениями коэффициентов пропускания на длинах волн, отличающихся от длины волны лазерного излучения на 30 нм и более, в пределах (2 - 100) х 10^-4, блок регистрации, ЭВМ, лазер с длиной волны, превышающей 600 нм, с устройством ввода лазерного излучения в световод, сожержащим фильтр, у которого соотношение между значениями коэффициента пропускания на длине волны лазерного излучения и значениями коэффициентов пропускания на длинах волн, превышающих длину волны лазерного излучения на 30 нм и более, составляет не менее 20. Кроме того, источник света с непрерывным спектром содержит пропускающий фильтр, у которого соотношение между значениями коэффициентов пропускания в спектральном диапазоне 520 - 590 нм и значениями коэффициентов пропускания на длинах волн, равных и превышающих длину лазерного излучения, составляет не менее 5•10³. Изобретение позволяет повысить лечебную эффективность фотодинамической терапии за счет повышения достоверности контроля. 1 з.п. ф-лы, 3 ил.

1. Устройство для контроля и мониторинга процесса фотодинамической терапии, содержащее спектрометр, включающий полихроматор с волоконно-оптическим вводом излучения, в котором установлен специальный фильтр, ослабляющий интенсивность рассеянного излучения лазера, блок регистрации и ЭВМ, лазер с длиной волны, превышающей 600 нм, с устройством ввода лазерного излучения в световод, источник света с непрерывным спектром, волоконно-оптический катетер, включающий световод доставки лазерного излучения, световод доставки излучения источника света с непрерывным спектром и приемные световоды, отличающееся тем, что специальный фильтр выполнен узкополосным и имеет соотношение между значением коэффициента пропускания на длине волны лазерного излучения и значениями коэффициентов пропускания на длинах волн, отличающихся от длины волны лазерного излучения на 30 нм и более, в пределах (2 - 100) • 10^-4, устройство ввода лазерного излучения в световод содержит пропускающий фильтр, у которого соотношение между значением коэффициента пропускания на длине волны лазерного излучения и значениями коэффициентов пропускания на длинах волн, превышающих длину волны лазерного излучения на 30 нм и более, составляет не менее 20, источник света с непрерывным спектром содержит пропускающий фильтр, у которого соотношение между значениями коэффициентов пропускания в спектральном диапазоне 520 - 590 нм и значениями коэффициентов пропускания на длинах волн, равных и превышающих длину волны лазерного излучения, составляет не менее 5 • 10³. 2. Устройство по п.1, отличающееся тем, что в качестве источника света с непрерывным спектром использован светодиод.