СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЫСТРОРАСТВОРИМОЙ ТАБЛЕТИРОВАННОЙ ФОРМЫ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2001 года по МПК A61K31/616 A61K9/20 A61J3/10 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, касается получения лекарственных форм на основе ацетилсалициловой кислоты (аспирин, АСК), а конкретно ее растворимых таблеток.

Аспирин является одним из наиболее широко распространенных химико-фармацевтических препаратов. К недостаткам традиционных таблеток аспирина относится раздражающее действие на стенки желудка и двенадцатиперстной кишки, а также замедленный фармакологический эффект, вызванный малой (0,3% по весу) растворимостью и скоростью растворения ацетилсалициловой кислоты. Поэтому в последние десятилетия все большей популярностью пользуются быстрораспадающиеся, диспергируемые и растворимые лекарственные формы (таблетки) аспирина. Это позволяет уменьшить ульцерогенное действие и повысить фармакологический эффект из-за ускорения всасывания.

В наибольшей степени указанных недостатков лишены растворимые лекарственные формы аспирина. В их основе заложен принцип модификации ацетилсалициловой кислоты химическим превращением при растворении в солевую форму. Согласно патентной литературе, а также данным анализа зарубежных образцов "растворимого" аспирина, эффект растворимости достигается за счет образования солей остатка ацетилсалициловой кислоты с аминокислотами или ионами натрия, калия, кальция и т.д. [1, 2, 3].

При этом большая часть пероральных препаратов выпускается в виде так называемых "шипучих" таблеток, где эффект солеобразования достигается при растворении смесей порошков ацетилсалициловой кислоты, нейтрализующих наполнителей - бикарбонатов и карбонатов натрия или калия а также твердых хорошо растворимых органических кислот - лимонной или аскорбиновой [4, 5, 6]. В описываемых растворимых таблетках аспирина удалось максимально снизить вероятность побочных эффектов и резко повысить эффективность фармакологического действия лекарства. Однако принципиальным недостатком таких препаратов является большой общий вес единичной дозы лекарственной формы, достигающий 3-4 грамм, при содержании действующего начала - аспирина - всего 300-400 миллиграмм, то есть весовое содержание ацетилсалициловой кислоты находится в пределах 10-20%. В качестве примера выпускающихся препаратов можно назвать популярные таблетки "Аспирин+С" фирмы BAYER, "Аспирин" UPSA и т.д. Естественно, большая величина, вес и обильное газовыделение при гидратации таблетки исключает возможность ее перорального приема путем проглатывания - необходимо предварительное растворение. Кроме того, высокое содержание вспомогательных веществ - в основном бикарбоната натрия - нарушает ионный баланс организма.

Наиболее близким техническим решением, выбранным за прототип, является способ получения растворимой газообразующей композиции, содержащей ацетилсалициловую кислоту, с использованием кислотной и щелочной компоненты и гранулирующего агента, включающий стадии грануляции, сушки, просеивания, таблетирования. Согласно известному способу осуществляют раздельную грануляцию каждой из компонент, предварительно измельченной до 50 мкм, причем в кислотную компоненту, содержащую ацетилсалициловую кислоту, до грануляции вводят натрий дигидрофосфат в количестве от 0,01 до 0,1 г от массы таблетки, полученные два гранулята раздельно сушат, просеивают до размера частиц 1200 мкм в каждом и затем перед таблетированием смешивают в соотношениях кислотной компоненты от 60 до 70 вес.ч. и щелочной от 30 до 40 вес.ч. и опудривают с применением скользящего агента [7].

Недостатком известного технического решения является его сложность, многостадийность, а также использование большого количества вспомогательных компонентов. Так перед гранулированием в ацетилсалициловую кислоту вводят дигидрофосфат или дигидроцитрат натрия, а влажное гранулирование осуществляют с помощью связующего раствора натрия карбоксиметилцеллюлозы. В результате таблетка по прототипу содержит не более 25 вес.% ацетилсалициловой кислоты, имеет большие размеры и вес из-за введенных в нее газообразующей и гранулирующей компонент. Прием такой таблетки пациентами не всегда удобен.

Задача, решаемая заявляемым техническим решением, заключается в создании нового, более простого и экономичного, способа получения таблеток быстрорастворимой ацетилсалициловой кислоты, включающих минимальное количество вспомогательных веществ, обладающих невысоким объемом газовыделения и пригодных к применению пациентами двумя путями - после предварительного растворения либо путем проглатывания с одинаковой эффективностью.

Поставленная задача решается благодаря тому, что в заявляемом способе проводят смешивание ацетилсалициловой кислоты с карбонатом щелочного или щелочноземельного металла, механическую обработку полученной смеси в аппаратах ударно-истирающего действия, причем смешение ацетилсалициловой кислоты с карбонатом щелочных металлов проводят при мольном соотношении 1:1 - 2:1, а с карбонатом щелочноземельных металлов - 1,9:1 - 2:1, обработку проводят при энергонапряженности 0,5 - 5,0 кДж/г, а прессование таблеток из получившейся твердой дисперсной системы проводят при давлении (3,0-7,5)•10⁷ Н/м².

По отношению к выбранному прототипу заявляемое техническое решение обладает следующими существенными отличиями:
- проводят смешение ацетилсалициловой кислоты с карбонатом щелочного или щелочноземельного металла;
- механическую обработку полученной смеси проводят в аппаратах ударно-истирающего действия;
- смешение ацетилсалициловой кислоты с карбонатом щелочных металлов проводят при мольном соотношении 1:1 - 2:1, а с карбонатом щелочноземельных металлов - 1,9:1 - 2,1:1;
- механическую обработку смеси проводят при энергонапряженности 0,5-5,0 кДж/г;
- прессование таблеток из получившейся твердой дисперсной системы проводят при давлении (3,0-7,5)•10⁷ Н/м².

Проведение смешения ацетилсалициловой кислоты с карбонатами щелочных и щелочноземельных металлов в заявляемых мольных соотношениях обеспечивает полную растворимость получаемой согласно способу таблетки.

Механическая обработка смеси ацетилсалициловой кислоты и карбоната щелочного и щелочноземельного металлов в аппаратах ударно-истирающего действия при энергонапряженности 0,5-5,0 кДж/г является также существенным признаком, поскольку без такой обработки не будет обеспечена высокая скорость растворения образовавшейся дисперсной системы.

При выбранном режиме механической обработки происходит тонкое диспергирование, перемешивание образовавшихся мелкодисперсных компонент исходной смеси и, наконец, агрегирование этих частиц в композиты. Кроме этого, выбранный режим обработки обеспечивает частичную твердофазную нейтрализацию ацетилсалициловой кислоты карбонатами металлов. При растворении такого материала в воде происходит реакция нейтрализации аспирина карбонатами металлов, обеспечивая его высокую скорость растворения и растворимость. При приготовлении такой дисперсии удается избежать применения любых добавок.

Прессование таблеток из вышеназванной дисперсной системы, механически обработанной в аппаратах ударно-истирающего действия, следует проводить при заявляемом давлении, а именно (3,0-7,5)•10⁷ Н/м², что обеспечивает получение быстрорастворимых таблеток нужного качества, соответствующего требованиям ГФХ [8].

Заявляемое техническое решение обладает совокупностью существенных отличительных признаков по отношению к прототипу, позволяющих решить поставленную задачу и не известных из существующего уровня техники.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.

Готовят смесь ацетилсалициловой кислоты с карбонатом щелочного или щелочноземельного металла при мольном соотношении 1:1-2:1 и 1,9:1-2,1:1 соответственно. Выбранные соотношения необходимы для получения прозрачного раствора и стабилизации его pH в диапазоне 6,0-9,0. Смесь помещают в аппарат ударно-истирающего действия, например в шаровую мельницу типа ВМ-1, представляющую собой фарфоровый барабан объемом 2 л, снабженный стальными шарами диаметром 22 мм и подвергают обработке при энергии 0,5-5,0 кДж/г.

При энергии обработки менее 0,5 кДж/г будет отсутствовать агрегирование частиц, а при энергии более 5,0 кДж/г будет происходить избыточно глубокая нейтрализация ацетилсалициловой кислоты, либо ее химическое разложение.

Полученную твердую дисперсную систему прессуют в таблетки при давлении (3,0-7,5)•10⁷ H/м².

Пример 1
Смесь ацетилсалициловой кислоты и карбоната натрия в мольном соотношении 1:1 подвергают обработке в планетарной мельнице АПФ-1 при энергии 7,5 кДж/г, достигая глубины твердофазной нейтрализации 10%. 0,63 г полученной твердой дисперсной системы используют для получения таблеток путем прессования с усилием (0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 7,5, 10,0)•10⁷ Н/м².

Пример 2
Смесь ацетилсалициловой кислоты и карбоната натрия в мольном соотношении 1: 1 подвергают обработке в мельнице ВМ-1 при энергии 2,5 кДж/г. 0,63 г полученной твердой дисперсной системы используют для получения таблеток путем прессования с усилием (0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 7,5, 10,0)•10⁷ Н/м². Характеристики таблеток приведены в таблице 1.

Пример 3
Смесь ацетилсалициловой кислоты и карбоната натрия в мольном соотношении 2: 1 подвергают обработке в мельнице ВМ-1 при энергии 4,5 кДж/г. 0,512 г полученной твердой дисперсной системы используют для получения таблеток путем прессования с усилием (0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 7,5, 10,0)•10⁷ Н/м². Характеристики таблеток приведены в таблице 1.

Пример 4
Смесь ацетилсалициловой кислоты и основного карбоната магния в мольном соотношении АСК: Mg = 2:1 подвергают обработке в мельнице ВМ-1 при энергии 1,5 кДж/г. 0,50 г полученной твердой дисперсной системы используют для получения таблеток путем прессования с усилием (0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 7,5, 10,0)•10⁷ Н/м². Характеристики таблеток приведены в таблице 1.

Пример 5
Смесь ацетилсалициловой кислоты и карбоната кальция в мольном соотношении 2:1 подвергают обработке в мельнице ВМ-1 при энергии 0,7 кДж/г. 0,511 г полученной твердой дисперсной системы используют для получения таблеток путем прессования с усилием (0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 7,5, 10,0)•10⁷ Н/м². Характеристики таблеток приведены в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, характеристики таблеток зависят от состава смеси, выбранного режима ее обработки в аппарате ударно-истирающего действия и усилия прессования полученной дисперсной системы.

При изменении мольных соотношений ацетилсалициловой кислоты и карбонатов щелочных и щелочноземельных металлов от заявляемой величины 1:1-2:1 и 1,9: 1-2,1:1 соответственно, получаемая дисперсная система не будет полностью растворима в воде и диапазон Рн может сместиться от требуемой величины (6,0-9,0).

Увеличение энергии механической обработки более 5,0 кДж/г ведет к частичной нейтрализации ацетилсалициловой кислоты и ее разложению на салициловую и уксусную кислоты (или их производные), что показано химическим анализом. Этот же фактор ведет к недопустимому увеличению времени растворения таблетки (см. пример 1).

При уменьшении энергии обработки менее 0,5 кДж/г получаемая дисперсная система не является быстрорастворимой, так как степень измельчения и агрегации частиц ацетилсалициловой кислоты и карбоната недостаточна.

При давлении прессования менее 3,0•10⁷ Н/м² получаемые таблетки не обладают необходимой прочностью.

При давлении прессования более 7,5•10⁷ Н/м² получаемые таблетки растворяются за время, превышающее 5 минут.

Выбранные нами соотношения ацетилсалициловая кислота/карбонат металла необходимы для полной нейтрализации кислоты и образования прозрачного раствора при растворении получаемой согласно заявляемому способу лекарственной формы. При таком соотношении полностью растворимая таблетка содержит в своем составе 60-80 вес.% аспирина. Соответственно, вес таблетки при дозе ацетилсалициловой кислоты в 0,40 г составляет от 0,5 до 0,63 г, что не создает неудобств при проглатывании. Объем газа, выделяющийся при растворении таблетки в воде составляет несколько см³ и несущественно возрастает при растворении в имитаторе желудочного сока. При этом время растворения (распадаемости) таблеток несколько сокращается.

Получаемые благодаря заявляемому способу лекарственные формы (таблетки) растворяются за время существенно более короткое, чем время всасывания ацетилсалициловой кислоты в желудке. Последняя величина для растворов ацетилсалицилатов составляет от 10 до 20 минут [9].

Критерием эффективности применения растворимых таблеток ацетилсалициловой кислоты мы приняли фармакокинетические характеристики и биодоступность при двух способах приема: раствора таблеток и их проглатывания без предварительного растворения, определенные на лабораторных животных - кроликах. Для этого были проведены стандартные измерения динамики концентрации в крови основного метаболита аспирина - салициловой кислоты. В таблице 2 приведены данные максимальных концентраций в крови, время их достижения, а также биодоступность и скорость всасывания при приеме раствора известных "шипучих" таблеток Аспирин+C фирмы БАЙЕР, а также раствора и таблеток препарата Аспинат (см. таблицу 1), разработанного авторами на основе заявляемых в данном изобретении технических решений. Как видно из таблицы, в пределах экспериментальной точности, фармакокинетические характеристики этих препаратов и их способов приема не различаются. Таким образом, показана биоэквивалентность двух способов приема разработанных авторами таблеток растворимого аспирина.

Следовательно, заявляемый способ по сравнению с прототипом более прост, экономичен, полностью исключает "влажное" гранулирование и позволяет получить быстрорастворимую лекарственную форму на основе ацетилсалициловой кислоты, удобную к применению как после предварительного растворения таблетки, так и путем проглатывания таблетки, при одинаковой биодоступности и фармакокинетических характеристиках.

Литература
1. Патент США, Phenylguanidin acetylsalicylate compounds, process for production there of, and pharmaceutical composition there of, US 4324801.

2. Патент США, Stable sodium acetylsalicylate and method for its manufacture, US 3985792.

3. Патент США, Water soluble aspirin composition, US 5723453.

4. Патент США, Analgetic formulations, US 3887700.

5. Патент США, Therapeutic effervescent compositions, US 4687662.

6. Патент США, Effervescent analgetic antacid composition having reduced sodium content, US 4942039.

7. Способ получения твердой быстрорастворимой дисперсной системы, содержащей ацетилсалициловую кислоту, патент РФ 2099058.

8. Государственная фармакопея СССР. XI издание, вып. 2.

9. И.П.Рудакова, А.А.Суханов, Ю.И.Сметанин, Ульцерогенные свойства и фармакокинетика водорастворимой соли кислоты ацетилсалициловой, 11, N 4, с. 80-82, 1991 г.

Использование: в химико-фармацевтической промышленности для получения растворимых лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты. Ацетилсалициловую кислоту смешивают с карбонатами щелочных и щелочноземельных металлов в мольных соотношениях 1:1 - 2:1 для щелочных металлов и 1:1,9 - 2,1 для щелочноземельных. Полученную смесь подвергают механической обработке в аппаратах ударно-истирающего действия при энергонапряженности 0,5 - 5,0 кДж/г. Полученную дисперсную систему прессуют до получения растворимых таблеток при давлении (3,0 - 7,5)•10⁷ Н/м². Изобретение позволяет упростить процесс. 2 табл.

Способ получения быстрорастворимой таблетированной формы ацетилсалициловой кислоты, отличающийся тем, что проводят смешивание ацетилсалициловой кислоты с карбонатом щелочного или щелочноземельного металла, механическую обработку полученной смеси в аппаратах ударно-истирающего действия, причем смешение ацетилсалициловой кислоты с карбонатом проводят при мольном соотношении 1: 1 - 2:1 для щелочных и 1,9:1 - 2,1:1 для щелочноземельных металлов, обработку проводят при энергонапряженности 0,5 - 5,0 кДж/г, а прессование таблетки из получившейся твердой дисперсной системы проводят при давлении (3,0 - 7,5)•10⁷ Н/м².